藥物制劑穩(wěn)定性和配伍的變化

1、藥物制劑穩(wěn)定性和配伍的變化第一節(jié)第一節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性1.掌握：掌握：n 藥物制劑穩(wěn)定性的研究意義及研究范疇藥物制劑穩(wěn)定性的研究意義及研究范疇n 影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素及常用的穩(wěn)定化方法影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素及常用的穩(wěn)定化方法2.熟悉：熟悉：n 藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法藥物制劑穩(wěn)定性實驗方法n 制劑中藥物的化學降解途徑制劑中藥物的化學降解途徑3.了解：了解：n 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點一、概述一、概述n 藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性三個方面。n 化學穩(wěn)定性：指藥物由于水解、氧化等化學降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)

2、生變化。n 物理穩(wěn)定性：如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。n 生物學穩(wěn)定性：一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。（一）藥物制劑穩(wěn)定性的概念和研究意義（一）藥物制劑穩(wěn)定性的概念和研究意義1.概念：概念：藥物制劑穩(wěn)定性系指藥物制劑從制備到使用期間保持其物理、化藥物制劑穩(wěn)定性系指藥物制劑從制備到使用期間保持其物理、化學、生物學和微生物學性質(zhì)穩(wěn)定的能力。學、生物學和微生物學性質(zhì)穩(wěn)定的能力。2.研究意義：研究意義：保證藥物制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保證用藥的安全有效保證藥物制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保證用藥的安全

3、有效減少因制劑不穩(wěn)定而導(dǎo)致的經(jīng)濟損失減少因制劑不穩(wěn)定而導(dǎo)致的經(jīng)濟損失（二）藥物制劑穩(wěn)定性的研究范疇（二）藥物制劑穩(wěn)定性的研究范疇藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學、物理和生物學三方面藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學、物理和生物學三方面n 化學穩(wěn)定性變化：化學穩(wěn)定性變化：藥物由于水解、氧化等化學降解反應(yīng)，是藥物含量降低、色澤變化、藥劑中的藥物降解變質(zhì)。n 物理穩(wěn)定性變化：物理穩(wěn)定性變化：物理性能發(fā)生變化，如溶液劑出現(xiàn)渾濁、沉淀，乳劑的分層，片劑的崩解等。n 生物學穩(wěn)定性變化：生物學穩(wěn)定性變化：受微生物污染而導(dǎo)致的腐敗、變質(zhì)等。（三）研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)（三）研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)n 研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)

4、：探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。n 具體考察：環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強度等）對藥物穩(wěn)定性的影響，篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。（四）藥物制劑穩(wěn)定性的化學動力學基礎(chǔ)（四）藥物制劑穩(wěn)定性的化學動力學基礎(chǔ)l 反應(yīng)級數(shù)：反應(yīng)級數(shù)：研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應(yīng)速率研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應(yīng)速率的影響。的影響。 反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級數(shù)是用

5、來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。 反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)，此外還有分數(shù)級反應(yīng)反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)，此外還有分數(shù)級反應(yīng)。 在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機制十分復(fù)雜在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級反應(yīng)處理。降解速度與濃度的關(guān)系：降解速度與濃度的關(guān)系：n dC/dt為降解速度；k反應(yīng)速度常數(shù)；n C反應(yīng)物的濃度；n反應(yīng)級數(shù)； nn=0為零級反應(yīng)； nn=1為一級反應(yīng)；n n=2為二級反應(yīng)，以此類推。- dC/dt=k

6、Cnu零級反應(yīng)零級反應(yīng)n 零級反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，零級反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或而受其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等影響。某些光化反應(yīng)中光的照度等影響。n 零級反應(yīng)的微分速率方程為：零級反應(yīng)的微分速率方程為： - dC/dt=k0 積分得：積分得：C=C0-k0t Co為t=0時反應(yīng)物濃度；C為t時反應(yīng)物的濃度；ko為零級速率常數(shù)，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為- ko，截距為Co。n復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級反應(yīng)動力學。u一級反應(yīng)一級反應(yīng)n 一級反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比。n 其速率方程為：-

