抗生素的神經(jīng)精神副作用

1、精選文檔抗生素的神經(jīng)精神副作用理論上，所有可穿透血腦屏障的藥物均可能導致精神狀態(tài)改變。針對抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變這一課題，美國紐約州阿爾巴尼醫(yī)學中心Adrienne M. Rouiller和Ben M. Lomaestro博士在回顧相關證據(jù)后進行了探討。原文于1月5日發(fā)表于Medscape。以下為主要內(nèi)容：流行病學一旦患者發(fā)生精神狀態(tài)改變，任何情況下均應回顧現(xiàn)有藥物，判斷是否存在藥源性可能。其中，抗生素對精神狀態(tài)的影響常常被忽視；事實上，此類藥物可引發(fā)一系列的神經(jīng)精神癥狀，包括鎮(zhèn)靜、睡眠紊亂、意識混亂、譫妄、驚厥、心境改變、精神病發(fā)作及幻覺等。精神狀態(tài)改變的類型及風險因具體藥物而異，高危因素包

2、括使用高劑量、患者現(xiàn)患中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病、高齡、腎功能異常等。氟喹諾酮類、頭孢菌素類及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變的風險可能最高；除一些個案報告外，數(shù)據(jù)顯示使用頭孢吡肟的重癥監(jiān)護室（ICU）患者中，有15%出現(xiàn)了此類現(xiàn)象；在使用高劑量克拉霉素的老年患者中，這一比例超過50%。鑒于抗生素的使用頻率很高，臨床醫(yī)師應警惕抗生素誘發(fā)精神狀態(tài)改變的風險，并與患者及其家人溝通；有效的識別及管理有助于減少共病，改善整體轉(zhuǎn)歸。機制及病理生理學抗生素導致精神狀態(tài)改變的確切機制仍不明確，包括針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接/間接影響。首先，抗生素可通過改變神經(jīng)遞質(zhì)傳導直接影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，例如氟喹諾酮類、頭孢菌

3、素類及青霉素類抗生素可拮抗GABA能，進而造成中樞神經(jīng)效應。精神狀態(tài)改變也可能繼發(fā)于抗生素的其他副作用。例如有報告稱，老年患者或免疫功能缺陷患者使用復方新諾明時可發(fā)生無菌性腦膜炎，進而間接誘發(fā)精神狀態(tài)改變。另外，抗生素還可與聯(lián)用藥物發(fā)生相互作用，進而產(chǎn)生中樞神經(jīng)效應。例如，利奈唑胺與5-HT能藥物聯(lián)用時可能誘發(fā)5-HT綜合征；抗生素也可抑制細胞色素P450酶，進而導致其他具有中樞神經(jīng)效應藥物的蓄積。14837952212033.png (273.22 KB, 下載次數(shù): 3)下載附件  保存到相冊 前天 08:50 上傳 氟喹諾酮類2016年5月，美國食品及藥物管理局（FD

4、A）發(fā)布安全警報，建議如有其他藥物可供選擇，則應避免使用氟喹諾酮類藥物治療常見感染；主要原因在于此類藥物潛在的副作用，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。FDA建議，用藥患者應監(jiān)測意識混亂及幻覺的體征和癥狀。 -內(nèi)酰胺類由于側(cè)鏈不同，-內(nèi)酰胺類抗生素引發(fā)精神狀態(tài)改變的風險也存在差異：側(cè)鏈堿性越強，藥物與GABA受體的親和力越強，發(fā)生神經(jīng)毒性反應的風險越高。這也可以解釋美羅培南的神經(jīng)毒性為何輕于亞胺培南。針對神經(jīng)毒性風險較高的個體，如驚厥障礙患者，神經(jīng)毒性的差異有助于指導治療決策。例如，美羅培南和頭孢他啶的神經(jīng)毒性弱于亞胺培南和頭孢吡肟。 頭孢菌素類一項回顧性研究中，研究者評估了2009-2011年間于ICU

