011遠志流浸膏再驗證方案

1、泰誼制藥驗證文件編號：TY-TS14011-02遠志流浸膏產品工藝再 驗證方案2012年08月制定山東泰誼制藥有限公司SHANDONGTAIYIPHARMACEUTICALCO.,L TD.驗證方案的審核與批準您下面的簽字表明您已審閱此份驗證方案并同意實施。部門簽名日期起草人生產部部門簽名日期審核人生產部審核人質量部驗證小組成員序號部門簽名日期1QA2生產部3質量部驗證小組組長：（簽名/日期）部門簽名日期批準人1相關情況介紹1.1驗證產品基本信息產品名稱遠志流浸膏產品代碼Z005規(guī)格理論批量100L批記錄編號TY-RD18054-02變更控制編號本次驗證工藝步驟滲濾、濃縮、乙醇回收、收膏1.2

2、概述在前處理、提取車間廠房、空氣凈化系統(tǒng)、關鍵設備、公用介質、工藝用水等均已進 行了驗證并合格的基礎上，我們選擇遠志流浸膏連續(xù)生產三批，對遠志流浸膏產品生產工 藝進行再驗證。所用原輔材料、包裝材料均是由合格供應商提供并符合我公司質量標準的產品；公司 的各級人員經過了相應的規(guī)和操作技能的培訓。已建立了系統(tǒng)化的生產質量管理文件體系 并經過培訓和試運行。公司已具備工藝再驗證條件，準備進行工藝再驗證，以證明在現(xiàn)有廠房設施、生產設 備、機構人員和各項管理制度和規(guī)程整體運行下，工藝穩(wěn)定可靠。本產品生產工藝及使用的設備見遠志流浸膏工藝規(guī)程。驗證批生產按現(xiàn)行生產質量程序正常進行。2驗證目的及圍通過再驗證，確認

3、所需驗證的工藝能夠有效并重復地生產出符合預定的質量標準與品 質的中間產品。提出一個工藝驗證方案，該方案確定在實際操作條件下需要監(jiān)控的關鍵工藝參數(shù)和變 量，包括對中間品樣品的取樣與檢測的要求，并規(guī)定工藝監(jiān)控及產品檢測的接受標準。本次工藝驗證工作的目的是用書面證據來證明當運行操作正確時，遠志流浸膏的生產 工藝過程能夠始終一致地生產出符合要求的產品。3風險分析3.1通過因果關系圖（魚骨圖）找出影響工藝再驗證效果的因素3.2對影響工藝驗證效果工藝參數(shù)分析評估等級嚴重程度（S）1第1級:可忽略（檢驗超常，但在合格）2第2級:微?。▽颊邿o不良影響）3第3級：中等（產品致投訴、召回，對患者造成不良影響）4

4、第4級:嚴重（給患者造成額外的傷害，造成安全事故）5第5級:毀滅性（流入市場致多人傷亡）等級可能性（P）1第1級:稀少（發(fā)生頻次小于每年一次）2第2級:不太可能發(fā)生（發(fā)生頻次為每半年一次）3第3級:可能發(fā)生（發(fā)生頻次為每三個月一次）4第4級:很可能發(fā)生（發(fā)生頻次為每一個月一次）5第5級:經常發(fā)生（幾乎每次都可能發(fā)生）等級可探測性（D）1潛在的缺陷在抵達下一個過程前肯定可以被發(fā)現(xiàn)或被防止2潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止3潛在缺陷在抵達下一個過程前不大可能由過程控制發(fā)現(xiàn)或防止4潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)現(xiàn)的可能性非常小5目前的控制方法無法檢測不出潛在的缺陷RPN:風險優(yōu)先數(shù)