7、dC/dt= kC 積分式為 : lgC= kt/2.303+ lgCo 式中，k為一級速率常數(shù)，其量綱為時間-1，單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。 以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo。 n 通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期（通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時間為半衰期（half life），記作，記作t1/2，恒溫，恒溫時，時，t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。與反應(yīng)物濃度無關(guān)。 t1/2 = 0.693/kn 對于藥物降解，常用降解對于藥物降解，常用降解10%所需的時間，稱十分之一衰期，記作所需的時間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時，恒溫時，

8、t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。 t0.9 = 0.1054/k k 為一級速率常數(shù)為一級速率常數(shù)n 如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級反應(yīng)。如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級反應(yīng)。n 若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級反應(yīng)的特征，故稱為偽一級反應(yīng)。偽一級反應(yīng)。n 例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用為偽一級反

9、應(yīng)處理。為偽一級反應(yīng)處理。 1. 阿侖尼烏斯（阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程：大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影）方程：大多數(shù)反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學反應(yīng)速率增大。響比濃度更為顯著，溫度升高時，絕大多數(shù)化學反應(yīng)速率增大。 Arrhenius經(jīng)驗公式：經(jīng)驗公式： k = Ae-E/RT 式中式中, A頻率因子；頻率因子； E活化能；活化能； R氣體常數(shù)；氣體常數(shù)； K速度常數(shù)速度常數(shù)n 溫度對反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測上式取對數(shù)形式為：上式取對數(shù)形式為： lgk= - E/2.303RT + lgA 或：或：lgk2/k1= - E/2.303R(1/

10、T1-1/T2) 溫度升高，導(dǎo)致反應(yīng)的活化分子分數(shù)明顯增加，從而反應(yīng)的速溫度升高，導(dǎo)致反應(yīng)的活化分子分數(shù)明顯增加，從而反應(yīng)的速率加快，對不同的反應(yīng)，溫度升高，活化能越大的反應(yīng)，其反率加快，對不同的反應(yīng)，溫度升高，活化能越大的反應(yīng)，其反應(yīng)速率增加得越多。應(yīng)速率增加得越多。u藥物穩(wěn)定性預(yù)測藥物穩(wěn)定性預(yù)測n 藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)藥物穩(wěn)定性預(yù)測有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)ArrheniusArrhenius方程以方程以lglgk k對對1/T1/T作圖得一直線，此圖稱作圖得一直線，此圖稱ArrheniusArrhenius圖，直線圖，直線斜率斜率=

11、-E/(2.303R),=-E/(2.303R),由此可計算出活化能由此可計算出活化能E E。n 若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（k k2525）。由）。由k k2525可可求出分解求出分解10%10%所需的時間（即所需的時間（即t t0.90.9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。物的濃度。u具體實驗：具體實驗：n 首先設(shè)計好實驗溫度與取樣時間。然后將樣品放入各種不同溫度的恒溫首先設(shè)計好實驗溫度與取樣時間。然后將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間

12、藥物水浴中，定時取樣測定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時間藥物的濃度變化。的濃度變化。n 以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。若以以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對時間作圖，以判斷反應(yīng)級數(shù)。若以lgClgC對對t t作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。作圖得一直線，則為一級反應(yīng)。n 再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t t0.90.9。u獲得預(yù)期結(jié)果的辦法：獲得預(yù)期結(jié)果的辦法：n 精心設(shè)計實驗n 對實驗數(shù)據(jù)進行正確的處理 化學動力學參數(shù)（如反應(yīng)級數(shù)、k 、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學方法，后

13、一種方法比較準確、合理。（五）制劑中藥物的化學降解途徑（五）制劑中藥物的化學降解途徑n 水解：酯類、酰胺類（堿性水解：酯類、酰胺類（堿性酸性，酯酸性，酯酰胺）酰胺）n 氧化：酚、烯醇、芳胺、不飽和鍵等（金屬離子催化）氧化：酚、烯醇、芳胺、不飽和鍵等（金屬離子催化）n 其他（異構(gòu)化、聚合、脫羧等）其他（異構(gòu)化、聚合、脫羧等）n 水解是藥物降解的主要途徑，主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（水解是藥物降解的主要途徑，主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酯類）。包括內(nèi)酯類）。1. 1. 酯類藥物的水解酯類藥物的水解：含有酯鍵藥物的水溶液，在含有酯鍵藥物的水溶液，在H H+ +或或OHOH- -或廣義酸

