革蘭氏陽性菌感染的治療方略

1、革蘭氏陽性菌感染的治療方略AIDS-世紀(jì)之疫NEJM 2009，Jan 29EuropeMRSA 28%VRE (E. faecium) 8 (22)%S pneumoniae/penicillin 15%Jones, RN. Personal Communications, February 2008United StatesMRSA 54%VRE (E.faecium) 27 (72)%S.pneumoniae/penicillin 15%Asia PacificMRSA 42%VRE (E. faecium) 5 (10)%S pneumoniae/penicillin 32%Latin

2、 AmericaMRSA 38%VRE (E. faecium) 9 (36)%S pneumoniae/penicillin 13% G+全球耐藥狀況（全球耐藥狀況（2005-2006)美國醫(yī)院感染中MRSA的發(fā)生呈上升趨勢112345 1. Panlilio AL, et al. Infect Control Hosp Epidemiol.1992;13(10):582-6. 2. Am J Infect Control. 1999;27(6):520-32. 3. Am J Infect Control. 2001 ;29(6):404-21 4. Am J Infect Control

3、. 2003;31(8):481-98. 5. Am J Infect Control. 2004;32(8):470-85.0225,000150,00075,00025,000 5,0001,00015,00079818385898791939597992001*+*+ + + + +革蘭氏陽性菌革蘭氏陽性菌革蘭氏陰性革蘭氏陰性真真 菌菌n=10,319,418n=10,319,418Martin GS et al. N Engl J Med. 2003;348(16): 1546-1554.20032003年發(fā)表的一項(xiàng)多中心研究，回顧性分析年發(fā)表的一項(xiàng)多中心研究，回顧性分析2222年美國

4、醫(yī)院中膿毒血癥的流行病學(xué)年美國醫(yī)院中膿毒血癥的流行病學(xué) G+球菌感染不斷增加（球菌感染不斷增加（Sepsis）致病微生物致病微生物革蘭陽性球菌革蘭陽性球菌n平均每年增加平均每年增加26.3%真菌真菌n1979年年5,231例例n2000年年16,042例例n增加增加207%G+菌中最常見的金葡菌的耐藥日益嚴(yán)重 MRSA是臨床重點(diǎn)監(jiān)測的耐藥菌 2004-2006年美國年美國ZAPPS/LEADER監(jiān)測項(xiàng)目結(jié)果顯示監(jiān)測項(xiàng)目結(jié)果顯示1-50%0%20%20%40%40%60%60%1. Jones RN et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:279-87；2.

5、 Ross JE et al. Int J Antimicrob Agents. 2007;29:295-3013. Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007 ;59:199-209；4.Draghi DC et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:5024-325.Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;59:309-17. 亞洲國家和地區(qū)的亞洲國家和地區(qū)的HAP病原學(xué)研究病原學(xué)研究Rank KoreaChinaTaiwanThail

6、andMalaysiaPhilippines*IndiaPakistan1P. aerug(23 %)P. aeru(18 %)P. aeru(21 %)A. baum(28 %)A. baum(23 %)P. aeru(42.1 %)A. baum(38 %)A. baum(58 %)2MRSA(23 %)MRSA(16 %)A. baum(20 %)P. aeru(18 %)P. aeru(17.6 %)K. pn(26.3 %) K. pn(23 %)MRSA(18 %)3K. pn(11 %)A. baum(16 %)MRSA(16 %)K. pn(7.7 %)MRSA(11.8 %)

7、A. baum(13.1 %)P. aeru(20 %)P. aeru(18 %)4A. baum(9 %) K. pn(14 %)K. pn(9 %)MRSA(7.6 %)S. malto(11.8 %)MRSA(5 %)5E. cloa(8 %)E. cloa(8 %)E. coli(3.6 %)E. coli(2.8 %)K. pn(5.8 %)Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.* Philippines: VAP data 2008 年年 CHINET 監(jiān)測網(wǎng)監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院金葡菌各醫(yī)院金葡菌MR菌菌株檢

