原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容

1、原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容(zhuantie )原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行。原料藥的一般研究項(xiàng)目包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。1、性狀1.1 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性等外觀、色澤、臭、味，結(jié)晶性等為藥物的一般性狀，應(yīng)予以考察，并應(yīng)注意在貯存期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng)如實(shí)描述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。1.2 溶解度通?？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇ㄅc該藥物溶解特性密切相關(guān)的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。1.3 熔點(diǎn)或熔距熔點(diǎn)或熔距是已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥的重要物理常數(shù)之一，熔點(diǎn)或熔距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查

2、該原料藥的純度指標(biāo)之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應(yīng)考察其熔點(diǎn)或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結(jié)晶性原料藥一般應(yīng)有明確的熔點(diǎn)，對(duì)熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種應(yīng)同時(shí)采用熱分析方法進(jìn)行比較研究。1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光學(xué)活性化合物固有特性及其純度的指標(biāo)。對(duì)這類(lèi)藥物，應(yīng)考察其旋光性質(zhì)（采用不同的溶劑），并測(cè)定旋光度或比旋度。1.5 吸收系數(shù)化合物對(duì)光的選擇性吸收及其在最大吸收波長(zhǎng)處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，也是原料藥質(zhì)量研究的一個(gè)重要項(xiàng)目。藥物的吸收系數(shù)應(yīng)至少用五臺(tái)不同型號(hào)的儀器，按照規(guī)范的方法測(cè)定，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。1.6 其他相對(duì)密度：相對(duì)密度可反映物質(zhì)

3、的純度。純物質(zhì)的相對(duì)密度在特定條件下為不變的常數(shù)。若純度不夠，則其相對(duì)密度的測(cè)定值會(huì)隨著純度的變化而改。液體原料藥應(yīng)考察其相對(duì)密度。凝點(diǎn)：凝點(diǎn)系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變的最高溫度。物質(zhì)的純度變更，凝點(diǎn)亦隨之改變。液體原料藥應(yīng)考察其是否具有一定的凝點(diǎn)。 餾程：某些液體藥物具有一定的餾程，測(cè)定餾程可以區(qū)別或檢查藥物的純雜程度。折光率：對(duì)于液體藥物，尤其是植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不同的油類(lèi)或檢查某些藥物的純雜程度。黏度：黏度是指流體對(duì)流動(dòng)的阻抗能力。測(cè)定液體藥物或藥物溶液的黏度可以區(qū)別或檢查其純度。碘值、酸值、皂化值、羥值等：是脂肪與脂肪油類(lèi)藥物的重要理化性

4、質(zhì)指標(biāo)，在此類(lèi)藥物的質(zhì)量研究中應(yīng)予以研究考察。2、鑒別    原料藥的鑒別試驗(yàn)要采用專(zhuān)屬性強(qiáng)，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便的方法，常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法。2.1 化學(xué)反應(yīng)法化學(xué)反應(yīng)法的主要原理是選擇功能團(tuán)專(zhuān)屬的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行鑒別。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類(lèi)的離子反應(yīng)等。2.2 色譜法色譜法主要包括氣相色譜法（Gas Chromatography. GC）、高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography. HPLC）和薄層色譜法（Thin Layer Chromatography. TLC）等?？刹捎肎C

5、法、HPLC法的保留時(shí)間及TLC法的比移值（Rf）及顏色等進(jìn)行鑒別。2.3 光譜法常用的光譜法有紅外吸收光譜法（Infrared Spectroscopy. IR）和紫外-可見(jiàn)吸收光譜法（Ultraviolet-visible Absorption Spectra. UV）。紫外法應(yīng)規(guī)定在指定溶劑中的最大吸收波長(zhǎng)，必要時(shí)，規(guī)定最小吸收波長(zhǎng)；或規(guī)定幾個(gè)最大吸收波長(zhǎng)處的吸收度比值或特定波長(zhǎng)處的吸收度，以提高鑒別的專(zhuān)屬性。3、檢查檢查項(xiàng)目通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容。藥品按既定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，因此要進(jìn)行質(zhì)量

6、研究，并結(jié)合實(shí)際制訂出能真實(shí)反映藥品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項(xiàng)目，以保證藥品的安全有效。3.1 一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)檢查包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)?。?duì)一般雜質(zhì)，試制產(chǎn)品在檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)配制不同濃度系列的對(duì)照液，考察多批數(shù)據(jù)，確定所含雜質(zhì)的范圍。3.2 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥品質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項(xiàng)目之一，其含量是反映藥品純度的直接指標(biāo)。對(duì)藥品的純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含限定量無(wú)害的或低毒的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要依據(jù)安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)