14、堿的或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負電性比碳大，故酰基被極化，親核性試劑負電性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OHOH- -易于進攻?；系奶家子谶M攻酰基上的碳原子，而使酰原子，而使酰- -氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OHOH- -反應(yīng)，使反應(yīng)進行完反應(yīng)，使反應(yīng)進行完全。全。n 鹽酸普魯卡因的水解，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。鹽酸普魯卡因的水解，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。n 還有鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。還有鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸

15、阿托品、氫溴酸后馬托品等。n 酯類水解，往往使溶液的酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提下降，即提示有水解可能。示有水解可能。n 硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。n 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。n 屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。n 此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。2. 酰胺類藥

16、物的水解（1）氯霉素n氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。pH的影響：npH27， pH對水解速度影響不大；npH 6 ， 最穩(wěn)定；npH8，水解加速 。 脫氯的水解作用溫度的影響溫度的影響n 氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加熱，氨基物可能進一步發(fā)生分解生成對硝基苯加熱，氨基物可能進一步發(fā)生分解生成對硝基苯甲醇。甲醇。光的影響光的影響n 水溶液對光敏感，在水溶液對光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀。暴露于日光下，變成黃色沉淀。（1）氯霉素氯霉素的有些分解產(chǎn)物可能使發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)產(chǎn)生的。n 青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的青霉素類藥物的分

17、子中存在著不穩(wěn)定的 - -內(nèi)酰胺環(huán)，在內(nèi)酰胺環(huán)，在H H+ +或或OHOH- -影響影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為 氨芐青霉酰胺酸。氨芐青霉酰胺酸。n 頭孢菌素類藥物由于分子中同樣含有頭孢菌素類藥物由于分子中同樣含有 - -內(nèi)酰胺環(huán)，易于水解。如頭內(nèi)酰胺環(huán)，易于水解。如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效。孢唑啉在酸與堿中都易水解失效。（2）青霉素和頭孢菌素類（3）巴比妥類n 也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。n 有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團，

18、由于空有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團，由于空間效應(yīng)，故不易水解。間效應(yīng)，故不易水解。n 阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。n 在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。n 另外，如維生素另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。用。3. 其他藥物的水解n 氧化是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)氧化是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)，失去電子為氧化，在有機化學中常，失去電子為氧化，在有機化學中常把脫氫稱氧化。把脫氫稱氧化。n 藥物氧化分解常是自動氧化藥

19、物氧化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化，即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程。過程。n 藥物的氧化作用與化學結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡藥物的氧化作用與化學結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良氣味，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品?；虍a(chǎn)生不良氣味，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。n 氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時一個藥物，

20、氧化、光化分解、水解等氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。過程同時存在。這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。嗎啡、水楊酸鈉等。1.酚類藥物2.烯醇類n維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進一步氧化為草酸與L-丁糖酸。n在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快，實驗中證實有二氧化碳

21、氣體產(chǎn)生。n 芳胺類如磺胺嘧啶鈉芳胺類如磺胺嘧啶鈉；吡唑酮類如氨基比林、安乃近；吡唑酮類如氨基比林、安乃近；噻嗪類噻嗪類如鹽如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。n 這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。色物質(zhì)。n 含有碳含有碳-碳雙鍵碳雙鍵的藥物如維生素的藥物如維生素A或或D的氧化，是典型的游離基鏈式反的氧化，是典型的游離基鏈式反應(yīng)。應(yīng)。n 易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。品質(zhì)量。3.其他類藥物1.1.異構(gòu)

22、化異構(gòu)化：一般分光學異構(gòu)一般分光學異構(gòu) (optical isomerization)和幾何異構(gòu)和幾何異構(gòu)(geometric isomerization)二種二種；通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低；通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性。甚至沒有活性。n 其他反應(yīng)其他反應(yīng) 光學異構(gòu)化可分為外消旋化作用光學異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)(racemization)和和 差向異構(gòu)差向異構(gòu)(epimerization)(epimerization)。n 左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4pH 4左右產(chǎn)生外消旋化作左右產(chǎn)生外消