8、出率株檢出率 MSSA（1495株）與株）與MRSA（1916株）的耐藥率（株）的耐藥率（%） 2008年年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院 凝固酶凝固酶(-)葡萄球菌葡萄球菌MR菌株檢出率菌株檢出率 MSCNS（555株）和株）和MRCNS（1723株）的耐藥率（株）的耐藥率（%） 2009GPRS2009GPRS總結(jié)總結(jié) 協(xié)和醫(yī)院等協(xié)和醫(yī)院等1212家教學(xué)醫(yī)院家教學(xué)醫(yī)院MRSA平均分離率較高（45.7%）且存在地區(qū)差異；不同標(biāo)本分離的金葡菌中MRSA分離率亦有所不同：呼吸道標(biāo)本組織及傷口無菌體液血液膿及分泌物VRE發(fā)生率較低；VRE均為屎腸球菌，糞腸球菌中未發(fā)現(xiàn)VRE按照2009CLS

9、I折點(diǎn)統(tǒng)計(jì)，PRSP分離率較低；各監(jiān)測中心的PISP分離率有所不同。多重耐藥的肺炎鏈球菌分離率較高（43.2%）替考拉寧和萬古霉素對葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌和肺炎鏈球菌均有很好的抗菌活性；所測葡萄球菌和肺炎鏈球菌對替考拉寧和萬古霉素均敏感Mohnarin 20062007一項(xiàng)24,179例患者的前瞻性、全國性調(diào)查分析Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-417.陽性球菌血癥是院內(nèi)血流感染的首位原因陽性球菌血癥是院內(nèi)血流感染的首位原因ICU革蘭陽性菌感染危險(xiǎn)因素高齡，住院時間高齡，住院時間1周，周，帶機(jī)時間帶機(jī)時間1周，較嚴(yán)重

10、周，較嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病均為革蘭陽的基礎(chǔ)疾病均為革蘭陽性菌感染的高危因素性菌感染的高危因素 Chin J Nosocomiol Vol. 17 No.7 2007 ICU革蘭陽性菌感染患者特點(diǎn)20062007 Mohnarin ICU病原菌耐藥監(jiān)測顯示 ： 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)的檢出率分別為86.8%和94.0%，高于同期整體監(jiān)測56%和81%的水平ICU 病房革蘭陽性菌感染病房革蘭陽性菌感染以下呼吸道感染為主以下呼吸道感染為主 Chin J Nosocomiol Vol. 17 No.7 2007 Annual Death Rates

11、in the United StatesSelected Infectious DiseasesNo. of patients diedBoucher HW, Corey GR. Epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2008; 46: S344-349. MRSA感染感染: : 病死率病死率為什么MRSA感染的病死率高? MRSA 和 MSSA毒力相同，感染類型相似： 病情嚴(yán)重且進(jìn)展迅速!主要的毒力來自：莢膜防止被吞噬表面蛋白有助于細(xì)菌的黏附，寄殖在鄰近細(xì)胞不同的毒素：細(xì)胞毒，

12、化膿毒素，腸毒素不同的酶：蛋白酶，酯酶，凝固酶為什么MRSA感染的病死率高? u患者往往接受侵襲性治療措施：lICU 機(jī)械通氣機(jī)械通氣u接受復(fù)雜的手術(shù)治療u老年患者 住院時間長住院時間長MRSA寄殖寄殖感染的危險(xiǎn)感染的危險(xiǎn) 免疫抑制患者： 血液透析、粒細(xì)胞減少、糖尿病和腫瘤等血液透析、粒細(xì)胞減少、糖尿病和腫瘤等u實(shí)驗(yàn)室忽視了 MRSA 的檢測u治療延誤u一線治療不合理 所用抗生素不合適所用抗生素不合適 用藥劑量不當(dāng)用藥劑量不當(dāng)為什么MRSA感染的病死率高? HA-MRSA n當(dāng)?shù)貦z出率高當(dāng)?shù)貦z出率高n有有MRSA感染或定植病史感染或定植病史n與感染患者有密切接觸與感染患者有密切接觸n長期住院長

13、期住院n生活在護(hù)理院生活在護(hù)理院n侵襲性治療侵襲性治療n透析透析n插管插管n腸道營養(yǎng)腸道營養(yǎng)n近期使用抗生素近期使用抗生素CA-MRSA n當(dāng)?shù)貦z出率高當(dāng)?shù)貦z出率高n有有MRSA感染或定植病史感染或定植病史n與感染患者有密切接觸與感染患者有密切接觸 n群聚群聚/不健康的生活方式不健康的生活方式n監(jiān)獄監(jiān)獄n軍營軍營n免疫功能低下免疫功能低下n某些體育運(yùn)動某些體育運(yùn)動n 共用器械共用器械/毛巾毛巾n吸毒吸毒1.MRSA Infection. MayoC 2007. http:/ 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;4