5、 量等級判定<24低可以接受，無需采取措施24-32中一定程度上接受，但應按風險優(yōu)先級米取措施盡可能降低>32高不能接受，盡快采取措施降低步驟/單元危害S可能原因/ 程序失敗P現(xiàn)行控制DRPN需采取措施米取措施后等 級SPDRPN人員驗證部分項目 出現(xiàn)偏差或漂 移41操作人員操作失誤。2操作人員操作熟練程 度不夠。3細化、加強人員 培訓，培訓合格 方能上崗。336確認人員已經過培訓。2228設備產品質量得不 到保證。31設備存在故障和設計 缺陷；2設備的操作維護與保養(yǎng) 不到位。31對設備及配件 供應廠家進行 嚴格審核，充分 考慮工藝及生 產要求預訂設 備。2設備的各種操 作規(guī)程必須

6、通 過驗證是有效 的。3關鍵設備得到 良好的維護和 保養(yǎng)。2181確認設備驗證 合格。2確認各操作文 件經批準生效。3確認設備經良 好維護和保養(yǎng)。2214物料產品質量得不 到保證。41原輔料質量存在缺陷；2原輔料變更的風險。21對原輔料供應廠 家進行嚴格的質 量審核與審計；2充分考慮工藝要 求及生產需要選 購相應級別的原 輔料；3倉儲條件嚴格管 理，保證原輔料的 存放女全；4采用定點供應 商。3241確認原輔料為 合格供應商提供。2確認原輔料為 定點供應商采購。2112工藝產品質量得不 到保證。4工乙的偏差。31所有生產工藝都 需要經過驗證和 批準2嚴格按照經過驗 證和批準的生產 工藝中的各種

7、條 件和參數(shù)進行操 作。4481確認生產工藝 驗證和批準。2確認生產工藝 中的各種條件和 參數(shù)的可行性、可 操作性。2228環(huán)境產品質量得不 到保證。4生產環(huán)境未達到要求。21空調凈化系統(tǒng)經 過驗證和批準。2 D 級潔凈區(qū)按規(guī)定 進行監(jiān)測，保證達 到要求。3241確認空調凈化 系統(tǒng)經驗證。2對生產環(huán)境進 行動態(tài)監(jiān)控。21124驗證工藝規(guī)程及編碼遠志流浸膏生產工藝規(guī)程TY-TS31018-02為現(xiàn)行、有效的版本5驗證進度安排5.1時間安排：階段時間安排第一批生產第二批生產第三批生產6工藝流程圖遠志飲片粉碎滲漉初漉液續(xù)漉液乙醇回收回收后殘夜D級潔凈區(qū)1r濃 縮合并、調節(jié)PH靜置片F(xiàn)過濾、收清膏 送

8、檢入庫7原材料及包裝材料清單名稱物料代碼質量標準文件編碼遠志飲片Y064遠志飲片質量標準TY-TS22008-0295%乙醇F00195%乙醇質量標準TY-TS23011-028生產設備清單生產工序生產場所設備編號設備名稱型號規(guī)格生產能力數(shù)量粉碎粉碎室TY-01A-008粗粉碎機CSJ-250150800kg/h1滲漉浸提間TY-01A-012滲漉罐210L-4乙醇回收提取濃縮間TY-01A-021外循環(huán)蒸發(fā)器WZ I 1000/八，曰蒸發(fā)量：1000kg/h1濃縮、收膏濃縮室TY-01A-033真空減壓濃縮罐ZN500-f-fr* /八，曰蒸發(fā)量：100kg/h19關鍵工藝質量控制點工序質量

9、控制點監(jiān)控項目頻次粉碎篩網篩網目數(shù)1次/班滲漉滲漉滲漉速度1次/批浸漬時間1次/批濃縮、收膏真空減壓濃縮、 收膏真空度；溫度；蒸汽壓力隨時/班性狀、相對密度：應符合要求1次/班稱量入庫稱量品種、數(shù)量、批號、衡器，有無雙人核對1次/班10驗證執(zhí)行的相關文件文件名稱文件編碼遠志流浸膏生產工藝規(guī)程TY-TS310018-02粉碎崗位標準操作規(guī)程TY-WS18070-02滲漉崗位標準操作規(guī)程TY-WS18043-02濃縮崗位標準操作規(guī)程TY-WS18038-02乙醇回收崗位標準操作規(guī)程TY-WS18041-02收膏崗位標準操作規(guī)程TY-WS18040-02遠志流浸膏控質量標準TY-TS25008-02