7、資料。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認(rèn)為是毒性雜質(zhì)。3.3 有機(jī)溶劑殘留由于某些有機(jī)溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環(huán)境等特性，而且有機(jī)溶劑殘留亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可行性，故應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝中使用的有機(jī)溶劑在藥品中的殘留量進(jìn)行研究。具體內(nèi)容可參閱“化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”。3.4 晶型許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會(huì)有不同，并可能對(duì)生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，故應(yīng)對(duì)結(jié)晶性藥物的晶型進(jìn)行考察研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對(duì)難溶性藥物，其晶型如果有可能影響藥品的有效性、安全性及穩(wěn)定性時(shí)，則必須進(jìn)行晶型的研究。晶型檢查通常采用熔點(diǎn)、

8、紅外吸收光譜、粉末X射線衍射、熱分析等方法。對(duì)于具有多晶型現(xiàn)象的藥物，應(yīng)確定其有效晶型，并對(duì)無(wú)效晶型進(jìn)行控制。3.5 粒度用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對(duì)生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性均有較大的影響，必要時(shí)需測(cè)定粒度，檢查原料藥的粒度分布，并規(guī)定其限度。3.6 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，通常應(yīng)作此二項(xiàng)檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。3.7 干燥失重和水分此二項(xiàng)為原料藥常規(guī)的檢查項(xiàng)目。含結(jié)晶水的藥物通常測(cè)定水分，再結(jié)合其他試驗(yàn)研究確定所含結(jié)晶水的數(shù)目。質(zhì)量研究中一般應(yīng)同時(shí)進(jìn)行干燥失重檢查和水分測(cè)定，并將二者的測(cè)定結(jié)果

9、進(jìn)行比較。3.8 異構(gòu)體異構(gòu)體包括順?lè)串悩?gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的藥效或生物有效性，甚至產(chǎn)生相反的藥理活性，因此，須作不同異構(gòu)體的檢查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體，如對(duì)映體雜質(zhì)檢查。3.9 其他根據(jù)研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過(guò)程中發(fā)生的變化，有針對(duì)性地設(shè)置檢查研究項(xiàng)目。如聚合物藥物檢查平均分子量等。抗生素類(lèi)藥物或供注射用的原料藥（無(wú)菌粉末直接分裝），必要時(shí)檢查異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無(wú)菌等。4、含量（效價(jià)）測(cè)定凡用理化方法測(cè)定藥品含量的稱(chēng)為“含量測(cè)定”，凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測(cè)定藥品效價(jià)的稱(chēng)為

10、“效價(jià)測(cè)定”?；瘜W(xué)原料藥的含量（效價(jià)）測(cè)定是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)原料藥的含量（效價(jià)）進(jìn)行研究。 （二）原料要質(zhì)量研究的一般內(nèi)容    原料藥質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的基礎(chǔ)上進(jìn)行。原料藥的一般研究項(xiàng)目包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。    1.性狀    1.1、外觀、色澤、嗅、味、結(jié)晶性、引濕性等    外觀、色澤、嗅、味、結(jié)晶性、引濕性等為藥物的一般性狀，應(yīng)予以考察，并應(yīng)注意在貯存期間是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng)如實(shí)描述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。&#

11、160;   1.2、溶解度    通?？疾焖幬镌谒屑俺Ｓ萌軇ㄅc該藥物溶解特性密切相關(guān)、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。    1.3、熔點(diǎn)或熔距    熔點(diǎn)或熔距是已知結(jié)果化學(xué)原料藥的一個(gè)重要的物理常數(shù)，熔點(diǎn)或熔距數(shù)據(jù)是鑒別或檢查該原料藥的純度指標(biāo)之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應(yīng)考察其熔點(diǎn)或受熱后的熔融、分解、軟化等情況、結(jié)晶性原料藥應(yīng)有明確的熔點(diǎn)，對(duì)熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種應(yīng)同時(shí)采用熱分析方法進(jìn)行比較研究。    1.4、旋光度或比旋度    是

12、反映具有光學(xué)活性化合物固有特性及其純度的指標(biāo)。對(duì)這類(lèi)物質(zhì)，應(yīng)采用不同的溶劑考察其選光性質(zhì)，并測(cè)定旋光度或比旋度。    1.5、吸收系數(shù)    化合物對(duì)紫外可見(jiàn)光的選擇性吸收及其在最大吸收波長(zhǎng)處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，應(yīng)進(jìn)行研究。    1.6、其它    相對(duì)密度：可反映物質(zhì)的純度。純物質(zhì)的相對(duì)密度在特定條件下為不變的常數(shù)。若純度不夠，其相對(duì)密度的測(cè)定值會(huì)隨著稱(chēng)度的變化而改變。液體原料藥應(yīng)考察其相對(duì)密度。    凝點(diǎn)：是指一種物質(zhì)有液體凝結(jié)成固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變的最高溫度。

