實(shí)驗(yàn)一貝諾酯的合成

1、實(shí)驗(yàn)一 貝諾酯的合成 貝諾酯為一種新型非甾體類抗風(fēng)濕，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱息痛經(jīng)拼合原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。適用于急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。 藥物名稱： 貝諾酯 英文名：Benorilate 別名：撲炎痛，百樂來，苯樂萊，解熱安，對乙酰氨基酚乙酰水楊酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化學(xué)名為：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 CA登記號5003-48-5 化學(xué)結(jié)構(gòu)式為： 本品為白色結(jié)晶性粉末，無嗅無味。Mp.174-1

2、78，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 藥理作用：本品為白色，無臭，無味穩(wěn)定結(jié)晶性化合物，幾乎不溶于水。為非甾體類抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛藥，不良反應(yīng)小，患者易于耐受。 口服后在胃腸道不被水解，在腸內(nèi)吸收并迅速在血中達(dá)有效濃度，在肝中代謝半衰期約1小時。 適應(yīng)癥：主用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)痛及術(shù)后疼痛等。 用量用法：類風(fēng)濕、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：口服每次，每日早晚各次；或每次，日次。一般解熱、鎮(zhèn)痛：每次，日次。兒童：個月歲，每千克體重，日次；歲每次，日次；歲，每次，日次；歲，每次，日次。幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，每次，日次。 注意事項(xiàng)： 1.可引起嘔吐、灼心、便

3、秘、嗜睡及頭暈等。用量過大可致耳鳴、耳聾。 2.肝、腎功能不全病人和乙酰水楊酸過敏者禁用。 3.不滿3個月的嬰兒忌用。規(guī)格： 片劑：每片; 。 類別：解熱鎮(zhèn)痛藥風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)痛及術(shù)后疼痛等。 一、目的要求1.通過本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。2.通過實(shí)驗(yàn)了解Schotten-Baumann酯化反應(yīng)原理。3.通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項(xiàng)。二、實(shí)驗(yàn)原理拼合原理主要是指將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容在一個分子內(nèi)，稱之為雜交分子，新形成的雜交分子或兼容兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減小各

4、自的毒副作用，或使兩者取長補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療過程。原生產(chǎn)工藝所采用的合成路線如下該合成工藝所存在的問題是：當(dāng)乙酰水楊酰氯B直接滴加到撲熱息痛C的NaOH的堿性溶液中時，由于分子中存在一個不穩(wěn)定的酯基，使B部分水解而使總收率低于65%。為克服以上缺點(diǎn)，曾有種種改進(jìn)方法，文獻(xiàn)報道在該藥的合成工藝中對溶劑系統(tǒng)進(jìn)行了改進(jìn)。以丙酮作溶劑，但存在反應(yīng)時間長，產(chǎn)率低（約7O%）和成本高等缺點(diǎn)；改用丙酮和水作混合溶劑后，雖克服了反應(yīng)時間長和成本高的缺點(diǎn)，但產(chǎn)率更低（約65%）；加入醋酸正丁酯，對乙酰水楊酰氯進(jìn)行保護(hù)，減少了乙酰水楊酰氯的水解，使產(chǎn)率明顯提高，達(dá)到83%，缺點(diǎn)是反應(yīng)時間長。

5、在這一系列條件中，其中較為成功的是乙酰水楊酰氯和撲熱息痛的鈉鹽以聚乙二醇（PEG）為相轉(zhuǎn)移催化劑Hj，采用甲苯-水作為反應(yīng)介質(zhì)而得貝諾酯，本法總收率為95 。反應(yīng)工藝如下。三、主要儀器和試劑儀器：三頸瓶、減壓蒸餾瓶、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗、毛細(xì)管、直形冷凝管、圓底燒瓶試劑：阿司匹林、氯化亞砜、DMF(N,N-二甲基甲酰氨)、PEG、撲熱息痛、氫氧化鈉、乙酰水楊酰氯、甲苯原料規(guī)格及配比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比阿司匹林藥用9g0.051氯化亞砜CP bp.78.8d=1.6385ml0.051DMFAR2滴  撲熱息痛藥用8.6g0.571.13氫氧化鈉CP3.3g0.078

6、1.55PEGCP5%/mol  甲苯CP60ml四、實(shí)驗(yàn)1.乙酰水楊酰氯的制備在 100mL裝有回流冷凝管，溫度計(jì)的三口瓶中加入阿司匹林（90g，005moL），在05滴加干燥的二氯亞砜（5mL，0.06moL）和2滴DMF，控制在30min滴完，緩慢加熱到70，反應(yīng)大約2h，然后減壓蒸去過量的二氯亞砜。得淡黃色的乙酰水楊酰氯，加入10mL的甲苯待用。2.貝諾酯的制備在裝有滴液漏斗，攪拌器的250ml三口瓶中加入撲熱息痛7.6g，加水50mL，在0-5攪拌下緩緩加入5% NaOH水溶液50mL，使撲熱息痛全部溶解。加入5%（moL）相轉(zhuǎn)移催化劑PEG1000，滴加上步制得

