調(diào)脂防治冠心病現(xiàn)狀與展望

1、冠狀冠狀動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病性心臟病冠狀動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)狹窄狹窄 痙攣痙攣 血栓形成血栓形成心肌缺血、缺氧心肌缺血、缺氧冠心病冠心病 動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)流行病學(xué)調(diào)查流行病學(xué)調(diào)查高膽固醇血癥相關(guān)基因研究高膽固醇血癥相關(guān)基因研究大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果 AS發(fā)生必備因素：發(fā)生必備因素：LDL和單核和單核/巨噬細(xì)胞（巨噬細(xì)胞（Nature 2008）動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)(Atherosclerosis,AS)？ 脂蛋白滯留脂蛋白滯留- -

2、應(yīng)答學(xué)說的基本內(nèi)涵應(yīng)答學(xué)說的基本內(nèi)涵1血管內(nèi)皮下脂蛋白滯留的過程血管內(nèi)皮下脂蛋白滯留的過程2影響脂蛋白滯留的因素影響脂蛋白滯留的因素3滯留滯留- -應(yīng)答學(xué)說與干預(yù)靶點(diǎn)應(yīng)答學(xué)說與干預(yù)靶點(diǎn)4From:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)Wyler von BM. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:359 364. Nievelstein PFEM. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1991;11:1795 -1805.滯留前期滯留前期滯留期滯留期滯留后反應(yīng)早期滯留后反應(yīng)早期From: Nakashima Y. Arterioscler Thro

3、mb Vasc Biol. 2007;27:986 989.流行病學(xué)研究及降脂治療的臨床試流行病學(xué)研究及降脂治療的臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，降低驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，降低LDL-CLDL-C水平與降低水平與降低心臟病的風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)。心臟病的風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)。許多大規(guī)模隨機(jī)的冠心病二級(jí)預(yù)防許多大規(guī)模隨機(jī)的冠心病二級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)均已表明臨床試驗(yàn)均已表明, ,他汀類藥物減他汀類藥物減少心血管死亡、非致命性心肌梗少心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中、心力衰竭死、非致命性腦卒中、心力衰竭等等ASAS的各種并發(fā)癥的發(fā)病率的各種并發(fā)癥的發(fā)病率, ,并并減少冠脈血運(yùn)重建的需要。減少冠脈血運(yùn)重建的需要。 降脂治療在心血

4、管疾降脂治療在心血管疾病防治方面取得的巨病防治方面取得的巨大成功更是為該學(xué)說大成功更是為該學(xué)說提供了最直接的證據(jù)提供了最直接的證據(jù) 迄今為止，對(duì)于動(dòng)脈粥樣化性心血管疾病而言，降低血迄今為止，對(duì)于動(dòng)脈粥樣化性心血管疾病而言，降低血漿漿LDL-CLDL-C是最為成功及關(guān)鍵的治療，抗炎治療、抗氧化治是最為成功及關(guān)鍵的治療，抗炎治療、抗氧化治療、改善內(nèi)皮功能等治療均未能在不應(yīng)用調(diào)脂藥物降脂療、改善內(nèi)皮功能等治療均未能在不應(yīng)用調(diào)脂藥物降脂的情況下取得明顯療效。的情況下取得明顯療效。 該學(xué)說不僅為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病預(yù)防為主的原則提供該學(xué)說不僅為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病預(yù)防為主的原則提供了有力的證據(jù)，更是為強(qiáng)化降

