設(shè)計(jì)臨床科研試驗(yàn)之主要原則

1、設(shè)計(jì)臨床科研試驗(yàn)之主要原則_西醫(yī)學(xué)論文,論文集                       作者：張振馨 關(guān)鍵詞 臨床科研 原則 隨著醫(yī)學(xué)之發(fā)展，新之藥物和治療方法不斷涌現(xiàn)，在這些新藥物和治療方法中，有之有效，有之無(wú)效，有之甚至對(duì)人體有害。醫(yī)生要為病人選擇療效好和副作用少之藥物和方法，必須了解新藥臨床試驗(yàn)之概況，掌握療效評(píng)價(jià)之原則。臨床試驗(yàn)是一種醫(yī)學(xué)研究之方

2、法，屬于實(shí)驗(yàn)性研究之范疇。通過(guò)成功之臨床試驗(yàn)?zāi)芸茖W(xué)之評(píng)價(jià)藥物、療法和預(yù)防性干預(yù)措施之效果及副作用，并使試驗(yàn)結(jié)果外推到總體病人或總體人群?，F(xiàn)從臨床流行病學(xué)角度談?wù)勗O(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)之主要原則。一、新藥臨床試驗(yàn)分期1.期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行之新藥試驗(yàn)之起始期，主要是觀察藥物之安全性，確定用于臨床之安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗(yàn)，藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究之小規(guī)模臨床試驗(yàn)。2.期臨床試驗(yàn)是通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物之療效和安全性。< p> 3.期臨床試驗(yàn)為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，是多中心之，在較大之范圍內(nèi)進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥之療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、藥物相互作用等。4.期臨床

3、試驗(yàn)為上市后之監(jiān)察，目之是對(duì)已在臨床廣泛應(yīng)用之新藥進(jìn)行社會(huì)性之考察，著重于新藥之不良反應(yīng)監(jiān)察，其次為研究和鑒定藥物之遠(yuǎn)期療效和新之適應(yīng)證。我國(guó)之期臨床試驗(yàn)分兩個(gè)階段，相當(dāng)于國(guó)外之期和期試驗(yàn)；我國(guó)之期臨床試驗(yàn)相當(dāng)于國(guó)外之期臨床試驗(yàn)。另外，早期之臨床試驗(yàn)常不分期。例如，有之制藥廠研制出治療腦血栓之新藥，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中療效顯著，制成針劑在臨床應(yīng)用，其給藥方案和劑量參照國(guó)外“同類”產(chǎn)品。而醫(yī)生在應(yīng)用此類產(chǎn)品時(shí)，進(jìn)行了嚴(yán)格之血液學(xué)指標(biāo)之監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)和國(guó)外“同類”產(chǎn)品并不相同，存在著潛在之不安全因素。此類藥物未經(jīng)完善之臨床試驗(yàn)而用于臨床是值得我們關(guān)注之。二、臨床試驗(yàn)中之關(guān)鍵設(shè)計(jì)(一)設(shè)立對(duì)照組早期臨床療效研究

4、多是病案分析性質(zhì)之臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，不設(shè)對(duì)照組，也不論疾病是否有自愈傾向，根據(jù)治療后病情之變化用治愈率表示療效。此后，有之設(shè)計(jì)根據(jù)醫(yī)生或病人之主觀愿望先確立治療組，然后隨意選擇同期或不同期，在同一醫(yī)院或不同醫(yī)院，應(yīng)用不同治療方法之同類病人為對(duì)照，并非確立了研究對(duì)象后，將他們隨機(jī)分配到治療組和對(duì)照組中。雖然有之論文報(bào)道臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照，但沒(méi)有描述二組治療前均衡性檢驗(yàn)之結(jié)果。這些方法(無(wú)對(duì)照、無(wú)隨機(jī)對(duì)照或無(wú)證據(jù)說(shuō)明進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照)都不能真實(shí)地反映所研究藥物之療效。影響臨床試驗(yàn)之因素很多，包括：(1)治療措施；(2)疾病之特征(不同之疾病有不同之病理發(fā)生期和臨床期特征和結(jié)局，同一種疾病在不同之病人中