7、的乙酰水楊酰氯，維持PH值為9-10,20-25攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，抽濾，冷水洗至中性，得白色貝諾酯粗品。粗品以95%乙醇重結(jié)晶，干燥，得白色晶體，測熔點(diǎn)175-177。五、注釋1. DMF的自燃點(diǎn)445。蒸氣與空氣混合物爆炸極限2.215.2 % 。與水和通常有機(jī)溶劑混溶。遇明火、高熱可引起燃燒爆炸。能與濃硫酸、發(fā)煙硝酸劇烈反應(yīng)甚至發(fā)生爆炸。2. 甲苯其蒸汽有毒，可以通過呼吸道對人體造成危害，使用和生產(chǎn)時要防止它進(jìn)入呼吸器官。健康危害：甲苯對皮膚、粘膜有刺激性，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有麻醉作用。慢性中毒：長期接觸甲苯可發(fā)生神經(jīng)衰弱綜合征，肝腫大，女工月經(jīng)異常等。皮膚干燥、皸裂、皮炎。3. 氯化亞

8、砜能灼傷皮膚，對粘膜有刺激。操作時須穿戴好防護(hù)用品，若濺到皮膚上，立即用大量清水沖洗。六、貝諾酯的其他合成方法1.以阿司匹林為原料直接合成法不對阿司匹林酰氯化, 直接在特定的溶劑與條件下與對酰氨基酚酯化,生成貝諾酯。主要是利用了一些特殊的縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺, 苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二環(huán)己基碳二亞胺時,同時加入THF和少量的吡啶保持在0以下過夜攪拌, 濾去沉淀物N,N-二環(huán)己基脲, 真空蒸發(fā)掉溶劑。用乙醇重結(jié)晶, 可得到較純的貝諾酯, 理論收率可達(dá)68%。該法優(yōu)點(diǎn)是步驟少, 一步即可, 而且產(chǎn)品分離較容易, 但是利用了價格較貴的DCC, 而且反應(yīng)時間較長。線路如圖所示。Ferrer

9、Sa lat等人在此基礎(chǔ)上做了一些改進(jìn):利用N,N-二甲基氯甲烯氯化銨作縮合劑, 以氯仿為溶劑, 溫度保持在010回流數(shù)小時,使收率達(dá)到了88%。該法相比較反應(yīng)溫度不用保持那么低,反應(yīng)時間上減少了,而且收率有很大提高。但是N,N-二甲基氯甲烯氯化銨仍然是價格昂貴的試劑而且不是很穩(wěn)定, 使該工藝很難有應(yīng)用價值。2.阿司匹林酰氯化兩步法該法分兩個步驟, 首先是對阿司匹林進(jìn)行酰氯化, 然后再和對酰氨基酚成酯。最早的方法是阿司匹林與氯化亞砜生成阿司匹林酰氯，后者再與對酰氨基酚在氫氧化鈉溶液中酯化生成貝諾酯。但是反應(yīng)中生成的阿司匹林酰氯加到氫氧化鈉溶液中時，由于酰氯未立即酯化而發(fā)生水解，吡啶作催化劑具有

10、強(qiáng)烈的刺激性，并且雖然吡啶可與?；噭┬纬山j(luò)合物而增加酰化活性，但實(shí)驗(yàn)采用無水操作以防止水解時，其酰化活性明顯下降。收率較低，只有40% 50%。張明玉等曾報道過采用丙酮為溶劑，與阿司匹林酰氯混合后, 再加到對酰氨基酚鈉鹽水溶液中, 但仍未解決酰氯水解問題, 貝諾酯收率為55% 65%。合成線路如圖所示。唐維高等在合成工藝中采用了苯及其同系物或者脂肪酸酯。由于上述溶劑難溶于水，避免了酰氯的迅速水解，同時又因?yàn)樯鲜鋈軇┰谒芯哂幸欢ǖ娜芙庑?，可將酰氯帶到水相與對酰氨基酚鈉鹽反應(yīng)，且成酯反應(yīng)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于酰氯水解反應(yīng)速度使貝諾酯收率明顯提高, 收率可達(dá)85% 95%。缺點(diǎn)就是使用的苯及其同系物或者脂

11、肪酸酯消耗量很大，并且回收上存在一些困難。王遠(yuǎn)亮等在酰氯化這一步驟上使用了光氣。其特征再與：將阿司匹林溶于無水芳香烴溶劑中，通入3倍于阿司匹林物質(zhì)的量的液態(tài)光氣，反應(yīng)后通入惰性氣體除盡多余光氣，上述酰氯溶液在于對酰氨基酚-水混合堿溶液進(jìn)行酯化，生成貝諾酯，收率達(dá)到了97%。該線路中采用了光氣作為酰氯化試劑使反應(yīng)的收率很高, 但是再除去光氣比較復(fù)雜，而且對安全性要求較高。3.乙酰水楊酸酐兩步法E rikM iller等在苯和吡啶混合物中加入濃鹽酸使乙酰水楊酸成酐，乙酰水楊酸酐再與對酰氨基酚進(jìn)行酯化生成貝諾酯。合成線路如圖4所示。這類方法優(yōu)點(diǎn)是避免了酰氯的制備，改成制備酸酐，但其制備酸酐這步浪費(fèi)大