13、物質(zhì)的純度變更，凝點(diǎn)亦隨之改變。液體原料藥應(yīng)考察其是否具有一定的凝點(diǎn)。    餾程: 某些液體藥物具有一定的餾程，測(cè)定餾程可以區(qū)別或檢查藥物的純雜程度。    折光率：對(duì)于液體藥物，尤其時(shí)植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不同的油類(lèi)或檢查某些藥物的純雜程度。    粘度：流體對(duì)流動(dòng)的阻抗能力。測(cè)定液體藥物或藥物溶液的粘度可以區(qū)別或檢查其純度。    碘值、酸值、羥值、皂化值等：時(shí)脂肪與脂肪油類(lèi)藥物的重要理化指標(biāo)。在此藥物質(zhì)量研究中應(yīng)進(jìn)行研究。    2.鑒別    原料藥的鑒別

14、試驗(yàn)藥采用專(zhuān)屬性強(qiáng)，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便的方法，常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法。    2.1、化學(xué)反應(yīng)法    主要原理是選擇官能團(tuán)專(zhuān)屬的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行鑒別。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類(lèi)的離子反應(yīng)。    2.2、色譜法    包括氣相色譜法、高效液相色譜法、和薄層色譜法等?？刹捎脷庀喾ā⒁合喾ǖ谋Ａ魰r(shí)間及薄層的比移值和顯色進(jìn)行鑒別。    2.3、光譜法    有紅外光譜和uv法。紅外吸收光譜法是原料藥鑒別試驗(yàn)的重要方法，應(yīng)注意根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)闹茦臃?/p>

15、法。UV法應(yīng)規(guī)定在指定溶劑中的最大吸收波長(zhǎng)，必要時(shí)，規(guī)定最小吸收波長(zhǎng)；或規(guī)定幾個(gè)最大吸收波長(zhǎng)處的吸光度或特定波長(zhǎng)處的吸光度，以提高鑒別的專(zhuān)屬性。    3、檢查    檢查項(xiàng)目通常應(yīng)考察安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容。藥物按既定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，因此要進(jìn)行質(zhì)量研究，并結(jié)合實(shí)際制定出能真實(shí)反應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項(xiàng)目，以保證藥品的安全有效。    3.1、一般雜質(zhì)    一般雜質(zhì)包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)取?duì)一般雜質(zhì)，試制

16、產(chǎn)品在檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)根據(jù)各項(xiàng)試驗(yàn)的反應(yīng)靈敏度配制不同濃度系列的對(duì)照溶液，考察多批數(shù)據(jù)，確定所含雜質(zhì)的含量。    3.2、有關(guān)物質(zhì)    主要是在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、負(fù)反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過(guò)程中的中間產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項(xiàng)目之一，其含量是反應(yīng)藥物純度的直接指標(biāo)。對(duì)藥物的純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量的無(wú)害或低毒的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要依據(jù)安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，已被認(rèn)為是毒性雜質(zhì)。具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指

17、導(dǎo)原則。    3.3、殘留溶劑    由于某些有機(jī)溶劑具有致癌、致突變，有害健康、以及危害環(huán)境等特性，且殘留溶劑亦在一定程度上反應(yīng)精制后處理工藝的可行性，故應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝中使用的有機(jī)溶劑在藥物中的殘留量進(jìn)行研究，具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。    3.4、晶型    許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會(huì)有不同，并可能對(duì)生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，故應(yīng)對(duì)結(jié)晶性藥物進(jìn)行研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對(duì)難溶性藥物，其晶型如果有可能影響藥物的有效性，安全性及穩(wěn)定性時(shí)，則必須

18、進(jìn)行其晶型的研究。晶型檢查通常采用熔點(diǎn)、紅外吸收光譜、粉末x射線衍射、熱分析等方法。對(duì)于多晶型現(xiàn)象，且為晶型選型性藥物，應(yīng)確定其有效晶型，并對(duì)無(wú)效晶型進(jìn)行控制。    3.5、粒度    用于制備固體制劑或混懸性的難溶性原料藥，其粒度對(duì)生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性有較大的影響時(shí)，應(yīng)檢查原料藥的粒度分布，并規(guī)定其限度。    3.6、溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度    是原料藥質(zhì)量控制的主要指標(biāo)。通常應(yīng)作出此兩項(xiàng)檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。    3.7、干燥失重和水分    此兩項(xiàng)為原料藥常規(guī)的檢查項(xiàng)目。含結(jié)晶水的藥物應(yīng)測(cè)定水分，再結(jié)合其它試驗(yàn)研究確定所含結(jié)晶水的數(shù)目。質(zhì)量研究中一般應(yīng)同時(shí)進(jìn)行干燥失重檢查和水分測(cè)定，并將兩者的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。    3.8、異構(gòu)體    包括順?lè)串悩?gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等，由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生物活性或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因此，須進(jìn)行異構(gòu)體的檢查。具有順?lè)串悩?gòu)體現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體，如對(duì)映體雜質(zhì)檢查。