5、表現(xiàn)之類型、病程、嚴(yán)重程度、試驗(yàn)前之治療、并發(fā)癥和預(yù)后也不一樣；如腦血管病有自愈之傾向，變性病呈慢性進(jìn)行性發(fā)展直至死亡)；(3)安慰劑效應(yīng)(根據(jù)報(bào)道安慰劑對(duì)臨床多種疾病之有效率達(dá)30%；(4)霍桑效應(yīng)(某些疾病之病人，因迷信或厭惡某醫(yī)生或醫(yī)院而產(chǎn)生一種心理效應(yīng)，對(duì)療效產(chǎn)生正負(fù)兩方面之影響)；(5)其他因素(對(duì)象之選擇，觀察測(cè)量之指標(biāo)和方法，以及受試者之失訪率等)。由此可見(jiàn)，在接受某種治療之實(shí)驗(yàn)組中，在研究終點(diǎn)時(shí)所統(tǒng)計(jì)出來(lái)之“? 菩保嵌嘀忠蛩氐男恢諞黃鸕淖酆獻(xiàn)饔茫曬牧俅彩匝檠芯坑芙煌摯怪瘟拼朧男凸鄣謀凍隼矗賜ü員燃鷓芯懇蛩睪頭茄芯懇蛩廝男圖跎傺芯康奈蟛睢?/P> 臨床試驗(yàn)采用之對(duì)

6、照方法如下。1.隨機(jī)對(duì)照：隨機(jī)不同于隨意和隨便，有特定之含義和實(shí)施方法。隨機(jī)是指通過(guò)不同之方法(簡(jiǎn)單、分層、區(qū)組隨機(jī))，使研究對(duì)象有均等之機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，使除研究因素以外之非研究因素(包括已知和未知之)，在兩組間分布均衡，保證試驗(yàn)組和對(duì)照組之可比性，如果在研究結(jié)束時(shí)無(wú)其他方面之偏倚，則可以把兩組間療效差異歸因于治療方法之不同。此外，很多統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法建立在隨機(jī)原則基礎(chǔ)上，隨機(jī)分組是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析之基礎(chǔ)。2.隨機(jī)之自身對(duì)照和交叉之自身對(duì)照：此類對(duì)照是隨機(jī)對(duì)照之特殊方式。自身前后對(duì)照是受試者接受前后兩個(gè)階段之治療，分別應(yīng)用兩種不同之處理措施，并分別對(duì)其效果進(jìn)行觀察和對(duì)比分析。兩階段之間通常

7、有一個(gè)間隔時(shí)間，即洗脫期，以消除前階段用藥對(duì)后階段之影響。洗脫期約為所用藥之5個(gè)半衰期，多用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)變性病。交叉試驗(yàn)是用隨機(jī)之方法把病人分為兩組，一組先用甲藥試驗(yàn)，后用乙藥對(duì)照；另一組先用乙藥試驗(yàn)后用甲藥對(duì)照。試驗(yàn)與對(duì)照間有洗脫期，實(shí)施此類對(duì)照之條件是原有之治療作用在間歇期內(nèi)被洗脫掉。第二階段開始前兩組病例之基本情況應(yīng)與第一階段開始時(shí)完全一樣。3.歷史性對(duì)照：不同病例前后對(duì)照研究，又稱歷史性對(duì)照研究，以過(guò)去療法為對(duì)照組，以現(xiàn)在之新療法為試驗(yàn)組。歷史性對(duì)照比較方便，節(jié)省人力物力，但偏倚往往很大，因?yàn)殡S時(shí)間之遷移，診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療條件、醫(yī)務(wù)人員水平都在改變，因此兩組病人很難有可