23、旋化作用，外消旋以后，只有用，外消旋以后，只有50%50%的活性。因此，應(yīng)選擇適宜的的活性。因此，應(yīng)選擇適宜的pHpH。n 左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學研究系一級左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動力學研究系一級反應(yīng)。反應(yīng)。n 差向異構(gòu)化指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。差向異構(gòu)化指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。n 四環(huán)素在酸性條件下，在四環(huán)素在酸性條件下，在4 4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4 4差向四差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。n 毛果蕓香堿在堿性毛果蕓香堿在堿性pHpH時，時，a-

24、a-碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級反應(yīng)。異毛果蕓香堿，為偽一級反應(yīng)。n 麥角新堿也能差向異構(gòu)化，生成活性較低的麥角袂春寧麥角新堿也能差向異構(gòu)化，生成活性較低的麥角袂春寧(ergometrinine)(ergometrinine)。n 光學異構(gòu)化n 有些有機藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。有些有機藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。n 維生素維生素A A的活性形式是全反式的活性形式是全反式(all-trans)(all-trans)。n 在多種維生素制劑中，維生素在多種維生素制劑中，維生素A A除了氧化外，還

25、可異構(gòu)化，在除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2, 62, 6位位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。n 幾何異構(gòu)化n 聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。聚合是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。n 已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個分子的一個分子的 - -內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物。內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應(yīng)形成二聚物。n 此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素

26、產(chǎn)生過敏反應(yīng)。霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。n 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400400為溶劑制成注射液，可為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。避免聚合，使本品在一定時間內(nèi)穩(wěn)定。2.聚合(polymerization)n 對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。，后者還可進一步氧化變色。n 普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線普魯卡因水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，

27、這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。n 碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。通以二氧化碳。 3.脫羧（五）藥物制劑降解影響因素及穩(wěn)定化方法（五）藥物制劑降解影響因素及穩(wěn)定化方法1.處方因處方因素素npH（pHm）和廣義酸堿催化（給質(zhì)子為酸，得質(zhì)子為堿）和廣義酸堿催化（給質(zhì)子為酸，得質(zhì)子為堿） 磷酸鹽、醋酸鹽緩沖液對青霉素類有催化，濃度大、催化強磷酸鹽、醋酸鹽緩沖液對青霉素類有催化，濃度大、催化強溶劑（介電常數(shù)溶劑（介電常數(shù)）：）：lgk=lg

28、kkZAZB/ 可知：同電荷（可知：同電荷（ZAZB0）反應(yīng)，）反應(yīng)， 穩(wěn)定性穩(wěn)定性（加有機溶劑甘油、乙醇等）（加有機溶劑甘油、乙醇等） 異電荷（異電荷（ZAZB0）反應(yīng)，）反應(yīng)， 穩(wěn)定性穩(wěn)定性（加水）；（加水）； 分子型（分子型（ZAZB=0）反應(yīng)，）反應(yīng)， 不影響穩(wěn)定性。不影響穩(wěn)定性。n離子強度（離子強度（）：）： lgk=lgk0+1.02ZAZB 1/2n表面活性劑：雙相作用（月桂醇硫酸鈉表面活性劑：雙相作用（月桂醇硫酸鈉SLS提高苯佐卡因穩(wěn)定性；吐溫降低提高苯佐卡因穩(wěn)定性；吐溫降低VD穩(wěn)定性）穩(wěn)定性）n輔料：輔料：MS阿司匹林穩(wěn)定性阿司匹林穩(wěn)定性；PEG氫化可的松氫化可的松n 許多酯

29、類、酰胺類藥物常受許多酯類、酰胺類藥物常受H H+ +或或OHOH- -催化水解、這種催化作用也叫專屬催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化酸堿催化(specific acid-base catalysis)(specific acid-base catalysis)或特殊酸堿催化，此類藥或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由物的水解速度，主要由pHpH決定。決定。n pHpH對速度常數(shù)對速度常數(shù)K K的影響可用下式表示：的影響可用下式表示： k = k k = k0 0 + k + kH H+ + H H+ + + k + kOHOH- - OH OH- - 式中，式中，k k0 0-