14、9:999-1005.3. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74. MRSA感染的危險(xiǎn)因素根據(jù)根據(jù)MRSA高危因素開展經(jīng)驗(yàn)性治療高危因素開展經(jīng)驗(yàn)性治療基礎(chǔ)狀態(tài)：糖尿病免疫抑制多器官功能衰竭老年昏迷患者休克患者醫(yī)療手段90天內(nèi)廣譜抗生素治療氣管插管，機(jī)械通氣透析入住ICU住院時間5天Rubinstein E et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S37885。MRSA: 經(jīng)驗(yàn)性治

15、療具有特殊地位MRSA流行病學(xué)發(fā)生明顯的變化MRSA早期診斷和治療明顯改變預(yù)后 根據(jù)臨床特點(diǎn)無法準(zhǔn)確判斷致病菌 等待病原學(xué)診斷，延誤經(jīng)驗(yàn)性治療需要改變的抗感染策略 具有高危因素的重癥患者 重癥感染經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)不能忽略MRSA 積極尋求病原學(xué)證據(jù)，靶向治療 提倡經(jīng)驗(yàn)性治療與靶向治療的結(jié)合和統(tǒng)一Rubinstein E et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:S37885。ATS/IDSA. Guidelines for the management of adults with HAP, VAP and HCAP. Am Respir Crit

16、Care Med. 2005;171:388-416.延誤恰當(dāng)抗感染治療時間延誤恰當(dāng)抗感染治療時間病死率病死率 24小時后才開始恰當(dāng)治療的患者小時后才開始恰當(dāng)治療的患者病死率最高病死率最高M(jìn)arin H. Kollef, Lee E. Morrow, Michael S. Niederman, et al. Chest 2006;129;1210-1218.小時小時病死率病死率 AT AT 組患者病死率明顯低于組患者病死率明顯低于IT/DIATIT/DIAT組組p = 0.009p = 0.007p = 0.036病病死死率率C.M. Luna, P. Aruj, M.S. Niederman

17、, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158164.初始恰當(dāng)治療延誤與不恰當(dāng)治療初始恰當(dāng)治療延誤與不恰當(dāng)治療 病死率病死率恰當(dāng)治療恰當(dāng)治療不恰當(dāng)治療不恰當(dāng)治療初始恰當(dāng)治療延誤初始恰當(dāng)治療延誤不恰當(dāng)治療不恰當(dāng)治療/初始恰初始恰當(dāng)治療延誤當(dāng)治療延誤 不恰當(dāng)治療的影響不恰當(dāng)治療的影響 機(jī)械通氣和機(jī)械通氣和ICU入住時間入住時間Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infect

18、ions on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000;118(1):146155.不恰當(dāng)治療明顯不恰當(dāng)治療明顯延長患者機(jī)械通延長患者機(jī)械通氣時間和氣時間和ICU入住入住時間，從而增加時間，從而增加治療成本治療成本重癥感染重癥感染: : 升階梯療法導(dǎo)致升階梯療法導(dǎo)致高死亡率!Clinical Characteristics and Treatment Patters Among Pats With VAPMarin H. Kollef. CHEST 2006; 129:12101218.銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌金葡菌金葡菌不動桿菌屬不動桿

19、菌屬Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000VAP致病原與經(jīng)驗(yàn)性抗生素致病原與經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療錯誤的比例治療錯誤的比例具有抗MRSA活性的藥物包括:部分藥物的局限包括： 出現(xiàn)耐藥，敏感性改變 抑菌作用，而不是殺菌作用 部分組織中的穿透性或活性較低 副作用/毒性萬古霉素萬古霉素利奈唑胺利奈唑胺達(dá)托霉素達(dá)托霉素替加環(huán)素替加環(huán)素TMP-SMXDrew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249.克林霉素克林霉素革蘭氏陽性菌感染的治療藥物革蘭氏陽性菌感染的治療藥物替考拉寧替考拉寧組織濃度與血漿濃

