利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床觀察

1、利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床觀察        【摘要】  目的：觀察利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、表柔比星及潑尼松(CHOP方案)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)的療效和不良反應(yīng)。方法：采用利妥昔單抗+CHOP方案對(duì)4例DLBCL患者進(jìn)行聯(lián)合化療，21 d為1個(gè)周期。結(jié)果：隨訪14個(gè)月，4例患者均處于完全緩解中，無(wú)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療DLBCL，療效好，不良反應(yīng)小。 【關(guān)鍵詞】  利妥昔單抗;彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;聯(lián)合化療 

2、;            Clinic observation with diffuse large Bcell lymphoma treated by combination of rituximab and CHOPZHANG Juan, ZHOU Qingfeng, GONG Xianqi(Xiangfan Hospital Affiliated to Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Tec

3、hnology Xiangfan 441021,China)ABSTRACT Objective: To observe the effect and side effect of combination treatment of rituximab, cyclophosphamide, vincristine, epirubicin and prednisone (CHOP) on diffuse large Bcell lymphoma (DLBCL). Methods: Employed combined chemical therapy with rituximab and CHOP

4、to 4 DLBCL patients for 21 d per course. Results: Followup of 14 months showed 4 cases were totally relieved without any side effect. Conclusion: Combination treatment of rituximab and CHOP is effective and of little side effect.KEY WORDS Rituximab; Diffuse large Bcell lymphoma; Combined chemical th

5、erapy彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)中一種常見(jiàn)類(lèi)型，屬侵襲性NHL，呈中度惡性，對(duì)放療及化療敏感，以積極的多藥聯(lián)合化療為主，配合局部放療，其化療方案首選利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、表柔比星及潑尼松(RCHOP方案)。我科20032005年應(yīng)用RCHOP方案治療4例DLBCL患者，觀察其治療效果及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。1 資料與方法1.1 臨床資料本組4例DLBCL患者，男性3例，女性1例，發(fā)病年齡3758歲，平均46.4歲，均經(jīng)病理檢查證實(shí)，CD20陽(yáng)性，均有可測(cè)量病灶。1期 1例，2期2例，3期1例。ECOG評(píng)分均<2分，乳酸脫氫酶(LDH)有

6、不同程度增高，1例(3期)伴有大腫塊。1.2 方法4例患者均行68周期的聯(lián)合化療，平均6.5個(gè)周期。聯(lián)合化療采用RCHOP方案，于每周期第1天給予利妥昔單抗375 mg/m2靜脈滴注，利妥昔單抗用生理鹽水稀釋至1 mg/mL，首次靜脈滴注時(shí)開(kāi)始速度不超過(guò)50 mg/h，并行心電監(jiān)護(hù)，如無(wú)不良反應(yīng)，可遞增5 mg/min，最高可達(dá)400 mg/h。靜脈滴注利妥昔單抗前30 min給予苯海拉明20 mg肌肉注射，消炎痛25 mg口服，預(yù)防過(guò)敏。第3天開(kāi)始CHOP方案化療，環(huán)磷酰胺(CTX)500 mg/m2，靜脈滴注，第3天;表柔比星(EADM)60 mg/m2，靜脈滴注，第3天;長(zhǎng)春新堿(VCR

7、)1.4 mg/m2，靜脈滴注，第3天;潑尼松 1 mg/kg 口服，第37天。3期伴大腫塊患者行RCHOP方案化療結(jié)束后行受累野放療36 Gy。1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按WHO通用療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解(CR)：指可見(jiàn)病變完全消失,超過(guò)1個(gè)月;部分緩解(PR)：指腫塊2個(gè)最大垂直直徑的乘積縮小50%及以上，時(shí)間不少于4周;好轉(zhuǎn)(MR)：腫塊2個(gè)最大垂直直徑的乘積縮小25%及以上但不足50%，時(shí)間不少于4周;無(wú)變化(NC)：指腫塊2個(gè)最大垂直直徑的乘積縮小不足25%或增大未超過(guò)25%;進(jìn)展(PD)：指腫塊2個(gè)最大垂直直徑的乘積增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新病變。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分

8、為14度。2 結(jié)果隨訪14個(gè)月，4例患者均處于完全緩解中，復(fù)查L(zhǎng)DH均恢復(fù)正常。4例患者中1例出現(xiàn)低熱，考慮與輸液速度快有關(guān)，減慢輸液速度及給予消炎痛口服后體溫降至正常。1例出現(xiàn)1度白細(xì)胞減少，給予粒細(xì)胞刺激因子治療后恢復(fù)正常，未發(fā)現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)。1         3 討論利妥昔單抗是通過(guò)基因工程研制的人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，由鼠抗CD20單克隆抗體的Fab可變區(qū)和人IgG的Fc恒定區(qū)構(gòu)成。鼠源性的Fab可變區(qū)與CD20抗原有高度的親和力，人IgG片段替代鼠Fc片段后，不僅半衰期延長(zhǎng)，而且能