30、-參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù); ;k kH H+ +，k kOHOH- -H-H+ +和和OHOH- -離子的催化速度常數(shù)。離子的催化速度常數(shù)。在在pHpH很低時，主要是酸催化，則上式可表示為：很低時，主要是酸催化，則上式可表示為： lgk = lgk lgk = lgkH H+ + pH pH（一）pH的影響 在pH很低時：主要是酸催化酸催化，則上式可表示為： lgk = lgkH+ pH 以lgk對pH作圖得一直線，斜率為-1。 在pH較高較高時： 設(shè)Kw為水的離子積即Kw=H+OH-， lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk對pH作圖

31、得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。 這樣，根據(jù)上述動力學方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。 在pH-速度曲線圖最低點所對應(yīng)的橫座標，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。n pH-速度圖有各種形狀，一種是速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的型圖，藥物水解，典型的V型圖是不多型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定在一定pH范圍內(nèi)的范圍內(nèi)的pH-速度圖與速度圖與V型相似。型相似。n 某些藥物的某些藥物的pH-速度圖呈速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯速度圖，鹽酸普魯卡因卡因pH速度

32、圖有一部分呈速度圖有一部分呈S型。這是因為型。這是因為pH不同，普魯卡因以不同的形不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在。37 普魯卡因pH-速度圖n pHm值值是溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要解決的問題。是溶液型制劑的處方設(shè)計中首先要解決的問題。n 計算公式：計算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+n 實驗測定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同實驗測定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的值的溶液，在較高溫度下（恒溫，例如溶液，在較高溫度下（恒溫，例如60）下進行加速實驗。）下進行加速實驗。n 求出各種求出

33、各種pH溶液的速度常數(shù)溶液的速度常數(shù)(k)，然后以，然后以lgk對對pH值作圖，就可求出最值作圖，就可求出最穩(wěn)定的穩(wěn)定的pH值。值。n 在較高恒溫下所得到的在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差。pHm的確定：n 一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因為一些反應(yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值。對此可用醌與氫醌的例子說明。 n pH調(diào)節(jié)要同時考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。n 但將它們制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效。一些藥物的最穩(wěn)定pH（

34、二）廣義酸堿催化的影響（二）廣義酸堿催化的影響n 按照按照Bronsted-LowryBronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。的物質(zhì)叫廣義的堿。n 有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化堿催化(General acid-base catalysis)(General acid-base catalysis)或一般酸堿催化。或一般酸堿催化。n 許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。n 常用的

35、緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿。 n 為了觀察緩沖液對藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保為了觀察緩沖液對藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持鹽與酸的比例不變（使持鹽與酸的比例不變（使pHpH恒定）的方法，配制一系列的緩沖溶恒定）的方法，配制一系列的緩沖溶液，然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果分解速液，然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果分解速度隨緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對藥物有廣義的度隨緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對藥物有廣義的酸堿催化作用。酸

36、堿催化作用。n 為了減少這種催化作用的影響，在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可為了減少這種催化作用的影響，在實際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。能低的濃度或選用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng)。（二）廣義酸堿催化的影響（二）廣義酸堿催化的影響（三）溶劑的影響（三）溶劑的影響n對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑對于水解的藥物，有時采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。n 在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）

37、防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強度對降解速度的影響，這種影響可用下式說明： 式中，k降解速度常數(shù)；ko溶液無限稀(=0)時的速度常數(shù)；離子強度；ZAZB溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對1/2 作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。（四）離子強度的影響（四）離子強度的影響lgk = lgko + 1.02ZAZB1/2（五）表面活性劑的影響（五）表面活性劑的影響n 一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，的十二烷

38、基硫酸鈉溶液中，30 C時的時的t1/2增增加到加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時則為64分鐘）。分鐘）。n 這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團），苯佐卡因增溶在膠束這是因為表面活性劑在溶液中形成膠束（膠團），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂周圍形成一層所謂“屏障屏障”，阻止，阻止OH進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，進入膠束，而減少其對酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。n 但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯（聚山梨酯80）可使維