10、遠志飲片質量標準TY-TS22008-0295%乙醇質量標準TY-TS23011-0211 驗證前的檢查11.1方案培訓的確認驗證方案起草后人有責任在方案批準后 （且在驗證實施前） 對本次驗證相關人員進行培訓， 培訓人員記錄見附件，簽到表附在報告中。培訓記錄見附件 1。11.2相關設施的確認 確認空調系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)等驗證評價及結論，是否符合 GMP。確認情況詳見附件 2。11.3人員健康確認 確認參加驗證人員、生產操作人員及檢驗人員進行的健康檢查評價及健康情況，是否符合 GMP。確認情況詳見附件 3。11.4生產用儀器儀表校驗狀態(tài)確認 對生產所用儀器儀表、衡器等進行校驗情況確認，檢查是否校驗

11、并在合格校驗周期。 確認情況詳見附件 4。11.5檢驗用儀器校驗確認 對檢驗所用儀器進行校驗情況確認，檢查是否校驗并在合格校驗周期。確認情況詳見附件 5。 11.6檢查、確認驗證使用的物料使用狀態(tài) 三批驗證使用的原料、輔料和包材供應商為固定供應商的同批次物料。確認情況詳見附件 6。12 驗證容按照確定的原輔料、 包裝材料、 生產設備、 檢驗儀器和試劑， 由各驗證小組按照驗證方案， 連續(xù)投料三批，進行遠志流浸膏生產工藝驗證，并及時、準確、真實記錄各工序的監(jiān)控結 果。12.1領料工序目的 確認提取使用的物料未受到污染 ,且均已檢驗合格。檢查方法 每件物料外包潔凈、完整無破損，有合格標簽，每批物料附

12、檢驗報告單。12.1.3 接受標準 每件物料外包潔凈、完整無破損，有合格標簽，每批物料附檢驗報告單。12.1.4 檢查結果：詳見附件 7。12.2粗粉碎工序目的通過對經遠志中粉的目測檢查，證明按遠志流浸膏工藝規(guī)程條件進行，粉碎后的遠志中粉 符合質量要求。標準操作將遠志飲片投入CSJ-250粗粉碎機，過65目篩粉碎。12.2.3 檢查結果：詳見附件 8。12.3 滲漉工序12.3.1 目的 通過對遠志滲漉液的目測檢查，證明按遠志流浸膏工藝規(guī)程條件進行，經滲漉粉碎后的遠 志滲漉液符合質量要求。標準操作12.321取遠志中粉，裝入210L滲漉罐（設備編碼：TY-01A-012）中（裝填時應松緊適度，

13、 裝量以漉器的 3/4為宜，藥面覆以不銹鋼篩板壓住，以防藥渣浮起。 ）。照流浸膏劑與浸膏劑項下的滲漉法，用 60%乙醇做溶媒，高出藥面 2cm 左右，浸 漬24小時，然后進行滲漉操作，以每分鐘100300ml滲漉（不斷加入溶媒，補充流出量）， 收集初漉液85L，另器保存?zhèn)溆谩＠^續(xù)滲漉，等有效成分完全漉出，收集續(xù)漉液。 檢查結果：詳見附件 9。12.4 乙醇回收12.4.1 目的12.4.2 標準操作將收集后的遠志續(xù)漉液通過輸送泵打至 WZ I 1000外循環(huán)蒸發(fā)器回收乙醇。先打開冷凝器 進出口冷卻循環(huán)水閥門，將待回收液輸送至外循環(huán)蒸發(fā)器，緩緩開啟蒸汽閥門，當蒸發(fā)器 的液體沸騰后， 乙醇蒸汽上升