5、脂治療、了有力的證據(jù)，更是為強(qiáng)化降脂治療、“越低越好越低越好”的的理念提供了直接可靠的依據(jù)。理念提供了直接可靠的依據(jù)。1、脂蛋白特性及內(nèi)皮通透性、脂蛋白特性及內(nèi)皮通透性 脂蛋白的特性：脂蛋白顆粒的直徑、脂蛋白的特性：脂蛋白顆粒的直徑、 電荷、膽固醇含量電荷、膽固醇含量 內(nèi)皮通透性內(nèi)皮通透性 ：內(nèi)皮細(xì)胞更新和凋亡：內(nèi)皮細(xì)胞更新和凋亡 2. 2. 含含apoBapoB脂蛋白水平及其持續(xù)作用時(shí)間脂蛋白水平及其持續(xù)作用時(shí)間血漿血漿 LDLLDL的濃度越高脂質(zhì)滯留速度越快的濃度越高脂質(zhì)滯留速度越快脂蛋白濃度升高的持續(xù)時(shí)間：脂蛋白濃度升高的持續(xù)時(shí)間：BogalusaBogalusa心臟心臟研究研究 3.

6、3. 內(nèi)皮下基質(zhì)分子內(nèi)皮下基質(zhì)分子種類種類：蛋白聚糖、膠原、彈性蛋白、纖維連接蛋白和各：蛋白聚糖、膠原、彈性蛋白、纖維連接蛋白和各 種骨骼相關(guān)基質(zhì)分子種骨骼相關(guān)基質(zhì)分子 分布分布：動(dòng)脈粥樣硬化病變易感區(qū)域：動(dòng)脈粥樣硬化病變易感區(qū)域( (彌漫性內(nèi)膜增厚區(qū)域彌漫性內(nèi)膜增厚區(qū)域) )作用機(jī)制作用機(jī)制：脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶分泌型鞘磷脂酶分泌型鞘磷脂酶分泌型磷脂酶分泌型磷脂酶A2A2他汀類藥物他汀類藥物依折麥布依折麥布鯊烯合酶抑制劑鯊烯合酶抑制劑抑制抑制apoB-100apoB-100的合成的反義核苷類的合成的反義核苷類MTPMTP抑制劑抑制劑PCSK9PCSK9抑制劑抑制劑apoBapoB轉(zhuǎn)錄和含轉(zhuǎn)錄

7、和含apoBapoB脂蛋白分泌抑制劑脂蛋白分泌抑制劑 （蛋白聚糖等）的相互作用（蛋白聚糖等）的相互作用采用抑制采用抑制S-SMaseS-SMase和和sPLA2sPLA2分子（限定于病變區(qū)）方式分子（限定于病變區(qū)）方式阻斷或逆轉(zhuǎn)滯留的脂蛋白引起的非適應(yīng)性生物學(xué)反應(yīng)阻斷或逆轉(zhuǎn)滯留的脂蛋白引起的非適應(yīng)性生物學(xué)反應(yīng)ASAS的炎癥過程中生物活性脂類和催化其合成的關(guān)鍵酶的炎癥過程中生物活性脂類和催化其合成的關(guān)鍵酶涉及白細(xì)胞募集和粘附的細(xì)胞因子涉及白細(xì)胞募集和粘附的細(xì)胞因子3.3.促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇清除促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇清除升高升高HDL-CHDL-CCETPCETP抑制劑抑制劑t

8、orcetrabittorcetrabit治療性的生活方式改變治療性的生活方式改變改善改善HDLHDL功能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) 冠心病防治總過程冠心病防治總過程上游上游: 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（1）防止病變發(fā)生或進(jìn)展防止病變發(fā)生或進(jìn)展中游：中游： 狹窄、痙攣狹窄、痙攣 、血栓形成、血栓形成 （2） 緩解癥狀或防止事件緩解癥狀或防止事件中游：中游： 心肌缺血、缺氧心肌缺血、缺氧下游下游: 冠心病冠心病 (AMI、猝死）（、猝死）（3）防范與減輕事件后果防范與減輕事件后果下游：下游： A MI復(fù)發(fā)、猝死、心衰（復(fù)發(fā)、猝死、心衰（4）防治復(fù)發(fā)或延緩病情防治復(fù)發(fā)或延緩病情A