8、比性。為了增加可比性，宜將兩組病例之主要特征進(jìn)行配對(duì)；不同時(shí)間之兩組病人應(yīng)是同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)，由同一批醫(yī)生進(jìn)行；歷史對(duì)照應(yīng)是最近臨床試驗(yàn)之研究對(duì)象，并具備和試驗(yàn)組同樣之診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法等。此外，所研究疾病之自然史(發(fā)病原因、機(jī)理、臨床過(guò)程、并發(fā)癥及自然轉(zhuǎn)歸等)必須明確。4.無(wú)對(duì)照組研究：除治療措施外，多種因素都將影響臨床試驗(yàn)之結(jié)果。因此，無(wú)對(duì)照組之研究結(jié)果通常很難說(shuō)明問(wèn)題。對(duì)于隨機(jī)事件之抽樣研究必須設(shè)有對(duì)照組。如果使不可能之事件變成可能，甚至成為必然，這種突破性研究無(wú)需對(duì)照，如腎移植手術(shù)。(二)控制假陽(yáng)性()和假陰性()錯(cuò)誤，使臨床試驗(yàn)真實(shí)可靠假陽(yáng)性率是用某藥(研究因素)治療

9、某種疾病(研究疾病)實(shí)際無(wú)效，而研究結(jié)果卻判為有效之錯(cuò)誤概率，也稱值，第類錯(cuò)誤概率。假陰性率是有效之研究因素判為無(wú)效之錯(cuò)誤概率，也稱值，第類錯(cuò)誤。設(shè)立對(duì)照組和將研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)化分組是控制混雜偏倚，減少這兩類錯(cuò)誤之重要環(huán)節(jié)。此外，必須考慮下列幾方面。1.正確地估計(jì)樣本量，避免抽樣誤差，以便在計(jì)算治愈率時(shí)能得出差異有顯著性之結(jié)果。樣本過(guò)小，往往造成研究結(jié)果之假陰性。2.選擇研究對(duì)象要有確切具體之診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，避免因選擇之受試病人不能代表總體，而僅代表部分病人所產(chǎn)生之選擇偏倚。例如在缺血性腦血管病之靜脈溶栓治療之臨床設(shè)計(jì)中，選擇病人入組條件之一是發(fā)病到治療時(shí)間限于3小時(shí)以內(nèi)。另一種情況

10、，患者清晨醒來(lái)發(fā)現(xiàn)偏癱。如果把發(fā)現(xiàn)時(shí)間當(dāng)做發(fā)病時(shí)間來(lái)計(jì)算治療時(shí)間窗，有可能因?qū)嶋H之時(shí)間窗超過(guò)3小時(shí)而出現(xiàn)降低療效，增加出血之危險(xiǎn)。因此，必須制定排除標(biāo)準(zhǔn)，把不能肯定確切發(fā)病時(shí)間者除外。臨床試驗(yàn)中通常把具有下列情況之患者，作為排除對(duì)象：(1)同時(shí)患有另一種影響本次科研效果之疾??；(2)同時(shí)患其他嚴(yán)重疾病者；(3)已知對(duì)藥物有不良反應(yīng)者。此外，選擇研究對(duì)象應(yīng)選能服從試驗(yàn)安排之依從性好之患者，否則會(huì)影響研究結(jié)果之準(zhǔn)確性。3.采用盲法收集資料，控制信息偏倚。如果研究對(duì)象知道自己，研究人員知道研究對(duì)象之分組情況，則將產(chǎn)生觀察性偏倚。已知分在對(duì)照組之受試者往往對(duì)治療失去信心而中途退出。被試者可能會(huì)因入治療組受益而報(bào)告不真實(shí)之結(jié)果。研究者希望自己之研究得出陽(yáng)性結(jié)果，有可能歪曲觀察結(jié)果。為了避免這種偏倚，最可靠之方法是使上述兩者均不了解分組情況，即謂之“盲”法原則。4.確定統(tǒng)一之治療方案、觀察指標(biāo)和方法，使兩組得到同樣之處理和觀察，以取得較為真實(shí)之結(jié)果。觀察指標(biāo)是衡量療效之主要內(nèi)容，無(wú)論是主觀指標(biāo)( 臨床癥狀和體征)，還是客