20、度的比例40%1040%1177%1048-332%1610%950-60%8替考拉寧替考拉寧 20%730%611-17%4,50-18%2,37-13%1萬古霉素萬古霉素 55%61%1594%12104%14100450%1370%1360%12利奈唑胺利奈唑胺腹透液腹透液 汗液汗液肌肉肌肉 炎性滲出液炎性滲出液 上皮細(xì)胞襯液上皮細(xì)胞襯液 腦脊液腦脊液 骨骨 組組 織織 1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevi

21、ns 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.; 16.Olivier et al., 2006需要進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測需要進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測藥物峰濃度谷濃度ACU24h萬古霉素4050 mg/L1520 mg/L400 mg/L x h-1替考拉寧2535 mg/L510 mg/L560 mg/L x h-1糖肽類目標(biāo)濃度糖肽類目標(biāo)濃度 萬古霉素的用藥劑量萬古霉素的用藥劑量萬古霉素初始

22、劑量應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際體重計(jì)算：萬古霉素初始劑量應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際體重計(jì)算： 15 20mg/kg，1次次/8 12h （50kg，0.75 q12h 1.0 q8h）根據(jù)實(shí)際血藥濃度調(diào)整劑量，以獲得目標(biāo)治療濃度根據(jù)實(shí)際血藥濃度調(diào)整劑量，以獲得目標(biāo)治療濃度與間斷給藥方案相比，持續(xù)輸注并不能有效改善患與間斷給藥方案相比，持續(xù)輸注并不能有效改善患者預(yù)后者預(yù)后Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-327. 血藥濃度監(jiān)測與藥物毒性血藥濃度監(jiān)測與藥物毒性 現(xiàn)有證據(jù)不支持監(jiān)測萬古霉素峰濃度以減少腎現(xiàn)有證據(jù)不支持監(jiān)測萬古霉素峰濃

23、度以減少腎毒性的發(fā)生毒性的發(fā)生 通過監(jiān)測萬古霉素的谷濃度以減少腎毒性，通過監(jiān)測萬古霉素的谷濃度以減少腎毒性，特特別適用于接受大劑量治療以持續(xù)維持谷濃度在別適用于接受大劑量治療以持續(xù)維持谷濃度在15-20mg/L或具有發(fā)生腎毒性危險(xiǎn)的患者，例如或具有發(fā)生腎毒性危險(xiǎn)的患者，例如同時應(yīng)用有腎毒性藥物者同時應(yīng)用有腎毒性藥物者M(jìn)ichael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-327. 藥物毒性藥物毒性 美國指南將萬古霉素的腎毒性定義為：美國指南將萬古霉素的腎毒性定義為：n應(yīng)用萬古霉素?cái)?shù)日后，有多次（至少應(yīng)用萬古霉素?cái)?shù)日后，有多次

24、（至少連續(xù)連續(xù) 2 次或以次或以上）明確的血清肌酐升高（與基線值相比上）明確的血清肌酐升高（與基線值相比增高增高 0.5mg/dl 或或 50%，以幅度大者為準(zhǔn)），且沒有其，以幅度大者為準(zhǔn)），且沒有其他解釋原因，則可認(rèn)定為他解釋原因，則可認(rèn)定為萬古霉素腎毒性萬古霉素腎毒性Michael J. Rybak et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:325-327.Thomas P. et al.Clinical Infectious Dieases 2009;49:448-516.20mg/L(n=12)初始谷濃度值初始谷濃度值(mg/L)腎毒性的發(fā)生率

25、腎毒性的發(fā)生率P0.05腎毒性的發(fā)生率腎毒性的發(fā)生率隨萬古霉素谷濃度增加而增加隨萬古霉素谷濃度增加而增加Golan Y, et al., abstract, 44th Annual Meeting of the IDSA. Toronto. October 12-15, 2006.MIC (g/mL)% % 菌菌株株萬古霉素敏感MRSA菌株中“MIC漂移”v 新英格蘭醫(yī)學(xué)中心的體外研究比較了2002和2005分離到的菌株對于萬古霉素的MIC值v 自血標(biāo)本分離的MRSA，其MICs值明顯升高01020304050600.250.51220022005MIC漂移，萬古霉素治療漂移，萬古霉素治療失敗