39、生素）可使維生素D穩(wěn)定性下降。穩(wěn)定性下降。n 故須通過實驗，正確選用表面活性劑。故須通過實驗，正確選用表面活性劑。（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響n 一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。一些半固體劑型如軟膏、霜劑，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。n 有人評價了一系列商品基質(zhì)對氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧有人評價了一系列商品基質(zhì)對氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進該藥物的分解，有效期只有乙二醇能促進該藥物的分解，有效期只有6個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二個月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。醇也可

40、使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇。n維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。n一些片劑的潤滑劑對乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。n因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時不應(yīng)使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。 2. 環(huán)境因素環(huán)境因素n 溫度：溫度：Vant Hoff（10，速度增加，速度增加24倍，經(jīng)驗式）倍，經(jīng)驗式） Arrhenius （定量公式，（定量公式，lgk=-E/2.303RT+lgA）

41、n 光線（輻射能）：波長短，能量高（避光）光線（輻射能）：波長短，能量高（避光）n 空氣（氧氣）：空氣（氧氣）： 通惰性氣體（通惰性氣體（N2、CO2），加抗氧劑），加抗氧劑n 金屬離子（催化）：選優(yōu)質(zhì)原輔料，加金屬螯合劑金屬離子（催化）：選優(yōu)質(zhì)原輔料，加金屬螯合劑n 溫度和水分（對固體制劑）溫度和水分（對固體制劑）n 包裝材料（玻璃、金屬、塑料、橡膠等）包裝材料（玻璃、金屬、塑料、橡膠等） 塑料特征：透氣、透濕、吸附（藥包材的塑料特征：透氣、透濕、吸附（藥包材的“裝樣試驗裝樣試驗”）（一）溫度的影響（一）溫度的影響n 一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。n 根

42、據(jù)根據(jù)VanVant Hofft Hoff規(guī)則，溫度每升高規(guī)則，溫度每升高1010 C C，反應(yīng)速度約增加，反應(yīng)速度約增加2 2- -4 4倍。倍。 n 不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計。不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個粗略的估計。n 溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，溫度對于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，ArrheniusArrhenius提出的方程（見本章），提出的方程（見本章），定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。要理論依據(jù)。n 藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等

43、操作，此時應(yīng)藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時應(yīng)考慮溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件?？紤]溫度對藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。n 有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。n 那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性那些對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷質(zhì)，設(shè)計合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。凍干燥

44、，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 n 光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。光子的能量與波長成反比，因光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。光子的能量與波長成反比，因此，紫外線更易激發(fā)化學反應(yīng)，加速藥物的分解。此，紫外線更易激發(fā)化學反應(yīng)，加速藥物的分解。n 有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解化降解(photodegradation)(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。n 硝普

45、鈉是一種強效速效降壓藥，實驗表明本品硝普鈉是一種強效速效降壓藥，實驗表明本品2%2%的水溶液用的水溶液用100100 C C或或115115 C C滅菌滅菌2020分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，在陽光下照射分鐘，都很穩(wěn)定，但對光極為敏感，在陽光下照射1010分鐘就分解分鐘就分解13.5%13.5%，顏色也開始變化，同時，顏色也開始變化，同時pHpH下降。室內(nèi)光線條件下，下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為本品半衰期為4 4小時。小時。（二）光線的影響（二）光線的影響n 光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生

46、素松、葉酸、維生素A、B、輔酶、輔酶Q10、硝苯吡啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏、硝苯吡啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感。感。n 對于光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為對于光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。重要。n 這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存。n大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進入制劑的大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣中的氧進入制劑的

47、主要途徑：主要途徑： 氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，氧在水中有一定的溶解度，在平衡時，0 C為為10.19ml/L，25 C為為5.75ml/L，50 C為為3.85ml/L。100 C水中幾乎就沒有氧存在。水中幾乎就沒有氧存在。 在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機會。有與氧接觸的機會。（三）空氣（氧（三）空氣（氧 ）的影響）的影響n對于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的空對于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的空氣，但一

