單基因遺傳性高血壓-- 生理學(xué)

1、單基因遺傳性高血壓- 生理學(xué)    原發(fā)性高血壓是一種多基因疾病，即在多個(gè)“微效基因”聯(lián)合缺陷和外源環(huán)境因素共同作用下導(dǎo)致血壓異常升高1。單基因性高血壓和原發(fā)性高血壓明顯不同，它是由于某一個(gè)基因突變造成的，常少年發(fā)病，符合孟德爾遺傳定律，兩者既有區(qū)別又有聯(lián)系。1 單基因性高血壓分類目前被確認(rèn)的單基因性高血壓共有四種，按其被確認(rèn)時(shí)間依次為：糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥（glucocorticoid remediable aldosteronism,GRA）、Liddle綜合征、擬似鹽皮質(zhì)激素過多癥（apparent mineralocorticoid e

2、xcess,AME）和Bilginturan綜合征，相信將來還會有新的單基因性高血壓被確認(rèn)。11 糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥GRA是第一個(gè)被確認(rèn)的單基因性高血壓，患者常表現(xiàn)為中到重度高血壓，伴低腎素和低血鉀，其主要發(fā)病機(jī)理是醛固酮大量“異位分泌”導(dǎo)致水鈉潴留所致3。人類正常8號染色體含有兩個(gè)調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的基因：11-羥化酶基因和醛固酮合成酶基因，兩者不僅具有高度序列同源性，而且其內(nèi)含子、外顯子排列順序亦完全相同。生理情況下，11-羥化酶主要受ACTH調(diào)節(jié)，是糖皮質(zhì)激素合成的限速酶，而醛固酮合成酶主要受血管緊張素調(diào)節(jié)。在減數(shù)分裂期間，由于8號染色體兩條染色單體聯(lián)會時(shí)配對不精確發(fā)生不

3、等將造成部分基因重復(fù)，使GRA患者第8號染色體不僅含有正常的11-羥化酶基因和醛固酮合成酶基因，而且還攜帶有一個(gè)新的“融合基因”4。由于患者醛固酮分泌主要受ACTH調(diào)節(jié)，因此可給予糖皮質(zhì)激素以抑制ACTH分泌，減少醛固酮合成。此外，醛固酮受體拮抗劑亦有一定效果。12 Liddle綜合征 此類患者同樣表現(xiàn)為高血壓伴低腎素和低血鉀，但和GRA患者不同的是，此類患者體內(nèi)并不存在腎上腺皮質(zhì)激素的過多分泌。Liddle綜合征患者病變位于腎臟，主要發(fā)病機(jī)理是腎遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮Na+離子通道（ENaC）過度激活導(dǎo)致水鈉重吸收過多5。ENaC含三個(gè)亞基：和6。導(dǎo)致Liddle綜合征的突變可分為三類：（1）

4、無義突變，如R564X，這是由于編碼第564位氨基酸的核苷酸存在一個(gè)CT的轉(zhuǎn)換，使原編碼精氨酸的密碼子成為終止密碼子，導(dǎo)致翻譯時(shí)C末端包括PY motif在內(nèi)的75個(gè)氨基酸缺失6。其他的無義突變形式還有Q589X等。（2）錯(cuò)義突變，如導(dǎo)致ENaC pymotif氨基酸組成改變的P616A和Y618A，均由于單個(gè)核苷酸的置換導(dǎo)致密碼子編碼氨基酸相應(yīng)改變7。（3）移碼突變，如T592+1nt，由于在第592位密碼子處插入一個(gè)C，導(dǎo)致該密碼子以后的可讀框完全改變，并在第605位提前出現(xiàn)一個(gè)終止密碼子，造成翻譯時(shí)C末端包括PY motif在內(nèi)的45個(gè)氨基酸缺失6。其他的移碼突變形式有P5941nt、L

5、57932nt等8。對或亞基保守的PY motif序列改變?nèi)珞w影響一EnaC活性，過去認(rèn)識較少。目前認(rèn)為，或亞基突變對單個(gè)ENaC鈉離子流通并無影響，而可能是改變了膜表面的ENaC數(shù)目9。Nedd4是一類泛素連接酶蛋白，它存在WW區(qū)和PY motif特異結(jié)合，介導(dǎo)EnaC的人胞和內(nèi)化作用，因此Nedd4是ENaC的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白7，10。如PY motif改變或缺失，將造成ENaC不能和Nedd4結(jié)合，使ENaC半衰期延長，在膜表面大量堆積導(dǎo)致水鈉重吸收增加10體外實(shí)驗(yàn)表明，損失PY motif的ENaC較野生型半衰期增加7.3倍11。Liddel綜合征患者可給予ENaC阻斷劑如氨氯吡咪，此外如

6、有機(jī)會接受腎移植術(shù)癥狀亦可得以控制。13 擬似鹽皮質(zhì)激素過多癥。AME患者體內(nèi)并不存在鹽皮質(zhì)激素過多，恰恰相反，這類患者血壓異常升高的原因是糖皮質(zhì)激素過多，主要是皮質(zhì)醇增多所致。人體鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體同源性高達(dá)94%。體外實(shí)驗(yàn)證明，糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素對醛固酮受體具有同樣的親和性13?？紤]到血中糖皮質(zhì)激素濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于鹽皮質(zhì)激素，因此體內(nèi)必然存在一種機(jī)制以保證鹽皮質(zhì)激素和其受體特異結(jié)合，這種機(jī)制便是11-羥固醇脫氫酶（11-HSD）對皮質(zhì)醇的滅活作用。11-HSD有兩種異構(gòu)體，11-HSD主要存在于肝臟，11-HSD主要存在于肝臟，11-HSD主要存在于腎臟和胎盤。AME是由于11