26、率增大失敗率增大JAC.2008;31:1-9.MIC漂移，萬古霉素治療漂移，萬古霉素治療失敗率增大失敗率增大 （兩項(xiàng)研究）（兩項(xiàng)研究）JAC.2008;31:1-9.萬古霉素治療萬古霉素治療MRSA肺炎肺炎失敗失敗的原因的原因 萬古霉素在肺組織的穿透性差萬古霉素在肺組織的穿透性差 細(xì)菌清除率差細(xì)菌清除率差 MIC 值升高值升高 腎毒性阻礙其增加劑量以達(dá)到臨床療效腎毒性阻礙其增加劑量以達(dá)到臨床療效2005 ATS/IDSA 指南：萬古霉素治療指南：萬古霉素治療MRSA所所致院內(nèi)肺炎失敗率達(dá)致院內(nèi)肺炎失敗率達(dá)40%以上以上Michael J. Rybak et al. Clinical Infe

27、ctious Dieases 2009;49:325-7 萬古霉素出現(xiàn)耐藥 全球的全球的VRE Number of enterococcal strains by region No. of isolates (%)菌名北美歐洲亞洲 拉美總計(jì)糞腸球菌5,910 (66.7)4,064 (67.2)1,563 (61.7)1,725 (82.5)13,262 (67.9)屎腸球菌1,982 (32.8)2,952 (33.3)972 (38.3)367 (17.5)6,273 (32.1)Total8,8626,0462,5352,09219,535ICAAC 2009 C2-1897.ICAA

28、C 2009 C2-1897.萬古霉素治療萬古霉素治療 MRSA 面臨的面臨的挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)! 替考拉寧替考拉寧 萬古霉素的結(jié)構(gòu)升萬古霉素的結(jié)構(gòu)升級級萬古霉素萬古霉素替考拉寧替考拉寧脂肪酸脂肪酸側(cè)鏈側(cè)鏈分子量：分子量：14861486分子量：分子量：18911891糖基修飾糖基修飾 替考拉寧 獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)與特性高親脂性（脂肪酸側(cè)鏈） 極佳的組織和細(xì)胞穿透性生理pH條件下溶解(帶有酸性電荷) 局部耐受性好,可以靜脈或肌肉途徑給藥脂肪酸側(cè)鏈CO- (TA2-1)CO- (TA2-2)CO- (TA2-3)CO- (TA2-4)CO- (TA2-5)ClNHRHOHOOOO2ONH(+)NH31OHOO

29、3HOHNONHOHN5OHOCH2OHOHOHHOHO7(-)OCH2OHCI64ONHOOOCH2OHHOHONHCOOCH3NHCOOReynolds PE. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1989; 8(11): 943-950.Wilson AP. Clin Pharmacokinet. 2000; 39(3): 167-183.給藥途徑給藥途徑彌散速度彌散速度血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率替考拉寧組織和體液濃度高(5.0h)2.8(2.0h)1.1(6.0h)4.0(1.0h)27.9(2.7h)14.8金黃色葡萄球菌MIC=0.8mg/

30、ml體液濃度mg/ml胸腔4支氣管分泌物4滑液5腹膜液2水泡液5軟骨3(0.5h)7.9(3.0h)4.8(3.0h)6.7(3.0h)4.8(3.0h)5.6(3.0h)6.4(3.0h)4.1金黃色葡萄球菌MIC=0.8mg/ml組織濃度mg/g肺1松質(zhì)骨2密質(zhì)骨2髖關(guān)節(jié)囊2肌肉2骨髓3靜脈給予替考拉寧靜脈給予替考拉寧400mg后的組織和體液濃度（取樣距用藥時間：小時）后的組織和體液濃度（取樣距用藥時間：小時）1.Harding I. Data on file, Hoechst Marion Roussel。2. Rosina R et al. In: Prog & Abst, 1

31、6th Int Cong Chemother, Jerusalem, 1989; Abst no. 185。3. Lenders HE, WalliserD et al. Munich, 26-29 1987. Abstract No. 124。4. Jacobs F, Rocmans P, New Orleans, 1986; p232。5. Morgan Jr et al. Data on file, Hoecst Marion Roussel 6. Wise R, Donovan IA et al. J Hosp Infect 1986; 7 (Suppl. A): 47-55注射放射標(biāo)