48、定要充分通氣。氣，但一定要充分通氣。n對于固體藥物，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝。對于固體藥物，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝。n 藥物的氧化降解常為自動氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能藥物的氧化降解常為自動氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)(antioxidants)。n 一些抗氧劑本身為強還原劑，它首先被氧化而保護主藥免遭氧化，在此一些抗氧劑本身為強還原劑，它首先被氧化而保護主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。n 另一些抗

49、氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進行，在此過程中其本身不被消耗。的進行，在此過程中其本身不被消耗?？?氧 劑n 抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。n 此外還有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑此外還有一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸

50、、磷酸等。，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。n 使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用?；プ饔?。n 來源：主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。來源：主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。n 微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對自動氧化反應(yīng)有顯著微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對自動氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如的催化作用，如0.0002mol/L0.0002mol/L的銅能使維生素的銅能使維生素C C氧化速度增大氧化速度增大10 00010 000倍。倍。機理主要是縮短氧化作

51、用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。機理主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。 n 解決辦法：應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具；解決辦法：應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具；同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘同時還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。氨酸等附加劑，有時螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。（四）金屬離子的影響（四）金屬離子的影響n 水是化學反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層水是化學反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附

52、了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進行。液膜，分解反應(yīng)就在膜中進行。n 無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。解。n 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%CRH%）的大小。氨芐青霉）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為素極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%47%，如果在相對濕度（，如果在相對濕度（RH%RH%）75%75%的的條件下，放置

53、條件下，放置2424小時，可吸收水分約小時，可吸收水分約20%20%，同時粉末溶化。，同時粉末溶化。n 這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%1%左右，水分含量越高左右，水分含量越高分解越快。分解越快。（五）濕度和水分的影響（五）濕度和水分的影響n 包裝設(shè)計的目的：包裝設(shè)計的目的：n 排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等因素的干擾；因素的干擾；n 同時防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。同時防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。n 包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。

54、包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。（六）包裝材料的影響（六）包裝材料的影響n 玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個缺點，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻最多的一類容器。但它有二個缺點，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對注射劑特別重要。璃碎片。這些問題對注射劑特別重要。n 棕色玻璃能阻擋波長小于棕色玻璃能阻擋波長小于470nm470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。玻璃包裝。 包裝材料n 塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、

55、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。類高分子聚合物的總稱。n 藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。n 但塑料容器也存在三個問題：透氣性、透濕性、吸著性。但塑料容器也存在三個問題：透氣性、透濕性、吸著性。3. 3. 其他穩(wěn)定化方法其他穩(wěn)定化方法n 改進劑型（液改進劑型（液固）和工藝（濕法固）和工藝（濕法干法）干法）n 包裹或包合（微囊、包裹或包合（微囊、CD包合物、包衣等）包合物、包衣等）n 穩(wěn)定衍生物（藥化手段）穩(wěn)定衍生物（藥化手段）n 改善包裝和加干燥劑等改善包裝和加干燥劑等（五）穩(wěn)定

56、性試驗方法（五）穩(wěn)定性試驗方法 基本要求：中試樣品、質(zhì)標一致、方法專屬可靠?；疽螅褐性嚇悠?、質(zhì)標一致、方法專屬可靠。1）影響因素試驗（去包裝，一批樣品，）影響因素試驗（去包裝，一批樣品，10天內(nèi)）天內(nèi)）n 高溫、高濕、強光高溫、高濕、強光2）加速試驗（上市包裝，三批樣品，）加速試驗（上市包裝，三批樣品，6個月內(nèi)）個月內(nèi)）n 試驗條件：試驗條件：402，755%RH3）長期試驗（留樣觀察，三批樣品，）長期試驗（留樣觀察，三批樣品，36個月內(nèi)）個月內(nèi)）n 試驗條件：按產(chǎn)品要求（不得用試驗條件：按產(chǎn)品要求（不得用“室溫室溫”）穩(wěn)定性重點考查項目穩(wěn)定性重點考查項目第二節(jié)第二節(jié) 藥物制劑的配伍變化藥

