細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病的讀書報(bào)告

1、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病的讀書報(bào)告細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：指細(xì)胞通過胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過程。水溶性信息分子及前列腺素類（脂溶性）必須首先與胞膜受體結(jié)合，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將細(xì)胞外的信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)至胞內(nèi)；脂溶性信息分子可進(jìn)入胞內(nèi)，與胞漿或核內(nèi)受體結(jié)合，通過改變靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)答反應(yīng)。首先了解細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑有： 1G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 G蛋白可與鳥嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合。由a、b和亞基組成的異三聚體在膜受體與效應(yīng)器之間起中介作用。小G蛋白只具有G蛋白a亞基的功能，參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。信息分子與受體結(jié)合后，激活不

2、同G蛋白，有以下幾種途經(jīng)：（1）腺苷酸環(huán)化酶途徑 通過激活G蛋白不同亞型，增加或抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度。cAMP可激活蛋白激酶A（PKA），引起多種靶蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。（2） 磷脂酶途徑 激活細(xì)胞膜上磷脂酶C(PLC)，催化質(zhì)膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG）。IP3促進(jìn)肌漿網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)存的Ca2+釋放。Ca2+可作為第二信使啟動(dòng)多種細(xì)胞反應(yīng)。Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶或磷酸酯酶，產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。DG與Ca2+能協(xié)調(diào)活化蛋白激酶C（PKC）。2受體酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信

3、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 受體酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是受體本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，配體主要為生長因子。RTPK途徑與細(xì)胞增殖肥大和腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。配體與受體胞外區(qū)結(jié)合后，受體發(fā)生二聚化后自身具備(TPK)活性并催化胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基自身磷酸化。RTPK的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過多種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的級(jí)聯(lián)激活：（1）激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），（2）激活蛋白激酶C（PKC），（3） 激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），從而引發(fā)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。3非受體酪氨酸蛋白激酶途徑 此途徑的共同特征是受體本身不具有TPK活性，配體主要是激素和細(xì)胞因子。其調(diào)節(jié)機(jī)制差別很大。如配體與受體結(jié)合使受

4、體二聚化后，可通過G蛋白介導(dǎo)激活PLC-或與胞漿內(nèi)磷酸化的TPK結(jié)合激活PLC-，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 4受體鳥苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）可激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC），增加cGMP生成，cGMP激活蛋白激酶G（PKG），磷酸化靶蛋白發(fā)揮生物學(xué)作用。5核受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 細(xì)胞內(nèi)受體分布于胞漿或核內(nèi)，本質(zhì)上都是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，均在核內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄，統(tǒng)稱核受體。核受體按其結(jié)構(gòu)和功能分為類固醇激素受體家族和甲狀腺素受體家族。類固醇激素受體（雌激素受體除外）位于胞漿，與熱休克蛋白（HSP）結(jié)合存在，處于非活化狀態(tài)。配體與受體的結(jié)合使HSP與受體解

5、離，暴露DNA結(jié)合區(qū)。激活的受體二聚化并移入核內(nèi)，與DNA上的激素反應(yīng)元件（HRE）相結(jié)合或其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，增強(qiáng)或抑制基因的轉(zhuǎn)錄。甲狀腺素類受體位于核內(nèi)，不與HSP結(jié)合，配體與受體結(jié)合后，激活受體并以HRE調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致細(xì)胞表達(dá)失常，從而產(chǎn)生疾?。?1信息分子異常 指細(xì)胞信息分子過量或不足。如胰島素生成減少，體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素抗體或胰島素拮抗因子等，均可導(dǎo)致胰島素的相對或絕對不足，引起高血糖。2受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 指受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能改變，使其不能正確介導(dǎo)信息分子信號(hào)的病理過程。原發(fā)性受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，如家族性腎性尿崩癥是ADH受體基因突變導(dǎo)致ADH受體合成減少或

6、結(jié)構(gòu)異常，使ADH對腎小管和集合管上皮細(xì)胞的刺激作用減弱或上皮細(xì)胞膜對ADH的反應(yīng)性降低，對水的重吸收降低，引起尿崩癥。繼發(fā)性受體異常指配體的含量、pH、磷脂環(huán)境及細(xì)胞合成與分解蛋白質(zhì)等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。如心力衰竭時(shí)，受體對兒茶酚胺的刺激發(fā)生了減敏反應(yīng)，受體下調(diào)，是促進(jìn)心力衰竭發(fā)展的因素之一。 3G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 如假性甲狀旁腺機(jī)能減退癥（PHP）是由于靶器官對甲狀旁腺激素（PTH）的反應(yīng)性降低而引起的遺傳性疾病。PTH受體與Gs耦聯(lián)。PHP1A型的發(fā)病機(jī)制是由于編碼Gs等位基因的單個(gè)基因突變，患者Gs mRNA可比正常人降低50%，導(dǎo)致PTH受體與腺苷酸環(huán)化酶（AC）之

7、間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)脫耦聯(lián)。 4細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及大量信號(hào)分子和信號(hào)蛋白，任一環(huán)節(jié)異常均可通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起疾病。如Ca2+是細(xì)胞內(nèi)重要的信使分子之一。在組織缺血-再灌注損傷過程中，胞漿Ca2+濃度升高，通過下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引起組織損傷。 5多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，可涉及多個(gè)信息分子影響多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)失衡。以非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM）為例加以說明。胰島素受體屬于TPK家族，受體后可激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），啟動(dòng)與代謝和生長有關(guān)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。NIDDM發(fā)病涉及胰島素受體和受體后多個(gè)環(huán)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：（1）受體基因

8、突變使受體合成減少或結(jié)構(gòu)異常，受體與配體的親和力降低或受體活性降低。（2）受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：PI3K基因突變可產(chǎn)生胰島素抵抗，使胰島素對PI3K的激活作用減弱。 6同一刺激引起不同的病理反應(yīng) 同一刺激作用于不同的受體，從而引起不同的反應(yīng)。例如感染性休克發(fā)病過程中，在同一刺激源（內(nèi)毒素）作用下使交感神經(jīng)興奮，若作用于受體，則引起動(dòng)脈收縮表現(xiàn)為冷休克; 若交感神經(jīng)興奮激活受體，使動(dòng)、靜脈短路開放，則表現(xiàn)為暖休克。 7不同刺激引起相同的病理反應(yīng) 不同的信號(hào)途徑之間存在廣泛交叉，不同刺激常可引起相同的病理反應(yīng)或疾病。例如心肌肥大的發(fā)病過程中，心肌負(fù)荷過重引起的機(jī)械刺激，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)產(chǎn)生的去甲腎上腺素、血管緊張素等，可通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的傳遞，最終引起相同的病理反應(yīng)心肌肥大。通過對細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致疾病的途徑的認(rèn)識(shí)，我們也可以從細(xì)胞傳導(dǎo)的過程中進(jìn)行對細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)維護(hù)，從而達(dá)到疾病的防治治療。例如： 1調(diào)整細(xì)胞外信息分子的水平 如帕金森病患者的腦中多巴胺濃度降低，通過補(bǔ)充其前體L-多巴,可起到一定的療效。 2調(diào)節(jié)受體的結(jié)構(gòu)和功能 針對受體的過度激活或不足，可分別采用受體抑制劑或受體激動(dòng)劑達(dá)到治療目的。 3調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信使分子或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白 目前臨床應(yīng)用較多的有調(diào)節(jié)胞