32、記替考拉寧后，迅速分布在組織和體液中，注射放射標(biāo)記替考拉寧后，迅速分布在組織和體液中，在肺、骨、關(guān)節(jié)、肌肉及腹膜液、水泡液等達(dá)到很高濃度。在肺、骨、關(guān)節(jié)、肌肉及腹膜液、水泡液等達(dá)到很高濃度。T 6 mg/kgT 3 mg/kg12243672849610048600時間時間(h)110010血漿濃度血漿濃度 (mg/L)Verbist et al, 1984, AAC,26,881-886.V 500 mg替考拉寧替考拉寧單劑單劑靜脈給藥后平均血漿濃度靜脈給藥后平均血漿濃度10001001010.108 121624時間時間 ( (天數(shù)天數(shù)) )血漿濃度血漿濃度 (mg/L)Thompson

33、et al 1992, B&DD,13, 213-220. 預(yù)期濃度預(yù)期濃度 實(shí)際濃度實(shí)際濃度 替考拉寧替考拉寧(6mg/kg)(6mg/kg)多次靜脈給藥后多次靜脈給藥后 平均血漿濃度平均血漿濃度10001001010.108 121624時間時間 ( (天數(shù)天數(shù)) )血漿濃度血漿濃度 (mg/L) 實(shí)際濃度實(shí)際濃度預(yù)期濃度預(yù)期濃度替考拉寧替考拉寧(12mg/kg)(12mg/kg)多次靜脈給藥后多次靜脈給藥后平均血漿濃度平均血漿濃度Thompson et al 1992, B&DD,13, 213-220.初始劑量對谷濃度的影響ANTIMICROBIAL AGENTS AN

34、D CHEMOTHERAPY, July 2004, p. 23942399.使用負(fù)荷劑量 有助于提高血漿谷濃度替考拉寧治療藥物監(jiān)測(TDM)結(jié)果顯示：治療頭48h接受了恰當(dāng)負(fù)荷劑量（平均5.53mg/kg q12h至少3劑）的患者的Cmin顯著高于未接受負(fù)荷劑量的患者（平均5.55mg/kg/天）。兩者第1天的平均Cmin分別為7.84mg/L和4.40mg/L（P0.001），第2天分別為12.19和6.58mg/L（P0.001）。替考拉寧血漿谷濃度替考拉寧血漿谷濃度(C(Cminmin)(mg)(mg/L)/L)治療持續(xù)時間治療持續(xù)時間 (天天)頭頭2 2天的替考拉寧平均血清谷濃度天的

35、替考拉寧平均血清谷濃度(Cmin(Cmin) )虛線表示治療嚴(yán)重感染推薦的Cmin（10mg/L）Pea F, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 27 (2006) 344350.LD = Vd x CTARGET重癥患者中替考拉寧的血藥濃度監(jiān)測：回顧性研究強(qiáng)調(diào)負(fù)荷劑量的重要性 替考拉寧替考拉寧: :負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量(6 mg/kg 每每 12 h ，3-4個劑量個劑量) 對所有患者對所有患者不依賴腎功能不依賴腎功能Pea F,et al.JournalPea F,et al.Journal of Antimicrobi

36、al Chemotherapy.2003;51:971-975. of Antimicrobial Chemotherapy.2003;51:971-975. CRRT患者替考拉寧劑量調(diào)整患者替考拉寧劑量調(diào)整 無尿無尿CRRT患者的患者的CLCRRT與健康志愿者的與健康志愿者的CL相當(dāng)或略高相當(dāng)或略高 負(fù)荷量：負(fù)荷量：6mg/kg , 3-4劑劑 維持量：維持量：3-6mg/k,24 對低蛋白，高通量，殘余腎功能者，需加大劑量對低蛋白，高通量，殘余腎功能者，需加大劑量 有必要監(jiān)測血藥濃度有必要監(jiān)測血藥濃度Clin Pharmacokinet 2007; 46 (12): 997-1038.Re

37、trospective Analysis (1997-2007）failuremortalityteicoplanin 148/997 (14.5%) P0.015.1 %P110mmol/l）C：不良反應(yīng)發(fā)生率：不良反應(yīng)發(fā)生率C. Hahn-Ast et al. Infection 2008;(36)1:54-58。100例中性粒細(xì)胞減例中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的患者隨機(jī)少伴發(fā)熱的患者隨機(jī)接受他格適接受他格適聯(lián)合用聯(lián)合用藥藥(n=50)和萬古霉素和萬古霉素聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥(n=50)治療治療,結(jié)果顯示他格適結(jié)果顯示他格適聯(lián)聯(lián)合用藥治療方案的有合用藥治療方案的有效率更高、腎毒性和效率更高、腎毒性和

