毒理學(xué)課后作業(yè)及答案

1、1 . 什么是毒作用?什么是毒作用機制?答： 毒作用 :又稱為毒效應(yīng)， 是化學(xué)物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變， 故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。一、直接損傷作用：如強酸或強堿可直接造成細胞和皮膚粘膜的結(jié)構(gòu)破壞，產(chǎn)生損傷作用。二、受體配體的相互作用與立體選擇性作用：產(chǎn)生特征性生物學(xué)效應(yīng)。三、干擾易興奮細胞膜的功能：毒物可以多種方式干擾易興奮細胞膜的功能，四、干擾細胞能量的產(chǎn)生：通過干擾碳水化合物的氧化作用以影響三磷酸腺苷（ATP）的合成。例如，鐵在血紅蛋白中的化學(xué)性氧化作用，由于亞硝酸鹽形成了高鐵血紅蛋白而不能有效地與氧結(jié)合。五、與生物大分子（蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)）結(jié)合：毒物與生物

2、大分子相互作用主要方式有兩種，一種是可逆的，一種是不可逆的。六、膜自由基損傷：膜脂質(zhì)過氧化損害。蛋白質(zhì)的氧化損害。 DNA的氧化損害。七、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)：正常情況下，細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)是由質(zhì)膜Ca2+ 轉(zhuǎn)位酶和細胞內(nèi)鈣池系統(tǒng)共同操縱控制的。細胞損害時，這一操縱過程紊亂可導(dǎo)致Ca2+ 內(nèi)流增加，導(dǎo)致維持細胞結(jié)構(gòu)和功能的重要大分子難以控制的破壞。八、選擇性細胞死亡：這種毒性作用是相當特異的。九、體細胞非致死性遺傳改變：毒物和DNA 的共價結(jié)合也可以通過引發(fā)一系列變化而致癌。十、影響細胞凋亡：細胞凋亡是基因表達的結(jié)果，受細胞內(nèi)外因素的調(diào)節(jié)，如果這一調(diào)控失衡，就會引起細胞增殖及死亡平衡障礙。2 .為什么要

3、研究毒作用機制?答：1 ） 通過對毒作用機制的了解，可闡明描述毒性資料2）估計化學(xué)物所致有害作用的可能性3）建立預(yù)防或解毒措施4）設(shè)計危害較小的藥物和工業(yè)品5）開發(fā)對靶生物具有強烈選擇性毒性的農(nóng)藥3 . 闡明毒作用機制的意義?答： （ 1 ） ：為解釋毒理學(xué)資料、評估外源化學(xué)物有害效應(yīng)概率、設(shè)計開發(fā)危害程度較小的藥物和工業(yè)化學(xué)物等提供理論依據(jù)2）進一步認識機體生理和生化過程及疾病病理過程，找出早期診斷指標和發(fā)展新檢測技術(shù)，建立預(yù)防或解毒措施，制定預(yù)防策略4 .毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑有哪些?答：毒物進入機體，與機體發(fā)生多種相互作用，并最終引起毒作用的過程。1 、最直接的途徑：即化學(xué)毒物在機體重要

4、部位出現(xiàn)，而不與靶分子作用。例如，過量的糖進入腎小管。2 、較為復(fù)雜途徑：毒物進入機體后，抵達靶部位，與靶分子相互作用，導(dǎo)致毒作用。醫(yī).學(xué)教育網(wǎng)搜集整理例如， 河豚毒素進入機體， 抵達運動神經(jīng)元， 與 Na+ 通道相互作用， 使 Na+ 通道阻塞，抑制運動神經(jīng)元的功能。3、最為復(fù)雜的途徑：需要許多步驟。首先，毒物分布到靶部位在此，終毒物與內(nèi)源性靶分子相互作用， 引起細胞功能和 / 或結(jié)構(gòu)的紊亂， 啟動分子水平、 細胞或組織水平的修復(fù)機制，當毒物所致紊亂超過修復(fù)能力，使修復(fù)功能失調(diào)或喪失，毒作用就發(fā)生。5 .如何研究毒物毒作用機制 ?答：研究毒性機制立明確以下幾點 :毒性效應(yīng)是由毒物引起正常系田

