附子的毒性及臨床應(yīng)用淺析

1、附子的毒性及臨床應(yīng)用淺析 【摘要】 從附子的毒性機(jī)制和附子的炮制、配伍、煎煮法，以及中毒解救等方面綜述了附子的毒性及其應(yīng)用方法。指出附子應(yīng)用時要選擇合適的炮制、配伍及煎煮法以減輕其毒性反應(yīng)，并嚴(yán)格依據(jù)中醫(yī)的辨證進(jìn)行。附子的炮制減毒可采用煨制法、加壓加熱法、微波法、濃縮干燥制粒法等。附子亦可通過與甘草和干姜配伍來減輕其毒性反應(yīng)。關(guān)于附子大劑量的臨床應(yīng)用時的減毒，是采用久煎合理或是應(yīng)用現(xiàn)代的加工提取方法科學(xué)，有待今后進(jìn)一步研究。 【關(guān)鍵詞】 附子/毒性;炮制;中藥配伍;綜述，指導(dǎo)性附子為毛莨科植物烏頭的旁生塊根。味辛甘，性熱，有毒，入心脾腎經(jīng)，具有回陽補(bǔ)火、散寒除濕的功效。主治陰盛格陽，大汗亡陽，

2、吐利厥逆，心腹冷痛，脾泄冷痢，腳氣水腫，小兒慢驚，風(fēng)寒濕痹，踒躄拘攣，陰疽瘡漏及一切沉寒痼冷之疾1。由于附子有毒性，臨床不乏不良反應(yīng)的病例報道。如何避免附子的毒性反應(yīng)，是附子臨床應(yīng)用時應(yīng)引起足夠重視的問題。1附子的毒性反應(yīng)附子的主要活性成分是烏頭類生物堿，它們既是附子的藥效成分，也是主要的毒性成分2-3。烏頭類生物堿尤其是雙酯二萜類生物堿，如烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿等的毒性大(口服雙酯類生物堿34mg即可致人死亡)。附子的毒性主要是對神經(jīng)與心臟的損害。中毒機(jī)制是附子生物堿刺激神經(jīng)系統(tǒng)，先興奮后抑制，首先興奮感覺神經(jīng)末梢、橫紋肌和心肌以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，繼而發(fā)生對上述各部分的抑制與麻痹作用。附子

3、中毒臨床癥狀多為口舌及肢體麻木，胸悶，呼吸困難，咽喉、食管、胃均有燒灼感，煩躁不安，心慌，心悸，呆滯，同時伴有惡心，嘔吐等;體征主要表現(xiàn)為流涎，脈搏減慢，如同大醉，皮膚蒼白，瞳孔略大，對光反射遲鈍，膝反射遲鈍，呼吸急促，四肢及頸部肌肉痙攣，肢體濕冷，眼瞼顫動，心律不齊，有期前收縮。最為突出體征為心律失常，主要改變?yōu)槭疑闲约笆倚云谇笆湛s、心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯等6-8。2減少附子毒性反應(yīng)的方法臨床及實(shí)驗(yàn)研究證明附子具有強(qiáng)心、抗心律失常、擴(kuò)張血管、抗炎止痛、抗腫瘤、抗衰老等作用。臨床上附子廣泛用于心臟病、腎病、關(guān)節(jié)痛、腫瘤等病的治療。如何在臨床應(yīng)用中既保證其療效，又盡可能降低其毒性反應(yīng)，是附子應(yīng)用

4、的關(guān)鍵問題。要減少附子的毒性反應(yīng)，除嚴(yán)格依據(jù)中醫(yī)附子的適應(yīng)癥使用之外，常用的減毒方法有以下幾種：21炮制減毒211煨制法將附子凈選、清水浸漂，用鹽將附子漂至以微咸為度，撈取晾干表皮，然后進(jìn)行煨制。煨制有兩種方法：一是柳木灰火煨制，一是谷殼灰火煨制。煨附子經(jīng)漂、煨制后，毒性小，副作用少，其性溫和，有回陽救逆、益氣固脫、補(bǔ)精髓、溫腎陽、補(bǔ)腦化虛痰的作用。212加壓加熱法將附子洗凈，浸入食用膽巴(制食鹽的副產(chǎn)品，主要成分是氯化鎂)的水溶液中數(shù)日， 經(jīng)漂洗切片后， 在110、07kg/cm2條件下蒸30min，干燥即得。此法既可破壞其毒性成分生物堿，保留強(qiáng)心成分，又可簡化工藝，節(jié)省時間10。張麗萍11

5、采用小鼠灌胃急性毒性實(shí)驗(yàn)以考察加壓蒸制附子的安全性。方法：設(shè)定蒸氣壓力為0245MPa、蒸制時間為15h制備藥材。水煎濃縮至4g/mL，以小鼠可承受最大體積灌胃給藥，進(jìn)行最大給藥量測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時無動物死亡，在最大給藥量為臨床成人最大用量的1280倍時未見急性毒性反應(yīng)，表明加壓炮制附子臨床用藥較為安全，其藥效學(xué)研究有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。213微波法洗凈附子去皮后，入50%老水(舊水)中浸泡1015h，再換清水浸漂2024h。如此反復(fù)經(jīng)24次水處理制成淡附子。再經(jīng)蒸制1020min，晾干或烘干后，選用2 450MHz或915MHz的微波機(jī)進(jìn)行輻射干燥，制得含水量為10%以下的附子。該法生