38、不良反應(yīng)發(fā)生率更低不良反應(yīng)發(fā)生率更低 *Gruneberg RN. In Sat. Symp. “ Glycopeptides : A threat or an opportunily?” 10th Med Cong Chemother, 1995.*Wilson APR, Gruneberg RN. In: Teicoplanin-The First Decade; 1997.* Brogden RN, Peters DH. Drugs 1994;47(5):823-854. 替考拉寧的耐受性更好替考拉寧的耐受性更好不良反應(yīng)一般輕微，呈一過性不良反應(yīng)一般輕微，呈一過性與氨基糖苷類合用的腎毒性

39、較少與氨基糖苷類合用的腎毒性較少*與環(huán)孢菌素與環(huán)孢菌素A合用的腎功能損害明顯較少合用的腎功能損害明顯較少*紅人綜合征紅人綜合征(0.04%)等組織胺相關(guān)的反應(yīng)極少見等組織胺相關(guān)的反應(yīng)極少見 *無需常規(guī)監(jiān)測血清濃度無需常規(guī)監(jiān)測血清濃度*血小板減少只有在大劑量時出現(xiàn)（血小板減少只有在大劑量時出現(xiàn)（30 mg/kg/天天)P0.05P0.05P=0.07P0.05P0.05P0.05P0.050102030405060Smith,1989Kureishi,1991Charbonneau,1994Neville,1995van der Auwera,1991Van Laethem, 1988Gerar

40、d, 1987Cony-Markhoul,1990Hedstrom,1994Kulmala,1990Menichetti,1994薈萃分析總體評價(jià)薈萃分析總體評價(jià)該研究中沒有報(bào)道該研究中沒有報(bào)道發(fā)生不良事件的病例人比例發(fā)生不良事件的病例人比例 Wood 1996. JAC 37, 209-222. 替考拉寧替考拉寧萬古霉素萬古霉素13.9%21.9%P0.05P=nsP=nsP=ns腎毒性：替考拉寧腎毒性：替考拉寧4.8明顯低于萬古霉素明顯低于萬古霉素10.7 (p=0.005)替考拉寧和萬古霉素的安全性比較替考拉寧和萬古霉素的安全性比較Wilcox et al. J Antimicrob C

41、hemother 2004;53:335344. Linezolid versus Teicoplaninin利奈唑胺與替考拉寧治療利奈唑胺與替考拉寧治療G G+ +菌感染的菌感染的回顧性研究回顧性研究 研究簡介研究簡介 研究目的：研究目的：比較利奈唑胺與替考拉寧治療比較利奈唑胺與替考拉寧治療 G+ 菌感染的療菌感染的療效、不良反應(yīng)、患者生存率及住院時間等效、不良反應(yīng)、患者生存率及住院時間等 研究方式：回顧性對照研究研究方式：回顧性對照研究 入選人群：入選人群： 169 例使用利奈唑胺的患者，例使用利奈唑胺的患者，91 例使用替考例使用替考拉寧的患者拉寧的患者C.Tascini. et al.

42、 Journal of Chemotherapy. 2009;21:311-316.患者特征患者特征特特 征征利奈唑胺組利奈唑胺組替考拉寧組替考拉寧組患者人數(shù)患者人數(shù)平均年齡平均年齡+/-標(biāo)準(zhǔn)誤差標(biāo)準(zhǔn)誤差性別性別(男男/女女)入住入住ICU經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療 vs 目標(biāo)性治療目標(biāo)性治療單一用藥單一用藥 vs 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥初始治療初始治療 vs 補(bǔ)救治療補(bǔ)救治療陽性癥狀量表分?jǐn)?shù)陽性癥狀量表分?jǐn)?shù)(平均值平均值標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)誤差準(zhǔn)誤差)VAP前的插管天數(shù)前的插管天數(shù)16956.2118.1599/7036%21% vs 79%33.7% vs 62.3%24% vs 76%4818*1599159.9