12、量的濃鹽酸，而且后處理，以及酸酐的提取比較復(fù)雜。4.以阿司匹林酰氯為原料該法是利用阿司匹林酰氯直接與對乙酰氨基酚酯化生成貝諾酯, 類似于阿司匹林酰氯化兩步法的第二步。合成線路如圖所示。Andrew Robertson利用對乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)或者對乙酰氨基酚鈉鹽在苯中與阿司匹林進(jìn)行回流反應(yīng)生成貝諾酯。反應(yīng)雖然只有一步，操作簡單，原料易得，但是收率很低，原因同樣是仍未解決酰氯水解問題。CalvoMondelo等在吡啶溶液中利用一種叔胺使阿司匹林酰氯和對乙酰氨基酚的酯化收率達(dá)到90%，但是該叔胺也是價格昂貴的試劑。5.以含水楊酸的酯為原料該法是利用含水楊酸的酯與相應(yīng)的酸或酐

13、?；韶愔Z酯。E rikM iller等利用R aney鎳通氫氣催化水楊酸對硝基苯酯生成水楊酸對氨基苯酯, 然后再利用乙酐吡啶作催化劑酯化生成貝諾酯。該法的優(yōu)點(diǎn)是將原本兩步乙?；磻?yīng)在一步反應(yīng)中完成。合成線路如圖所示。Caso live Benguerel等使用乙酰氯為酰化劑，丙酮和三乙胺為溶液，一步使水楊酸對乙酰氨基苯酯?；癁樨愔Z酯。合成線路如圖7所示。該法優(yōu)點(diǎn)是一步反應(yīng)即可得到產(chǎn)物，收率尚可，但是反應(yīng)物水楊酸對乙酰氨基苯酯不穩(wěn)定，生成后應(yīng)馬上進(jìn)行反應(yīng)。七、問題與討論1.在制備對乙酰氨基酚鈉時，一些同學(xué)將NaOH加入后，溶液顏色變成了透明的灰綠色，請問這是由于酚鈉水解造成的么？答：可能該同

14、學(xué)的操作中或者樣品中代入了微量的雜質(zhì)鐵。2.撲炎痛的制備，為什么采用先制備對乙酰氨基酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進(jìn)行酯化，而不直接酯化？答：由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。3.在將酰氯加入對乙酰氨基酚鈉時，一般要求緩慢滴加，約20min滴畢，但有時酰氯液體中出現(xiàn)了白色不溶物，堵住了分液漏斗，請問這種物質(zhì)時什么？怎樣解決這個問題？答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。檢查你體系是否無水，特別是用來溶解酰氯的溶劑是否無水處理過。4

15、.在純化酰氯時，怎樣將氯化亞砜蒸出來呢？答：制備時控制在55度，1.5小時，得到無色透明液體，但旋蒸是65度，15min，便呈現(xiàn)黃色液體，影響最后貝諾酯的顏色.這是由于氯化亞砜的原因造成的么？5.催化劑對制備酰氯的影響 答：在制備乙酰水楊酰氯時，加入DMF后，可明顯降低酰氯的反應(yīng)溫度 ，當(dāng)DMF摩爾分?jǐn)?shù)為阿司匹林的5%時催化效果達(dá)到最佳。6.溶劑對貝諾酯收率的影響 答：在合成貝諾酯時，使用不同的溶劑對貝諾酯合成的收率影響都不同，無論是水溶液還是丙酮 ，丙酮水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺點(diǎn)，或是收率低或是時間長，而在苯-水及甲苯-水反應(yīng)介質(zhì)中。貝諾酯的收率均較高，時間短，且差別不大，考慮到苯的

16、毒性較大，故選用甲苯一水作反應(yīng)介質(zhì)。7.在由羧酸和氯化亞砜反應(yīng)制備酰氯時，為什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了會發(fā)生什么后果？答：吡啶僅起催化作用，降低反應(yīng)的活化能，加速反應(yīng)的進(jìn)行。用量不得過多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)量。8苯樂來的合成中為什么采用先制備對乙酰氨基酚鈉,再與乙酰水楊酰氯進(jìn)行酯化？答：撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵水解。9氫氧化鈉溶液對實(shí)驗(yàn)有哪些影響？答：氫氧化鈉溶液的濃度對貝諾酯的產(chǎn)量有較大的影響。這是因?yàn)闅溲趸c溶液濃度高易使乙酰水楊酸和貝諾酯中的酯基水解。經(jīng)實(shí)驗(yàn)得氫氧化鈉溶液濃度為5%時較好。綜上所述，通過文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)證明，生產(chǎn)貝諾酯較理想的反應(yīng)條件是，在合成乙酰水楊酰氯時以DMF為催化劑，在7O左右制得乙酰