6、產(chǎn)效率高，易控制火候，成本低，制得附子毒性低，藥效好12。但也有學(xué)者認(rèn)為附子去皮降低了藥用生物堿的含量13。214濃縮干燥制粒法運(yùn)用現(xiàn)代工藝控溫、控濕，常壓水提、醇沉、濃縮，噴霧干燥制粒后，制成附子顆粒。此法優(yōu)點(diǎn)是高效、安全、穩(wěn)定、可控14。22煎煮減毒通過煎煮以降低附子的毒性，目前常用的方法是久煎。有學(xué)者提出，附子制劑用于慢性心衰者，需加冷水1500mL，文火煮取500mL，每天分23次服，煎煮時間15h左右15。有實(shí)驗(yàn)表明，100g制附子煎煮時間大于30min，其煎煮液所含的烏頭堿和次烏頭堿含量低于2mg/mL，也低于20g制附子飲片原藥的烏頭堿和次烏頭堿含量16，因而大大降低了附子的毒性

7、，但藥效成分也因久煎而有所流失。也有研究表明附子煎煮6h后烏頭堿含量甚微，推測附子久煎后溫陽作用非烏頭堿引起，可能是由耐熱、具有明顯強(qiáng)心作用的去甲烏藥堿、附子苷、尿嘧啶、多糖等水溶性成分所致17。23配伍減毒 神農(nóng)本草經(jīng)提出：“若有毒宜制，可用相畏相殺者;不爾，勿合用也” 18。因此，如何通過合理配伍以降低毒性，并最大限度地發(fā)揮療效，有重要的臨床意義。臨床上，附子常與甘草或干姜配伍，以起減毒增效的作用。231附子與甘草配伍甘草味甘，有調(diào)和諸藥，緩急解毒的功效。正如景岳全書所云：“甘草味至甘，得中和之性，有調(diào)補(bǔ)之功，故毒藥得之解其毒”;“附子之性急，得甘草而后緩;附子之性毒，得甘草而后解” 19

8、 。有醫(yī)者認(rèn)為凡用附子超過30g時，不論原方有無，皆加炙甘草60g，即可有效監(jiān)制附子毒性15。劉鵬等20采用高效液相色譜法測定甘草單煎液、甘草與附子合煎液中甘草苷的含量變化，結(jié)果顯示甘草單煎液中甘草苷平均含量076%，甘草與附子合煎液中甘草苷平均含量048%。提示甘草與附子配伍后，甘草黃酮(甘草苷)含量明顯減少，表明甘草能抑制附子的毒性。232附子與干姜配伍干姜辛熱無毒，有溫中回陽之功。傳統(tǒng)中醫(yī)臨床上附子與干姜相須為用，以增強(qiáng)回陽之功。而現(xiàn)代研究表明，干姜與生姜成分主要為揮發(fā)油和姜辣素，姜辣素可能對烏頭堿有制約和解作用。故干姜、生姜同為解毒藥，干姜與附子配伍可以抑制附子毒性21。3附子毒性反應(yīng)

9、的救治一旦發(fā)生中毒反應(yīng)，首先立即停止服藥，并禁食。在無驚厥、呼吸困難及嚴(yán)重心律失常情況下，反復(fù)催吐、洗胃以清除毒物。以15 000高錳酸鉀溶液，2%食鹽溶液或濃茶反復(fù)洗胃。用阿托品0510mg/次，肌注，每隔05h給藥1次，一般不超過24h;靜脈推注首次可用24mg，用至出現(xiàn)阿托品毒性反應(yīng)。出現(xiàn)室性早搏或心動過速可加用利多卡因或電擊轉(zhuǎn)復(fù)等治療措施。對呼吸衰竭、昏迷、休克等垂危病人，酌情給予對癥治療。同時酌情用中樞興奮劑，也可以用地塞米松和能量合劑。中藥輔助治療：綠豆、生姜、紅糖等煎水服22。劉受祥等23采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療重癥烏頭中毒21例，采用常規(guī)西醫(yī)處理措施，如給予靜脈輸液和阿托品治療，

10、心電監(jiān)護(hù)，給氧，休克者予以多巴胺及間羥胺升壓治療，并插管充分洗胃等;并以中藥甘草50g、綠豆100g共同煎取200mL藥液，在洗胃后予以口服。結(jié)果重癥烏頭中毒患者21例均治愈，其中l(wèi)7例的癥狀及心律失常在2h內(nèi)完全緩解，留觀24h后出院;4例休克患者住院治療5d后均痊愈出院。 4結(jié)語 “是藥三分毒”，正如醫(yī)法圓通指出：“病之當(dāng)服，附子、大黃、砒霜，皆是至寶;病之不當(dāng)服，參、芪、鹿茸、枸杞，都是砒霜”24。我們不能因附子有毒而懼用，有時候毒性正是其療效，用之得當(dāng)，可產(chǎn)生立竿見影之效;但在用藥時也不能忽視其毒性。使用時應(yīng)注意附子科學(xué)的炮制、配伍及煎煮法，并嚴(yán)格依據(jù)中醫(yī)的辨證進(jìn)行。至于大劑量附子的應(yīng)

11、用問題，臨床上要求應(yīng)久煎，而現(xiàn)代的藥理研究已表明，附子久煎時其主要的烏頭堿實(shí)際上已大量破壞，久煎后其藥效成分僅剩其中耐熱的水溶性成分，如去甲烏藥堿、附子苷、尿嘧啶、多糖等。因此，是否需要大劑量的應(yīng)用，或者說，是需要大劑量應(yīng)用其烏頭堿，或是大劑量應(yīng)用其水溶性的附子苷或多糖等，有待結(jié)合臨床和現(xiàn)代藥理進(jìn)行研究。至于對附子能否應(yīng)用現(xiàn)代的加工提取方法，提取并生產(chǎn)主要含附子水溶性低毒藥效成分的藥物，是今后值得研究的方向?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 江蘇新醫(yī)學(xué)院中藥大辭典M.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1995：1191 Ma M， Yu J Existence of multiple positive periodi

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