動脈粥樣硬化的形成的機制

1、隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷減少，而動脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速增多，目前已成為全球人口死亡的首位原因。動脈粥樣硬化是心肌梗死和腦梗死等心血管事件發(fā)病的共同基礎(chǔ)。從生物化學(xué)的角度推測，動脈粥樣硬化的發(fā)病機制可能是由于動脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤學(xué)說， 動脈粥樣硬化脂質(zhì)浸潤學(xué)說的提出是因為研究者看到斑塊中的脂質(zhì)沉積, 認為這是血液中脂質(zhì)水平增高而滲透到血管壁內(nèi)所致。其包含以下3 個過程： 脈內(nèi)皮下脂質(zhì)顆粒的蓄積與修飾 ：動脈粥樣硬化的起始步驟目前還存在爭議。動物實驗顯示，給與富含膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，動脈內(nèi)皮下很快就會出現(xiàn)以 LDL為主的脂質(zhì)顆粒的蓄積， 這些脂 質(zhì)顆

2、粒與內(nèi)膜下蛋白多糖結(jié)合并有聚集的傾向，易發(fā)生脂質(zhì)顆粒蓄積的部位與隨后發(fā)生動脈粥樣硬化的部位是一致的。許多因素可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷而使其對脂質(zhì)顆粒的 通透性增加，可明顯加 LDL 顆粒的沉積速度。而影響 LDL顆粒沉積速度更重要的因素是血漿 LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快， 就越容易發(fā)生動脈粥樣硬化 , 而動物實驗顯示如 LDL-C 80mg/mL，則較難誘導(dǎo)動脈粥樣硬化的產(chǎn)生。 動脈內(nèi)皮下 LDL等脂質(zhì)顆粒蓄積是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條 件。過多沉積的 LDL等脂質(zhì)顆粒需要依賴巨噬細胞的吞噬而清除，內(nèi)皮下 LDL 首先需要進行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運行的 LDL，方便巨噬細胞 的識別。脂質(zhì)顆

3、粒與蛋白多糖的結(jié)合使其更容易被氧化或其它化學(xué)修飾，而LDL的氧化修飾被認為是動脈粥樣硬化發(fā)生的重要步驟。早期內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的還原型輔酶II 氧化酶等參與 LDL的氧化，隨病變進展遷移至內(nèi)膜下的巨噬細胞和平滑肌細胞產(chǎn)生的脂質(zhì)加氧酶 (LOs) 、髓過氧化物酶 (MPO)等也參與脂質(zhì)顆粒的氧化。 核細胞的粘附與遷移：正常的內(nèi)皮細胞有抑制血液細胞粘附的能力。但LDL顆粒蓄積部位的內(nèi)皮細胞卻需要吸引血液中巨噬細胞遷移至病灶部位吞噬和清除沉積的 LDL。病變部位的內(nèi)皮細胞等表達P-選擇素等促使血液中的單核細胞貼近血管以躍和滾動的形式行進，隨后被內(nèi)皮細胞等表達的血管細胞粘附分子 -1 和細胞間粘附分子 -1

4、 等固定在病變部位的內(nèi)皮細胞上。 固定在內(nèi)皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部 位。研究顯示，內(nèi)皮細胞在氧化 LDL 等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細胞趨化蛋白 -1 ，而 MCP-1能夠選擇性吸引單核細胞穿越內(nèi)皮細胞間隙 進入內(nèi)皮下并游至病灶部位。干擾素誘導(dǎo)蛋白 10 等則參與 T- 淋巴細胞向病灶部位的趨化和遷移。 沫細胞的形成遷移至內(nèi)皮下的單核細胞隨后分化為巨噬細胞，修飾的LDL顆粒在該過程中起了重要作用。細胞表面的LDL受體是細胞攝取 LDL-C的經(jīng)典途徑，但并不參與 泡沫細胞的形成。 先天缺乏 LDL受體的個體仍然可以產(chǎn)生泡沫細胞。細胞表面 LDL受體數(shù)量受細胞攝取膽固

5、醇量的調(diào)節(jié)，如果細胞攝取了足以滿足其代謝需要的 膽固醇，則 LDL受體數(shù)量下調(diào)以減少甚至停止LDL的進一步攝取。研究顯示，巨噬細胞表面的清道夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過度攝取和泡沫細胞的形成。巨噬細胞通過 清道夫受體識別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄積而形成泡沫細胞。其它受體包括 CD36等亦可能參與氧化 LDL顆粒的清除和泡沫細胞的形成。病變部位的巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素 -3 以及粒細胞巨噬細胞集落刺激因子可誘導(dǎo)巨噬細胞增殖，以加快LDL 顆粒的清除。 巨噬細胞吞噬的膽固醇可通過 HDL轉(zhuǎn)運至內(nèi)皮外，使巨噬細胞能夠繼續(xù)吞噬脂質(zhì)顆粒，并最終完成

6、清除工作。 HDL有抑制泡沫細胞形作用并阻止動脈粥樣硬化的進展。如果LDL 沉積過多超過 HDL轉(zhuǎn)運能力，則巨噬細胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫細胞直至死亡。大量的泡沫細胞沉積在動脈內(nèi)皮下臨床上可表現(xiàn)為動脈粥樣硬化的脂紋期。此時如果采取降低血LDL-C濃度、改善內(nèi)皮功能等措施減少LDL 等脂質(zhì)顆粒在內(nèi)皮下的沉積， 通過 HDL對膽固醇的逆轉(zhuǎn)運， 動脈粥樣硬化病變可能消失，反之 LDL等脂質(zhì)顆粒的沉積超過機體清除能力則病變繼續(xù)進展，大量泡沫細胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑 塊。 有關(guān)他汀類藥物臨床試驗中低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平與冠心病事件的關(guān)系研究支持了脂質(zhì)浸潤學(xué)說

7、。該研究采用他汀類藥物對高?；颊哌M行一級和二級預(yù)防 , 使得發(fā)生冠心病事件的比率直線下降。 說明血脂水平增高確實是冠心病發(fā)病的重要危險因素 , 兩者呈直線相關(guān)關(guān)系。到目前為止 , 無論人類還是動物 , 血脂是惟一可以用來干預(yù) , 造成動脈粥樣硬化動物模型 , 與臨床實踐有直接關(guān)系的危險因素。在諸多冠心病危險因素中 , 血脂仍然是最重要的危險因素。脂質(zhì)浸潤學(xué)說雖然十分古老 ,但對于動脈硬化的發(fā)病和治療都有重要的意義?？傊?，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。內(nèi)皮損傷或血清膽固醇水平過高導(dǎo)致大量以LDL為主的脂質(zhì)顆粒沉積于動脈內(nèi)皮下；這些沉積的脂質(zhì)顆粒隨后被修飾標記并吸引血液中的單核細胞、淋巴細胞等遷移至內(nèi)皮下； 遷移至內(nèi)皮下的單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞并大量吞噬修飾的脂質(zhì)顆粒；如果超過 HDL等把膽固醇向內(nèi)膜 外轉(zhuǎn)運的能力， 則巨噬細胞形成的泡沫細胞最終死亡； 大量死亡泡沫細胞聚集形成脂池并吸引動脈中層的平滑肌細胞遷移至內(nèi)膜，隨后平滑肌細胞由收縮型衍變?yōu)楹?成型并產(chǎn)生大量膠原和彈力纖維等包裹脂池形成典型粥樣硬化病變。動脈粥樣斑塊 在 oxLDL 的促進 AS