14、， 經過冷凝器冷凝后， 成為稀乙醇， 輸送至稀乙醇貯罐備用。 殘液通過管道輸送至潔凈區(qū)中轉罐進一步濃縮。檢查結果：詳見附件 10。12.5濃縮、收膏工序目的：通過對濃縮后的遠志流浸膏性狀、相對密度的檢查，證明按遠志流浸膏工藝 規(guī)程條件進行工藝操作，濃縮后遠志流浸膏符合質量要求。標準操作加60%將中轉罐回收乙醇后的殘液輸送入 ZN500真空減壓濃縮罐進行濃縮成稠膏狀, 入初漉液，混勻，滴加濃氨試液適量使微顯堿性（PH值：7.17.5）,并有氨臭，用 乙醇調整至相對密度不低于1.03 （約與原藥材等量），靜置，俟澄清，濾過，即得。收膏、請驗，稱量入庫。取樣及檢測計劃取樣時間：最終濃縮后驗證點；取樣

15、位置：周轉桶上、中、下部位取樣；12.5.3.3 取樣量：600ml;取樣工具：吸管。檢測方法：按遠志流浸膏檢查標準操作規(guī)程檢測。接受標準：參照遠志流浸膏控質量標準。檢查結果：詳見附件11。動態(tài)監(jiān)測（監(jiān)測項目：沉降菌及設備表面的微生物）取樣方法：生產過程中對真空減壓濃縮房間中的關鍵點進行沉降菌監(jiān)測。生產過 程中對設備進行培養(yǎng)皿接觸取樣，沉降菌、浮游菌、表面微生物檢測：在制定好的取樣點（見附圖1） 上采集數(shù)據。圖1-沉降菌采樣點（圖例：槽形空減壓機機 O 采樣點）2 1真空槽壓混合機檢測方法：按沉降菌檢測操作規(guī)程TY-WS27004-02、浮游菌檢測操作規(guī)程TY-WS27005-02要求進行操作

16、。可接受標準：沉降菌、浮游菌及表面微生物符合相應潔凈區(qū)的標準。見下表潔凈級別浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時表面微生物接觸（55mn）cfu /碟動態(tài)動態(tài)動態(tài)D級20010050結果記錄：見附件12。12.6其他驗證項目成品質量目的：評價成品檢驗方法及檢驗結果評價方法：對成品進行前、中、后抽樣檢驗。標準：全部檢驗結果均符合檢驗結果要求。結果評價：見附表13。質量保證文件完整性-目的：評價生產過程中QA檢查方法及檢查結果-評價方法：審核生產過程中 QA檢查結果是否正確并記錄成正確文件。-標準：全部QA文件均正確、完整。結果評價：見附表12。正確的檢驗方法-目的；評價檢驗方法的

17、正確性-評價方法：審核所有檢驗過程是否均按檢驗規(guī)程規(guī)定的方法進行檢驗-標準：所有檢驗方法與規(guī)程一致。結果評價：見附表14。檢驗結果-目的：評價檢驗結果的正確性-評價方法：審核生產過程中檢查結果是否在規(guī)定的標準圍（若有任何不符合規(guī)定的結果均應查明原因，并由質量部部長簽署意見標準：所有檢驗結果均符合標準要求 結果評價：見附表 15。13 變更和偏差處理 驗證過程中如果出現(xiàn)偏差和變更，應立即通知驗證小組對偏差和變更進行詳細記錄，分析 偏差產生的根本原因并提出解決方法。所有偏差和變更得到有效處理后，驗證方可進入下 一步驟。偏差處理單和變更單經過批準后其原件必須附在驗證報告中。附件16。14 驗證結果評

18、價與結論14.1數(shù)據收集 質量科負責收集各項驗證、實驗結果記錄、根據驗證、實驗結果填寫驗證報告，報驗證小 組。14.2結果評審驗證小組負責對驗證結果進行綜合審評， 做出驗證結論， 發(fā)放驗證證書， 確認再驗證周期 14.3驗證數(shù)據匯總分析 驗證過程中相關活動必須詳細真實記錄，樣品取樣和檢驗需編號管理，要求及時正確標識 清晰。取樣注意按計劃進行，避免樣品的漏取和錯標。驗證過程中形成的相關記錄由驗證小組指定人員負責收集整理，可以原件或復印件形式歸 入驗證記錄。驗證數(shù)據需由驗證小組整理匯總、統(tǒng)計分析，分析結果記錄需納入驗證記錄。 14.4偏差分析和評價建議驗證過程中的偏差和異常必須詳細記錄和說明，并經