57、物制劑的配伍變化1.掌握：掌握：n 藥物制劑配伍變化的含義藥物制劑配伍變化的含義n 藥劑學配伍變化的內(nèi)容藥劑學配伍變化的內(nèi)容n 藥物制劑配伍變化的處理原則與方法藥物制劑配伍變化的處理原則與方法2.熟悉：熟悉：n 注射劑配伍變化的主要原因注射劑配伍變化的主要原因n 藥物制劑配伍變化的研究方法藥物制劑配伍變化的研究方法3.了解：了解：n 體內(nèi)藥物相互作用體內(nèi)藥物相互作用（一）概述（一）概述1.概念：概念：n 在制劑生產(chǎn)或臨床用藥過程中，將兩種或兩種以上的藥物混合在一起在制劑生產(chǎn)或臨床用藥過程中，將兩種或兩種以上的藥物混合在一起稱為稱為配伍配伍。n 藥物配伍應(yīng)用后在理化性質(zhì)或生理效應(yīng)方面產(chǎn)生的變化稱

58、為藥物配伍應(yīng)用后在理化性質(zhì)或生理效應(yīng)方面產(chǎn)生的變化稱為藥物配藥物配伍變化伍變化。n 藥物配伍應(yīng)用其中不利于生產(chǎn)、應(yīng)用和治療的藥物配伍變化稱為藥物配伍應(yīng)用其中不利于生產(chǎn)、應(yīng)用和治療的藥物配伍變化稱為配伍配伍禁忌禁忌。2. 藥物配伍用藥的目的藥物配伍用藥的目的n 使藥物之間產(chǎn)生協(xié)同作用，增強療效（如磺胺類藥物與甲氧芐氨嘧啶合使藥物之間產(chǎn)生協(xié)同作用，增強療效（如磺胺類藥物與甲氧芐氨嘧啶合用）；用）；n 減少毒副作用、減少或延緩耐藥性的發(fā)生（如阿莫西林與克拉維酸鉀配減少毒副作用、減少或延緩耐藥性的發(fā)生（如阿莫西林與克拉維酸鉀配伍連用）；伍連用）；n 利用相反的藥性或藥物間的拮抗作用以克服藥物的毒副作用

59、（嗎啡鎮(zhèn)痛利用相反的藥性或藥物間的拮抗作用以克服藥物的毒副作用（嗎啡鎮(zhèn)痛時常配伍阿托品）；時常配伍阿托品）； 為預(yù)防或治療合并癥而配伍其他藥物（如長期應(yīng)用苯妥英鈉應(yīng)配為預(yù)防或治療合并癥而配伍其他藥物（如長期應(yīng)用苯妥英鈉應(yīng)配伍使用葉酸和維生素伍使用葉酸和維生素B B1212）。）。3.藥物配伍變化的類型藥物配伍變化的類型1 1）按配伍變化的性質(zhì)分：）按配伍變化的性質(zhì)分： 療效學配伍變化、物理化學配伍變化2 2）按藥物的特點及臨床用藥情況分類：）按藥物的特點及臨床用藥情況分類： 藥劑學配伍變化、藥理學配伍變化3 3）按配伍變化發(fā)生的部位分類：）按配伍變化發(fā)生的部位分類： 體外配伍變化、體內(nèi)物理變化

60、（二）體外配伍變化（二）體外配伍變化1.物理配伍變化物理配伍變化物理配伍變化物理配伍變化系指藥物在制備、貯存過程中，發(fā)生分散狀態(tài)或物理性質(zhì)的改變，造成藥物制劑不符合質(zhì)量標準或醫(yī)療要求。n 溶解度的改變?nèi)芙舛鹊母淖僴 潮解、液化和結(jié)塊潮解、液化和結(jié)塊 分散狀態(tài)或粒徑變化分散狀態(tài)或粒徑變化2.化學配伍變化：化學配伍變化：指藥物配伍時，藥物間發(fā)生了氧化、還原、水解、分解、復(fù)分解、縮合和聚化等化學反應(yīng)，使藥物出現(xiàn)了不同程度的降解，影響藥物制劑的外觀、質(zhì)量和療效，甚至產(chǎn)生毒副作用。n 變色變色n 渾濁和沉淀渾濁和沉淀 pH值改變、水解反應(yīng)、生物堿鹽溶液、復(fù)分解值改變、水解反應(yīng)、生物堿鹽溶液、復(fù)分解n 產(chǎn)