5、胞發(fā)生生理和生化改變的結(jié)果。毒性效應(yīng)的程度除毒物本身外，還與劑量及耙部位有關(guān)。靶組織和靶器官具有代償能力，可發(fā)揮解毒功能。毒性效應(yīng)包括一般毒性效應(yīng)和特殊毒性效應(yīng)研究。機體內(nèi)毒物是如何形成的：毒物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化及終毒物形成毒物是如何作用于機體的 : 終毒物與靶分子相互作用毒物是如何打敗機體的之一: 細胞應(yīng)激與細胞調(diào)節(jié)功能障礙毒物是如何打敗機體的之二; 細胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)毒物打敗機體的后果: 修復(fù)障礙6 .開展毒作用機制研究要注意哪些問題 ?答：研究毒性機制立明確以下幾點 :毒性效應(yīng)是由毒物引起正常細胞病生生理和生化改變的結(jié)果。毒性效應(yīng)的程度除毒物本身外，還與劑量及靶部位有關(guān)。靶組織和靶器官具有代謝能力，可

6、有解毒功能。 m 毒性效應(yīng)研究包括一般毒性效應(yīng)和特殊毒性效應(yīng)研究。注意安全、不污染環(huán)境7 .什么是終毒物?終毒物主要包括哪幾種?答:終毒物是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA 、微絲蛋白、 脂質(zhì)） 反應(yīng)或嚴重地改變生學(xué)（微）環(huán)境、啟動結(jié)構(gòu)和（或）功能而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。主要包括 :親電子劑、自由基、親核物、氧化還原性反應(yīng)物。8 .親電子劑與自由基的主要區(qū)別 ?答 : 親電子劑指的是含有一個缺電子原子的分子。部分或全部帶正電荷，使其容易與親核物富含電子原子共享電子對而發(fā)生反應(yīng)。親電子劑進攻而引起的反應(yīng)，親電試劑就是喜歡電子的試劑，表示被進攻的物質(zhì)富含電子，比如烯煌中的雙鍵和苯環(huán)上的大兀建，很容易

7、被親電試劑進攻而發(fā)生親電加成和親電取代反應(yīng)！自由基是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。自由基呢就是反應(yīng)是由自由基引發(fā)的反應(yīng)，一般都是過氧化物和光照條件下的！比如烷烴在光照下和鹵素進行自由基的取代反應(yīng)。9 . 內(nèi)源性分子作為靶分子的條件?答: 內(nèi)源性分子作為毒物靶分子必須具有合適的反應(yīng)性和/或空間構(gòu)型，以容許與終毒物發(fā)生共價或非共價結(jié)合。10 . 確認引起靶分子毒作用的條件?答： （ 1 ）能否與靶分子結(jié)合并進一步影響功能(2)在靶位是否達到有效濃度(3)改變靶點11 .終毒物與靶分子反應(yīng)的主要類型有哪些？(1)非共價結(jié)合：通過非極性交互作用或形成氫鍵與離子鍵，特點 ：互不

8、結(jié) 合，通常是可逆的；2)共價結(jié)合：一般是不可逆的，能永久性改變內(nèi)源性分子結(jié)構(gòu)，故共價結(jié)合具有重要的毒理學(xué)意義；3)脫氫反應(yīng)：自由基迅速引起內(nèi)源化學(xué)物脫氫，生產(chǎn)新的內(nèi)源性自由基；4)電子轉(zhuǎn)移：如化學(xué)物將血紅蛋白分子中的亞鐵氧化生成鐵，引起高鐵蛋白血癥;5)酶促反應(yīng)：少數(shù)毒素通過酶促反應(yīng)作用于特定靶蛋白(四)電子轉(zhuǎn)移：(五)酶促反應(yīng)：12 .什么是去價結(jié)合？有什么特征？(1)指化學(xué)毒物或其具有活性的代謝產(chǎn)物與生物機體內(nèi)的一些重要大分子如核酸，蛋白 質(zhì)，酶，膜脂質(zhì)等發(fā)生共價結(jié)合，從而改變這些生物大分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能。(2)特征：一般不可逆，能永久改變內(nèi)源性分子結(jié)構(gòu)13 .終毒物對靶分子影響

9、的主要結(jié)果 ？答：靶分子功能失調(diào)：某些毒物模擬內(nèi)源性配體，活化靶蛋白分子。但在多數(shù)情況下，化學(xué)物 具有抑制靶分子的功能，當毒物與蛋白質(zhì)交互作用而改變其結(jié)構(gòu)時，蛋白質(zhì)的功能即發(fā)生 改變。毒物也可干擾 DNA的模板功能?；瘜W(xué)物與 DNM價結(jié)合可引起 DNA復(fù)制過程中核昔 酸錯配。還有某些化學(xué)物插入雙螺旋DNA中重疊堿基間，導(dǎo)致鄰近堿基對分開，通過移動讀碼框架引起移碼突變。靶分子的結(jié)構(gòu)破壞：1、毒物通過與內(nèi)源分子形成加合物、發(fā)生交聯(lián)或使其斷裂而改變其 一級結(jié)構(gòu)；2、引發(fā)自發(fā)性降解、脂質(zhì)過氧化3、毒物可引起幾種形式的DNA斷裂。(三)新抗原形成：盡管外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物與生物大分子的攻訐結(jié)合對機體免