19、過調查分析評價和處理。 應對驗證實施過程和數(shù)據分析結果，進行評價和建議，找出不足之處和改進措施。14.5 驗證總結論驗證實施完成后應得出符合、 部分符合或不符合驗證標準的結論， 判定驗證對象是否可以投入正常使用。 15 再驗證 再驗證周期：驗證小組負責依據確認的情況，擬訂遠志流浸膏產品工藝再驗證周期，報驗 證委員會審批。16 會審及批準： 會審： 批準：公司/部門被培訓人員簽名簽到日期培訓師簽名日期廠房設施（包括空調系統(tǒng)）、純化水系統(tǒng)確認確認項目驗證報告編號驗證時間評價及結論廠房設施（包括空調系統(tǒng)）純化水系統(tǒng)臭氧消毒系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng)驗證結果評定參加驗證人員、生產操作人員及檢驗人員健康確認骨口.

20、 序號姓 名體檢報告編號體檢結果骨口. 序號姓名體檢報告編號體檢結果驗證結果評定生產用儀器儀表的校驗確認儀器儀表名稱檢定證書編號校準日期有效期校驗狀態(tài)驗證結果評定檢驗用儀器的校驗確認儀器儀表名稱檢定證書編號校準日期有效期校驗狀態(tài)驗證結果評定物料確認物料名稱物料編號是否放行供應商審計是否合格遠志飲片Y06495%乙醇F001驗證結果評定領料工序監(jiān)控項目及監(jiān)控結果項目評價方法認可標準產品批號確認結果遠志外包裝目視外包潔凈、完整無破損，有合格標 簽，每批物料附檢驗報告單95%乙醇外包裝目視儲罐及中轉容器潔凈、完整無破 損，有合格標簽，每批物料附檢驗 報告單驗證 結果 評定項目評價方法認可標準產品批號

21、確認結果篩網目測65目驗證結果評定項目評價方法認可標準產品批號確認結果滲濾速度工藝規(guī)定100300ml/分鐘浸漬時間工藝規(guī)定24.0h95%乙醇工藝規(guī)定442.0kg遠志中粉工藝規(guī)定100.00kg驗證結果評定項目評價方法認可標準產品批號確認結果蒸汽壓力壓力表< 0.5Mpa溫度溫度表70 85C回收乙醇濃度工藝規(guī)定60%-80%回收乙醇收率工藝規(guī)定不低于60%驗證結果評定項目評價方法認可標準產品批號確認結果濃縮真空度真空度表-0.06Mpa蒸汽壓力壓力表< 0.5Mpa濃縮溫度溫度表70 85°C濃縮合并后PHPH試紙微顯堿性驗證結果評定檢驗項目取樣及檢驗方法認可標準產品批號確認結果性狀取600ml遠志流浸膏置容器中， 由化驗室進行性狀檢杳。檢驗方法：按遠志流浸膏檢驗 標準操作規(guī)程規(guī)定的方法進行 性狀檢杳。本品為棕色的液體。相對密度用性狀檢杳樣品，按遠志流浸 膏檢驗標準操作規(guī)程規(guī)定的方 法進行相對密度檢測。不少于1.03 (60C)驗證結果評定生產品名驗證批號采樣點編號培養(yǎng)皿平均數(shù)備注1234空白驗證結果評定附件13-2濃縮工序浮游菌動態(tài)監(jiān)測生產品名驗證批號測試點編號采樣量（L）培養(yǎng)后菌洛數(shù)（cfu）平均濃度（cfu/m3）結果判定測試點編號采樣量（L）培養(yǎng)后菌洛數(shù)（cfu）平均濃度（cfu/m3）結果判定測試點編號