9、SAS是一多危險(xiǎn)因素所致的慢性、進(jìn)展性病變是一多危險(xiǎn)因素所致的慢性、進(jìn)展性病變四大主要危險(xiǎn)因素：吸煙、血脂異常、高血四大主要危險(xiǎn)因素：吸煙、血脂異常、高血壓和糖尿病壓和糖尿病血脂異常（尤其是膽固醇升高）是最為重要血脂異常（尤其是膽固醇升高）是最為重要的危險(xiǎn)因素的危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)：防止基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)：防止ASAS，降脂最重要，降脂最重要507507例患者具有基線例患者具有基線IVUSIVUS檢查結(jié)果，并接檢查結(jié)果，并接受至少受至少1 1劑研究藥物。劑研究藥物。在在2424個(gè)月后，個(gè)月后，349349例患者具備能夠用以評(píng)例患者具備能夠用以評(píng)價(jià)的系列價(jià)的系列IVUSIVUS結(jié)果。結(jié)果。

10、干預(yù)：所有患者接受瑞舒伐他汀干預(yù)：所有患者接受瑞舒伐他汀40mg/d40mg/d強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療。 -10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴(yán)重的病變最嚴(yán)重的 10mm 節(jié)段中節(jié)段中動(dòng)脈粥樣硬化病變體積變化動(dòng)脈粥樣硬化病變體積變化中位數(shù)中位數(shù)標(biāo)化的動(dòng)脈粥樣硬化病變標(biāo)化的動(dòng)脈粥樣硬化病變總體積中位總體積中位數(shù)數(shù)自基線變化的百分比自基線變化的百分比 (%)- 9.1%*- 6.8%終終點(diǎn)分析：關(guān)鍵點(diǎn)分析：關(guān)鍵 IVUS 參數(shù)的變化參數(shù)的變化Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. *，與基線值相比的差異，與基線值相比的差異，Wi

11、lcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)符號(hào)秩和檢驗(yàn) 強(qiáng)化降低強(qiáng)化降低LDL-C可以使冠脈管腔擴(kuò)大可以使冠脈管腔擴(kuò)大人體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可消退。人體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可消退。斑塊變化與血漿斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關(guān)。濃度密切相關(guān)。降低降低LDL-C可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展。可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展。解除狹窄解除狹窄 斑塊消退：斑塊消退：他汀類；他汀類；鈣拮抗劑；鈣拮抗劑；ACEI？ 穩(wěn)定斑塊：穩(wěn)定斑塊：他汀類；他汀類； ACEI？ 機(jī)械作用：冠脈介入治療機(jī)械作用：冠脈介入治療緩解痙攣緩解痙攣 直接解痙：硝酸酯類；鈣拮抗劑直接解痙：硝酸酯類；鈣拮抗劑 間接解痙：間接解痙：他汀類他汀類（改善冠脈內(nèi)皮功能）（改

12、善冠脈內(nèi)皮功能）抗血栓形成抗血栓形成 抗血小板：阿司匹林；抗血小板：阿司匹林；ADP受體抑制劑；受體抑制劑；他汀類他汀類；GPIIb/IIIa拮抗劑拮抗劑 抗凝：肝素；華法令；直接凝血酶抑制劑；抗凝：肝素；華法令；直接凝血酶抑制劑；他汀類他汀類l 心肌缺血、缺氧心肌缺血、缺氧 老三類藥（硝酸酯類、老三類藥（硝酸酯類、阻滯劑和鈣拮抗劑）阻滯劑和鈣拮抗劑） 新三類藥（新三類藥（他汀類他汀類、曲美他秦、曲美他秦、ACEI？）？）TNT: N Engl J Med 2005;352.TNT: N Engl J Med 2005;352.HR = 1.05*(0.87-1.27)Boden WE et