5、內(nèi)靜脈使用頭孢吡肟的100名患者發(fā)生神經(jīng)精神副作用的情況。結(jié)果顯示，15%的患者出現(xiàn)了頭孢吡肟相關的神經(jīng)毒性；出現(xiàn)毒性的患者既往罹患慢性腎病的比例更高，且未根據(jù)腎功能情況進行適宜的劑量調(diào)整。盡管頭孢吡肟的神經(jīng)毒性較頭孢曲松等其他頭孢類藥物更常見，但這些副作用往往識別不足，診斷也存在延遲。 甲硝唑甲硝唑和雙硫侖聯(lián)用時可引發(fā)精神病性發(fā)作，機制為兩者共同抑制了乙醛脫氫酶。一項研究納入了58名使用雙硫侖戒酒的男性受試者；在同時使用甲硝唑的患者中，20%出現(xiàn)急性精神病發(fā)作/混亂狀態(tài)。甲硝唑的神經(jīng)毒性似乎與藥物蓄積和暴露相關?？紤]到重復使用該藥的神經(jīng)毒性風險，建議限制其療程。 唑烷酮類（利奈唑胺）利奈唑胺

6、可抑制單胺氧化酶（MAO）A和B，與升高5-HT水平的藥物聯(lián)用時可能導致5-HT綜合征及其他神經(jīng)系統(tǒng)副作用。5-HT綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)從震顫到精神狀態(tài)改變、昏迷甚至死亡。有25%的感染科醫(yī)生報告稱，曾觀察到利奈唑胺與SSRIs/SNRIs聯(lián)用時發(fā)生5-HT綜合征。2011年，F(xiàn)DA發(fā)布了一項針對利奈唑胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用的警告，此后進一步升級，稱“利奈唑胺通常不應用于使用5-HT能藥物的患者”。然而在臨床實踐中，避免聯(lián)用上述兩類藥物，或在未充分洗脫的情況下使用，在操作上存在難度。 唑類抗真菌藥此類藥物中，伏立康唑的神經(jīng)毒性似乎最為顯著。有報告稱，當該藥的血藥濃度> 5.5 g/mL時，

7、20-33%的患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)副作用。2016年，美國感染疾病協(xié)會發(fā)布的曲霉病治療指南建議，為降低神經(jīng)毒性，伏立康唑的血藥濃度應控制在5-6 g/mL以下。另：抗病毒藥（奧司他韋）由于證據(jù)不足及存在沖突，以及流感本身即可出現(xiàn)精神癥狀，奧司他韋與精神狀態(tài)改變的關系尚存在爭議，發(fā)生率一般較低（5-12%），但在特殊基因型患者中可達到67%。兒童及青少年可能更容易出現(xiàn)此類副作用。美國的產(chǎn)品標簽并未強調(diào)年齡，而在日本，奧司他韋禁用于這一年齡群體。一項倫敦研究顯示，預防性使用奧司他韋的學齡兒童中，18%出現(xiàn)了神經(jīng)精神副作用；然而，這些副作用的程度往往較輕，停藥后即緩解。FDA在一項回顧中指出，這些副

8、作用的高發(fā)生率可能與以下因素有關：對流感相關腦病認識程度的提高；這一人群使用奧司他韋的機會更多；以及偶然“趕上”不良反應監(jiān)測的重點時段。預防及管理住院期間持續(xù)存在譫妄可延長住院時間、升高死亡率及增加醫(yī)療成本?？股叵嚓P神經(jīng)精神副作用的預防主要包括：謹慎選用抗生素；適宜的個體化劑量及監(jiān)測；合理限制用藥時長?；颊咝獭⑴R床醫(yī)師重視潛在副作用、監(jiān)測相關體征及癥狀有助于早期識別。若懷疑患者的精神狀態(tài)改變與抗生素有關，則應考慮減量，或選用另一種抗生素，或停用相關治療。大部分情況下，在停用罪犯藥物后，癥狀可在48小時內(nèi)消失；對于部分嚴重案例，可考慮包括藥物在內(nèi)的支持性治療。警惕頭孢類抗生素腦病案例某男，5