10、疫系統(tǒng)并 不產(chǎn)生嚴重后果，但在某些個體，與外援化學(xué)物共價結(jié)合的蛋白質(zhì)作為新抗原，激發(fā)免疫 應(yīng)答。4化合物引起的生物學(xué)微環(huán)境改變與毒性14 .課后思考：對乙酰氨基酚(acetaminophen)案列(P56 , P61)中問題的思考？14.1 對乙酰氨基酚引起急性肝衰竭的終毒物是什么？終毒物形成的機制是什么 ？對乙酰氨基酚在體內(nèi)經(jīng)何種方式代謝 ？其在體內(nèi)的代謝過程屬于增毒作用還是解毒作用？答：終毒物：對乙酰苯醍亞胺；對乙酰氨基酚從小吸收，口服到1-2小時 或口服30分鐘后可達血清濃度峰值。檢測到的水平一般不超過 130umol/L,它依賴于有效的胃排空。 對乙酰氨基酚吸收后， 主要在肝臟 經(jīng)葡萄

11、糖甘酸化和硫酸化，代謝變成水溶性物質(zhì)，經(jīng)尿液排出 ；較小的一部分(10- 15 %)經(jīng) 過細胞色素P450(同工酶CYP1A2、CYP2E1 ,CYP3A4)的羥基化，形成了強力的烷化物對乙 酰苯醍亞胺(NAPQI),與葡萄糖甘酸結(jié)合后經(jīng)膽汁排泄。對乙酰氨基酚的治療指數(shù)小，因 其葡糖甘酸化和硫酸化受限。因此，增加對乙酰氨基酚的劑量，將導(dǎo)致大部分對乙酰氨基酚活化成為NAPQI,耗盡肝臟中儲存的谷胱甘肽。當谷胱甘肽的消耗達到危險水平，NAPQI 將 影響肝細胞結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致肝細胞損傷。14.2 為什么饑餓狀態(tài)加重對乙酰氨基酚引起的急性肝臟毒性?為什么CYP2E1 基因敲除或活性受抑制顯著減輕對乙酰

12、氨基酚引起急性肝臟毒性? N- 乙酰半胱氨酸緩解對乙酰氨基酚急性肝衰竭的可能機制是什么 ?答：為什么饑餓狀態(tài)加重對乙酰氨基酚引起的急性肝臟毒性？（谷胱甘肽的產(chǎn)生）為什么 CYP2E1 基因敲除或活性受抑制顯著減輕對乙酰氨基酚引起急性肝臟毒性？ N- 乙酰半胱氨酸緩解對乙酰氨基酚急性肝衰竭的可能機制是什么？（抑制 CYP2E1 基因 ）N- 乙酰半胱氨酸是還原性谷胱甘肽的前體，對肝有保護作用，可能通過還原作用提高肝內(nèi)谷胱甘肽含量，緩解對乙酰氨基酚急性肝衰竭。14.3 N- 乙酰配亞胺 （ NAPQI） 與細胞內(nèi)游離GSH 和蛋白質(zhì)巰基可能以何種方式發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。答：還原反應(yīng)，或者共價反應(yīng)NAPQ

13、I 與靶分子結(jié)合對靶分子的可能有害影響有哪些?1 .靶分子功能失調(diào)2 靶分子結(jié)構(gòu)的破壞第二次課1. 什么是細胞應(yīng)激?有哪些常見類型?細胞應(yīng)激是細胞對環(huán)境因素導(dǎo)致大分子損傷的一種防御反應(yīng)，目的是對抗傷害、修復(fù)損傷、 增加對損傷的耐受性， 以最終保護細胞和/ 或通過細胞死亡過程最終除去損傷后不能修復(fù)的細胞。常見細胞應(yīng)激的類型（一 ）熱應(yīng)激（二 ）氧化應(yīng)激（三 ）低氧應(yīng)激（四 ）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激五、基因毒應(yīng)激2. 什么是細胞穩(wěn)態(tài)?細胞內(nèi)環(huán)境的化學(xué)成分及理化性質(zhì)，如各種離子的濃度、溫度、酸堿度及滲透壓等，在生理狀況下變動范圍很小，保持相對恒定的狀態(tài)，稱為細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。3. 為什么細胞穩(wěn)態(tài)會失調(diào)?其機制主要