13、al. N Engl J Med. 2007;356.總死亡率與心?？偹劳雎逝c心梗*UnadjustedMedical therapy PCI + medical therapy無無事事件件生生存存02470Years6531血脂目標(biāo)血脂目標(biāo)LDL-C:60-85mg/dl辛伐他汀依折麥布辛伐他汀依折麥布HDL-C:大于大于40mg/dlTG:小于小于150mg/dl遵循血脂防治指南，提高治療率和遵循血脂防治指南，提高治療率和達(dá)標(biāo)率。達(dá)標(biāo)率。 1997年 血脂異常防治建議 2007年 中國成人血脂異常防治指南20年流行病學(xué)資料年流行病學(xué)資料借鑒國際上的防治經(jīng)驗(yàn)借鑒國際上的防治經(jīng)驗(yàn)原則上保持一致

14、，具體上有所區(qū)原則上保持一致，具體上有所區(qū)別別2007年5月公布(80mg/dl)極高危:缺血性心血管疾病(CHD)+ 1)急性冠脈綜合征2)糖尿?。?00mg/dl)高危:冠心病或其等危癥中危中危:（10年危險(xiǎn)性年危險(xiǎn)性5%-10%）低危低危:（10年危險(xiǎn)性年危險(xiǎn)性598 mmolL 或或TG 226 mmol/L，565 mmolL統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)時(shí)間：服藥后統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)時(shí)間：服藥后8周周脂必泰組脂必泰組：0.24g,Bid0.24g,Bid血脂康組：血脂康組：0.60g,Bid0.60g,Bid(n=300)(n=450)(n=150) 服藥服藥8 8周后周后進(jìn)行結(jié)果分析進(jìn)行結(jié)果分析血脂異常病人血脂

15、異常病人脂必泰膠囊治療前后TC降低值與血脂康膠囊組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，p0.05；脂必泰對(duì)脂必泰對(duì)Apo A1， Apo B100和動(dòng)和動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)的作用脈粥樣硬化指數(shù)的作用 脂必泰升高Apo A1 ( p0.01)和降低Apo B100( p0.05)優(yōu)于血脂康。TC23.5%TG30.3%LDL18.9%HDL21.0% 治療過程中未發(fā)現(xiàn)脂必泰引起的治療過程中未發(fā)現(xiàn)脂必泰引起的不良反應(yīng)，血、尿、糞常規(guī)，肝、腎不良反應(yīng)，血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能檢查亦未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的變化。功能檢查亦未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的變化。中國新藥與臨床雜志.1999；18（6）：365-367脂必泰膠囊在研臨床試驗(yàn)脂必

16、泰膠囊在研臨床試驗(yàn)中南大學(xué)湘雅二院心血管內(nèi)科 研究方案：研究方案：(1)試驗(yàn)組試驗(yàn)組(50例例)：基本治療脂必泰膠囊：基本治療脂必泰膠囊480mg，每日兩，每日兩次，連用次，連用2月月 (2)對(duì)照組對(duì)照組(50例例) ：基本治療阿托伐他?。夯局委煱⑼蟹ニ?0 mg，每日一，每日一次，連用次，連用2月月觀察指標(biāo)：觀察指標(biāo)： 1.動(dòng)脈粥樣硬化測定動(dòng)脈粥樣硬化測定 ：動(dòng)脈波速度（：動(dòng)脈波速度（PWV）的測定。）的測定。2.血管內(nèi)皮功能超聲：血流介導(dǎo)的動(dòng)脈擴(kuò)張（血管內(nèi)皮功能超聲：血流介導(dǎo)的動(dòng)脈擴(kuò)張（FMD）本試驗(yàn)于本試驗(yàn)于2007年年8月正式開始收集病例，根據(jù)收集月正式開始收集病例，根據(jù)收集病例速度，預(yù)計(jì)病例速度，預(yù)計(jì)2008年底可完成試驗(yàn)。年底可完成試驗(yàn)。從試驗(yàn)開始至從試驗(yàn)開始至2008年年7月月10日，已納日，已納98例，已完成