7、-HSD缺陷造成的12。已報(bào)道的11-HSD基因突變多達(dá)十幾種，分別位于第3、4、5外顯子和內(nèi)含子3，可分為以下幾類：（1）無義突變，如R374X由于存在一個(gè)CT轉(zhuǎn)換，使第374位密碼子成為終止密碼子，導(dǎo)致翻譯時(shí)C末端32個(gè)氨基酸缺失13。（2）錯(cuò)義突變，如R337C、R186C、R208C、R213C、R208H等，多為CT轉(zhuǎn)換所致1215。其中R337C在AME患者中所占比例最高。（3）移碼突變，如E3561nt，導(dǎo)致第356位密碼子以后的可讀框完全改變，并在第395位提前出現(xiàn)一個(gè)終止密碼子13。（4）整碼突變，如Y2329nt、R3373nt12。（5）內(nèi)含子突變，發(fā)生在內(nèi)含子3的一個(gè)拼

8、接點(diǎn)附近，導(dǎo)致由前mRNA生成mRNA時(shí)外顯子4被略過，同樣導(dǎo)致大片肽段丟失13。對AME患者可給予醛固酮掛號抗劑螺內(nèi)酯并結(jié)合其他利尿劑治療。14 Bilginturan綜合征這類患者并不存在腎素抑制，也不屬于鹽敏感型2。除高血壓外，均合并有短指畸形和腦血管異常，常表現(xiàn)為椎動(dòng)脈分支血管的迂曲。Naraghi等16報(bào)道一組15例患者，100%合并有腦血管畸形。該綜合征致病基因已被定位于12P11.2-12.217，但對該基因編碼產(chǎn)物及其在Bilginturan綜合征患者體內(nèi)的突變情況目前仍不清楚。有作者推測這類患者的腦血管畸形可能影響到心血管中樞神經(jīng)元的活動(dòng)狀態(tài)16，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。此外，這類

9、患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感系統(tǒng)反應(yīng)正常，體外實(shí)驗(yàn)表明，其纖維母細(xì)胞存在過度增殖現(xiàn)象17。到目前為止，Bilginturan綜合征是和原發(fā)性高血壓最為相似的單基因高血壓，但對其發(fā)病機(jī)理目前尚不了解。2 單基因性高血壓的特征分析已被確認(rèn)的四種單基因性高血壓，有以下特征：（1）均為單基因突變所致，符合孟德爾遺傳定律。如糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥、Liddle綜合征和Bilgintruan綜合征均為常染色體顯性遺傳疾病2，17，擬似鹽皮質(zhì)激素過多癥屬于常染色體隱性遺傳疾病11。（2）均為少見疾病，常少年發(fā)病，多表現(xiàn)為中、重度高血壓，并發(fā)癥發(fā)生早18。（3）多通過影響腎臟水鈉重吸收而引起

10、血壓異常升高。（4）和原發(fā)性高血壓的一些亞型具有相似性。如Bilginturan綜合征和正常腎素型原發(fā)性高血壓相似，且為鹽不敏感型17，而其他三種單基因性高血壓則和低腎型原發(fā)性高血壓具有相似性2，12。（5）常規(guī)抗高血壓治療常效果不佳。3 單基因性高血壓的研究意義原發(fā)性高血壓是一種多基因疾病，可能存在多個(gè)“微效基因”的聯(lián)合缺陷。但不管是原發(fā)性高血壓還是單基因性高血壓，其根本異常還是水鈉潴留和血管張力增高，因此他們的發(fā)病機(jī)制又必然存在相同點(diǎn)。在單基因性高血壓患者中發(fā)生突變的基因，在原發(fā)性高血壓患者中也可能存在缺陷。研究發(fā)現(xiàn)，ENaC基因在人群中分布呈現(xiàn)多態(tài)性5，而且導(dǎo)致ENaC c末端帶負(fù)電荷氨

11、基酸改變的突變（不影響PY motif）僅引起膜對鈉離子的重吸收輕度增加9；此外，在一些原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)也存在11-HSD酶活性的輕度異常15。因此，在原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)很可能同時(shí)存在如ENaC、11-HSD以及血管緊張素原等多個(gè)基因非保守區(qū)的突變，這些突變僅引起編碼蛋白的輕度異常，但由于多個(gè)“微效基因”的累加作用，使患者對高血壓的易患性增加，在外源因素（如精神緊張、高鹽飲食等）共同作用下導(dǎo)致血壓異常升高。由于單基因性高血壓發(fā)病機(jī)理各不相同，因此，其治療各有特點(diǎn)。以缺陷蛋白為靶點(diǎn)開發(fā)藥物來治療高血壓，將是一個(gè)新的研究方向?？傊?，單基因性高血壓和原發(fā)性高血壓既有聯(lián)系又有區(qū)別，對單基因性高血

12、壓的研究必將大大拓寬我們對原發(fā)性高血壓的認(rèn)識，從而為解決原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)理和防治開辟一條新的思路。參考文獻(xiàn) 1 Broum MJ et al.BMJ,1997;314(7089):12581261 2 Luft FC et al.J hypertens,1995;12(12 pt 2):15351538 3 Dluhy RG et al.Cardiovasc res,1996;31(6):870872 4 Williams GH et al.J endocrinol Insvest,1995;18(7):512517 5 Warnock DG.J Am Soc nephrol,1996;7

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