9、減低人抗鼠抗體的產(chǎn)生，避免其被中和失敗。利妥昔單抗清除B淋巴細(xì)胞的機(jī)制包括：激活宿主免疫活性細(xì)胞，誘導(dǎo)抗體介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用(ADCC)，補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(CDC)1，2 和腫瘤免疫;誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡(中止細(xì)胞周期)，抑制腫瘤細(xì)胞增生(抑制腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移)，使化療耐受性淋巴細(xì)胞重新敏感化。體外實(shí)驗(yàn)顯示利妥昔單抗可直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡3 。CD20抗原已被證實(shí)為一個(gè)特異的靶點(diǎn)，因其在90%的B細(xì)胞腫瘤中呈高密度表達(dá);不脫落至血循環(huán)中而且對(duì)外來(lái)抗體不進(jìn)行內(nèi)在化(內(nèi)在化能妨礙抗體與補(bǔ)體和效應(yīng)細(xì)胞的相互作用);另外淋巴瘤患者機(jī)體處于相對(duì)免疫抑制狀態(tài)，對(duì)單抗的免疫反應(yīng)相對(duì)較弱

10、，且NHL生長(zhǎng)速度相對(duì)緩慢，為單抗提供有利條件。利妥昔單抗是首個(gè)成功用于治療B細(xì)胞性NHL的嵌合型抗CD20單克隆抗體，治療復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤單藥有效率約50%左右，對(duì)復(fù)發(fā)的侵襲性淋巴瘤有效率約31%，Ghetie等4 研究表明利妥昔單抗可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，且可增加多柔比星對(duì)部分耐藥或多藥耐藥(MDR)陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。利妥昔單抗治療淋巴瘤效果較好，表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：(1)CD20抗原廣泛存在于正常B淋巴細(xì)胞及B細(xì)胞來(lái)源的淋巴瘤細(xì)胞表面，在正常造血干細(xì)胞及分化成熟的漿細(xì)胞表面不表達(dá)。CD20抗原在腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性不大，表達(dá)水平高，與抗體結(jié)合后不發(fā)生調(diào)變(modulation)

11、、內(nèi)化(intermalization)和脫落(shedding)。(2) 利妥昔單抗比較容易進(jìn)入淋巴瘤細(xì)胞的內(nèi)部，與其他實(shí)體瘤不同。(3)利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，免疫原性降低。(4)NHL患者通常免疫功能紊亂產(chǎn)生免疫耐受，利妥昔單抗可以清除體內(nèi)的正常B細(xì)胞，故臨床應(yīng)用利妥昔單抗極少產(chǎn)生人抗鼠抗體(human antimouse antibody，HAMA)。(5) 利妥昔單抗與靶抗原親和力高。利妥昔單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療方案，利用利妥昔單抗的生物靶向作用，精確指導(dǎo)協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞，可提高緩解率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，而且毒性較小，使用更為安全，效果較單獨(dú)使用好。利妥昔單抗的毒副作用

12、主要出現(xiàn)在注射后幾小時(shí)內(nèi)，尤其在第1次靜脈注射時(shí)明顯，與注射速度有關(guān)，主要臨床表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)(蕁麻疹、氣管痙攣、呼吸困難、喉頭水腫等)、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心，可致高血壓和直立性低血壓，不良反應(yīng)大多為輕到中度。減慢注射速度、靜脈注射前給予鹽酸異丙嗪、消炎痛等能有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生。有些患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少，但絕大多數(shù)為1度減少，很少見(jiàn)34度骨髓抑制反應(yīng)。另外，利妥昔單抗在清除體內(nèi)B細(xì)胞的同時(shí)會(huì)伴隨免疫球蛋白的減少，但感染的發(fā)生率并不高。Vose等5 報(bào)道利妥昔單抗不增加化療相關(guān)的不良反應(yīng)。本組4例患者行利妥昔單抗+ CHOP方案化療后隨訪14個(gè)月，均達(dá)到完全緩解，不良反應(yīng)小，初步證明利妥昔單抗聯(lián)合C

13、HOP方案治療DLBCL，安全，有效?！尽?#160; 1 Maleney DG， Liles TM，Czerwinski DK，et al. Phase clinical trial using escalating singdose infusion of chimeric antiCD20 monoclonal antibody(IDEDC2B8) in patients with recurrent Bcell lymphomaJ.Blood,1994,84(8):24572466.2 Shan D, Ledbetter JA, Press OW. Apoptosis of malig

14、ent human B cells by ligation of CD20 with monoclonal antibodiesJ.Blood,1998,91(5):16441652.3 Golay J, Zaffaroni L, Vaccari T, et al. Biologic response of Blymphoma cells to antiCD20 monoclonal antibody rituximab in vitro: CD55 and CD59 regulate complementmediated cell lysisJ.Blood,2000,95(12):39003908.4 Ghetie MA, Bright H, Vitetta ES. Homodimers but not monomers of Rituxan(chimeric antiCD20) induce apoptosis in human Blymphoma cells and synergize with a chemotherapeutic agent and animmunotoxinJ.Blood,