14、有哪些?維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)：人體各個器官、系統(tǒng)（呼吸、消化、循環(huán)、排泄）協(xié)調(diào)統(tǒng)一的運行。因為內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào)就是細胞外液細胞生活的直接環(huán)境受到破環(huán)；內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機制主要是：神經(jīng)、體液和免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)?；蛘撸?）機制：1 ） ATP 耗竭，2）細胞內(nèi)鈣離子持續(xù)升高，3） ROS RNS過度產(chǎn)生4. 細胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)的后果有哪些?（ 1 ）壞死（ 2）凋亡（ 3）程序性壞死血糖平衡失調(diào)一一低血糖、糖尿病等。 PH 失調(diào)酸中毒、堿中毒。滲透壓失調(diào)（如嘔吐等）一一細胞形態(tài)、功能異常。體溫失調(diào)一一發(fā)燒、中暑等。細胞代謝異常5. 損傷修復(fù)機制有哪幾種形式?（ 1 ）分子修復(fù)：蛋白質(zhì)修復(fù)，脂質(zhì)修復(fù)過氧化脂質(zhì)

15、， DNA 修復(fù)（ 2 ）細胞修復(fù)（ 3 ）組織修復(fù)：細胞凋亡，細胞增殖，細胞外基質(zhì)的替代損傷的修復(fù)過程創(chuàng)傷修復(fù)是由傷后增生的細胞和細胞間質(zhì)再生增殖、充填、連接或代替缺損組織。修復(fù)過程為彼此相重的 3 個階段：局部炎性反應(yīng)階段：傷后即發(fā)生，常持續(xù) 35日。主要是血管和細胞反應(yīng)、免疫應(yīng)答、 血液凝固和纖維蛋白的溶解， 清除損傷或壞死的組織， 為組織再生和修復(fù)奠定基礎(chǔ)。 細胞增殖分化和肉芽組織生成階段： 局部炎癥開始不久， 即可有新生細胞出現(xiàn)。 成纖維細胞、內(nèi)皮細胞增殖、分化、遷移，形成肉芽組織。 組織塑形階段： 經(jīng)過細胞增殖和基質(zhì)沉積， 使傷處組織達到初步修復(fù)， 但新生組織并不一定能達到結(jié)構(gòu)和功

16、能的要求，需進一步改造和重建。主要包括膠原纖維交聯(lián)增加、強度增加，多余的膠原纖維被降解，過度增生的毛細血管網(wǎng)消退，傷口粘蛋白及水分減少等。損傷修復(fù)失敗的后果?受損細胞沒有機會自我修復(fù)，那么它就更容易再次受到侵害；自我瓦解，細胞壞死。 （ 1 ）炎癥（ 2）壞死（ 3 ）纖維化（ 4 ）致癌作用7.1 毒理學(xué)對外源化學(xué)物毒作用機制的闡述包括那幾個水平?其主要研究內(nèi)容是什么 ?包括生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化。1、生物轉(zhuǎn)運: 外源化學(xué)物穿越生物膜的過程, 且其本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化。2、生物轉(zhuǎn)化: 又稱代謝轉(zhuǎn)化 , 是指外源化學(xué)物轉(zhuǎn)化為新的衍生物的過程, 形成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均發(fā)生了改變。又稱代謝轉(zhuǎn)化

17、, 指外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。主要內(nèi)容：（ 1）食品中外源化學(xué)物對生物膜的損害作用（ 2）食品中外源化學(xué)物對細胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響（ 3）自由基與生物大分子的氧化損傷（ 4）食品中外源化學(xué)物與細胞大分子的共價結(jié)合（ 5）食品中外源化學(xué)物致細胞表觀遺傳變異（ 6）食品中生物毒素的中毒機制（ 7）食品中其他物質(zhì)的中毒機制7.2 為什么必須把宏觀與微觀研究緊密結(jié)合才能比較系統(tǒng)地正確解釋外源化學(xué)物的毒作用機制 ?近 20 年來 , 細胞與分子生物學(xué)理論與技術(shù)的飛速發(fā)展賦予毒理學(xué)工作者新的啟迪和工具 , 從而改變了傳統(tǒng)毒理學(xué)研究的基本格局 , 真正實現(xiàn)了從整體和器官水平向細胞和分子水平的飛躍, 在闡明毒物對機體損傷作用和致癌過程的分子機制方面取得了重要的突破, 形成了一些新的研究熱點 , 建立了許多新的分子生物標志物的檢測方法, 成為溝通毒理學(xué)實驗研究與人群流