9、8歲。查血清肌酐為541 mol/L，醫(yī)囑予以頭孢克肟2g靜脈輸入一日兩次，4日后患者突然出現(xiàn)，煩躁不安、胡言亂語、行為異常，完善神經(jīng)系統(tǒng)檢查，請神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診，排除腦血管意外，考慮頭孢類抗生素腦病。更換抗生素并給予血液凈化治療，2天后神志轉(zhuǎn)清，無神經(jīng)系統(tǒng)遺留癥。一、頭孢類抗生素腦病定義頭孢類抗生素腦?。–ephalosporin encephalopathy，CE）是頭孢類抗生素的一種并不少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應，在慢性腎功能不全病人，用量過大，靜滴速度過快，療程過長時，藥物迅速進入腦組織，即腦脊液中藥物的濃度快速升高，干擾正常的神經(jīng)細胞功能，致嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如欣快、幻覺、知覺

10、障礙、反射亢進，甚至抽搐、昏睡、昏迷等一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。二、病因及發(fā)病機理1、頭孢類抗生素用量過大，療程過長。2、老年人：隨著年齡的增長，肝、腎機能逐漸減退，頭孢類抗生素半衰期延長。且因動脈硬化等老年疾病的影響，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受毒物侵害的血惱屏障功能減退，使頭孢類抗生素較易進入腦脊液和腦組織。3、腎功能不全：頭孢類抗生素主要是經(jīng)過腎臟排泄，在腎功能不全、少尿甚或無尿情況下，頭孢類抗生素在機體內(nèi)的半衰期就會大大延長。4、癲癇患者：據(jù)文獻報道，對癲癇患者使用頭孢類抗生素，常易誘發(fā)癲癇發(fā)作，或使發(fā)作更加頻繁。頭孢菌素類藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，在一定程度上抑制了中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運輸，同時抑

11、制中樞神經(jīng)細胞Na-K-ATP酶，使靜息膜電位降低，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，導致精神異常、驚厥、昏迷等中樞毒性反應。三、臨床表現(xiàn)1、起病時間：使用抗生素310d 后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。2、有使用頭孢菌素類抗生素用藥史：這些藥物主要或全部經(jīng)腎臟排泄，雖已減量但用藥時間長，可能存在相對過量史。3、神經(jīng)精神癥狀：多表現(xiàn)為認知能力差、興奮不安、思維混亂、語無倫次。少部分表現(xiàn)為譫妄、躁狂、胡言亂語、煩躁不安，腱反射亢進、肌肉震顫。嚴重者出現(xiàn)抽搐、癲癇大發(fā)作、意識障礙等。4、不同頭孢菌素表現(xiàn)不同 ：第1、2、3代頭孢菌素腦病臨床表現(xiàn)有所不同。第1代頭孢菌素腦病多發(fā)生于用藥劑量未作適當調(diào)整且未規(guī)則血透病人，發(fā)

12、病后血透效果好；第3代頭孢菌素腦病在血透病人也會發(fā)生，發(fā)生后血透療效差，但停藥后可自行緩解；第2代頭孢菌素引起腦病，血透效果差，且不能自行緩解，預后最差；四、診斷及鑒別診斷依據(jù)頭孢菌素類藥物用藥病史，以及隨之出現(xiàn)的腦病癥狀，不難做出診斷。若腦病癥狀與原發(fā)病病情不符，或停用頭孢菌素類藥物后神經(jīng)癥狀逐漸消失，均有助于本病的診斷。    頭孢類抗生素腦病由于并發(fā)尿毒癥，患者肌酐水平的升高，部分病人會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的相關癥狀，臨床易誤診為尿毒癥腦病，需加以鑒別。五、治療1、停用頭孢類抗生素；頭孢類抗生素腦病一經(jīng)確診或疑診，應立即停用各種劑型頭孢類抗生素藥物，增加尿量，促進頭孢類抗生素排泄，盡可能縮短其半衰期。2、根據(jù)患者情況使用抗驚厥、抗癲癇藥物。3、腦細胞代謝激活劑。4、脫水劑  20%甘露醇125ml，每46小時一次，靜脈滴注，以防腦疝。同時還可加用快速利尿劑以增強脫水劑的作用。5、加強透析及配合血液灌流、血液凈化等。6、立即吸氧  對昏迷病人按照昏迷病人護理常規(guī)進行護理，及時給氧，必要時應進行氣管切開和人工呼吸。7、其他處理  對高熱、脫水、及血生化學改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）以及呼吸衰竭等，進行正確處理。六、預防對慢性腎衰竭病人，除了考慮腎功能情況外，用頭孢菌