43、820.3462/2926%30% vs 70%9.8% vs 91.2%57% vs 43%37963*：p0.007；：p0.002C.Tascini. et al. Journal of Chemotherapy. 2009;21:311-316.利奈唑胺組利奈唑胺組替考拉寧組替考拉寧組 菌血癥患者占菌血癥患者占25% 肺炎患者占肺炎患者占19.5%：22名患者為名患者為VAP，且均由，且均由耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌(MRSA)引起；僅引起；僅3例為例為早發(fā)性早發(fā)性 菌血癥患者占菌血癥患者占16% 肺炎患者占肺炎患者占20%：10名名患者為患者為VAP，亦均由，亦均由MRSA引起

44、，早發(fā)患者引起，早發(fā)患者則占了則占了7例例菌血癥及肺炎是兩組患者最常見的感染類型菌血癥及肺炎是兩組患者最常見的感染類型C.Tascini. et al. Journal of Chemotherapy. 2009;21:311-316.臨床有效率臨床有效率(%)(%)32/37 12/1515/227/1015/1611/1413/169/1413/148/1310/14利奈唑胺治療各部位感染的臨床有效率與替考拉寧無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異利奈唑胺治療各部位感染的臨床有效率與替考拉寧無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 研究結(jié)果研究結(jié)果C.Tascini. et al. Journal of Chemotherapy. 2009;

45、21:311-316. 不良反應(yīng)發(fā)生率比較不良反應(yīng)發(fā)生率比較利奈唑胺組利奈唑胺組(169例例)替考拉寧組替考拉寧組(91例例) 12例患者出現(xiàn)不良事件，例患者出現(xiàn)不良事件，其中其中9例為貧血例為貧血(1例患者例患者用藥超過用藥超過100天后因貧血天后因貧血而停藥而停藥)，1例在用藥例在用藥96天后出現(xiàn)可逆性下肢神天后出現(xiàn)可逆性下肢神經(jīng)病，經(jīng)病，1例為過敏反應(yīng)，例為過敏反應(yīng)，1例為嘔吐例為嘔吐 91例患者未發(fā)生例患者未發(fā)生不良事件不良事件結(jié)果顯示：利奈唑胺組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于替考拉寧組結(jié)果顯示：利奈唑胺組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于替考拉寧組C.Tascini. et al. Journa

46、l of Chemotherapy. 2009;21:311-316. 兩組病死率比較兩組病死率比較患者病死率患者病死率(%)(%)27/16910/91結(jié)果顯示：利奈唑胺組的總體病死率略高于替考拉寧組結(jié)果顯示：利奈唑胺組的總體病死率略高于替考拉寧組C.Tascini. et al. Journal of Chemotherapy. 2009;21:311-316. 利奈唑胺在美國已有耐藥株報(bào)告： LEADER Surveillance Program (2004-2007)不敏感株(% )菌數(shù)2004200520062007金葡 (12,124)0.000.030.030.06CoNS (2

47、,854)11.76腸球 (2,659)0.800.641.831.13鏈球菌 (3,241)0.000.000.000.00全體 (20,878)50.44 主要耐藥機(jī)制主要耐藥機(jī)制, G2576T , G2576T 突變突變 20072007年在年在2 2株葡萄球菌中查出株葡萄球菌中查出cfrcfr 基因基因 Jones RN, Ross JE, Castanheira M, Mendes RE. United States resistance surveillance results for linezolid (LEADER Program

48、 for 2007); Diagn Microbiol Infect Dis. 2008 Dec;62(4):416-26.Jones RN, Fritsche TR, Sader HS, Ross JE. LEADER surveillance program results for 2006: an activity and spectrum analysis of linezolid using clinical isolates from the United States (50 medical centers); Diagn Microbiol Infect Dis. 2007 Nov;59(3):309-17.FDA發(fā)布利奈唑胺安全性警告 美國FDA于2007年3月16日發(fā)布關(guān)于利奈唑胺的安全性警告：n利奈唑胺未被批準(zhǔn)用于導(dǎo)管相關(guān)性血行感染、導(dǎo)管接利奈唑胺未被批準(zhǔn)用于導(dǎo)管相關(guān)性血行感染、導(dǎo)管接觸部位感染觸部位感染 美國感染性疾病學(xué)會(IDSA)血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)性感染的診斷與處理臨床實(shí)踐指南(2009)n不