醫(yī)學(xué)專題—第37章--胰島素與口服降血糖藥課件

1、第一頁，共三十四頁。糖尿病糖尿病 發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，成為全世界發(fā)病率和死發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一；亡率最高的疾病之一； 病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)；病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素的改變有關(guān)； 分類分類型型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)細(xì)胞功能低下，胰島素相

2、對(duì)(xingdu)缺乏、胰島素抵抗缺乏、胰島素抵抗(INR)第二頁，共三十四頁。糖尿病治療方法(fngf)及展望 型糖尿病型糖尿病 普通胰島素替代療法普通胰島素替代療法( (豬、牛胰島素注射豬、牛胰島素注射) ) 普通胰島素結(jié)構(gòu)改造普通胰島素結(jié)構(gòu)改造( (豬胰島素豬胰島素 鏈第鏈第3030位的丙氨酸用蘇氨酸代替位的丙氨酸用蘇氨酸代替) ) 重組重組(zhn z)(zhn z)DNADNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素島素 胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者胰島素基因工程細(xì)胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能（異種胰島細(xì)胞、的胰島素分泌功能（異種胰島細(xì)胞、細(xì)細(xì)胞系、非胰島細(xì)胞

3、等）胞系、非胰島細(xì)胞等）第三頁，共三十四頁。 型糖尿病型糖尿病 控制飲食控制飲食 藥物治療藥物治療 常用藥物種類常用藥物種類 磺酰脲類磺酰脲類 雙胍類雙胍類 -葡萄葡萄(p to)糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮） 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈） 胰島素治療胰島素治療第四頁，共三十四頁。第一節(jié)第一節(jié) 胰島素胰島素第五頁，共三十四頁。一一. 藥理作用藥理作用第六頁，共三十四頁。胰島素的結(jié)構(gòu)胰島素的結(jié)構(gòu)(jigu)分子量為分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價(jià)相連由兩條多肽鏈以二硫鍵共價(jià)相連

4、A鏈有鏈有21個(gè)氨基酸殘基個(gè)氨基酸殘基B鏈有鏈有30個(gè)氨基酸殘基。個(gè)氨基酸殘基。第七頁，共三十四頁。胰島素對(duì)物質(zhì)代謝過程具有廣泛的影響胰島素對(duì)物質(zhì)代謝過程具有廣泛的影響糖代謝：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，加速氧化和酵糖代謝：增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，加速氧化和酵解，促進(jìn)糖原合成貯存，抑制糖原分解和解，促進(jìn)糖原合成貯存，抑制糖原分解和異生。異生。脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸脂肪代謝：合成增加，分解減少，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)增加，轉(zhuǎn)運(yùn)增加，F(xiàn)FA、酮體生成減少。、酮體生成減少。蛋白質(zhì)代謝：合成增加，分解減少，核酸、蛋白質(zhì)代謝：合成增加，分解減少，核酸、蛋白質(zhì)合成增加。蛋白質(zhì)合成增加。鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：激活(j

5、hu)鈉、鉀鈉、鉀- ATP酶，酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少少第八頁，共三十四頁。二二. 作用作用(zuyng)機(jī)機(jī)制制 胰島素受體為一糖蛋白、胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物大分子復(fù)合物兩個(gè)兩個(gè)(lin )13kD的的 - -亞單位亞單位兩個(gè)兩個(gè)90kD 的的 - -亞單位亞單位 - -亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位 - -亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋酪氨酸蛋白激酶。白激酶。第九頁，共三十四頁。作用機(jī)制假說作用機(jī)制假

6、說胰島素誘導(dǎo)第二信使形成胰島素誘導(dǎo)第二信使形成與與INsR - -亞單位結(jié)合，激活亞單位結(jié)合，激活 - -亞亞單位的自身磷酸化，激活單位的自身磷酸化，激活 - -亞基上亞基上的的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進(jìn)而的磷酸化，進(jìn)而(jn r)產(chǎn)生生物效應(yīng)產(chǎn)生生物效應(yīng)使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從胞內(nèi)分布到胞使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從胞內(nèi)分布到胞膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成及膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的合成及轉(zhuǎn)運(yùn)活性，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)活性，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)第十頁，共三十四頁。第十一頁，共三十四頁。三三. 體內(nèi)體內(nèi)(t ni)過程過程 口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥口服無效，被消

7、化酶破壞，必須注射給藥 代謝代謝(dixi)快，快，t1/2僅為僅為9-10分鐘，分鐘， 但作用可維持?jǐn)?shù)但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)小時(shí) 主要在肝、腎滅活主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解 延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間，制成中、長(zhǎng)效制劑。延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間，制成中、長(zhǎng)效制劑。用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.3）；加入微）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定量鋅使制劑穩(wěn)定中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射

8、第十二頁，共三十四頁。第十三頁，共三十四頁。四四. 臨床臨床(ln chun)應(yīng)用應(yīng)用 重癥糖尿病重癥糖尿病(IDDM, 型）型） 非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者能控制者 糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）癥高血糖高滲性昏迷等） 合并癥合并癥重度感染重度感染(gnrn)消耗性疾病消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病手術(shù)的各型糖尿病第十四頁，共三十四頁。其它其它(qt)含胰島素的制劑含胰島素的制劑 極化液極化液由胰島素、葡

9、萄糖與由胰島素、葡萄糖與KCl組成組成糾正糾正胞內(nèi)缺胞內(nèi)缺K K+ +提供能量，減少缺血心肌中的提供能量，減少缺血心肌中的FFA，防治，防治心率失常心率失常 能量合劑能量合劑由胰島素、由胰島素、ATP與輔酶與輔酶A組成組成用于肝炎、肝硬化、腎炎用于肝炎、肝硬化、腎炎(shn yn)及心衰及心衰 胰島素休克胰島素休克 精神病精神病第十五頁，共三十四頁。五五. 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 低血糖反應(yīng)：低血糖反應(yīng)：血糖血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸

10、中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷 過敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致過敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致(su zh) 反應(yīng)性高血糖：反應(yīng)性高血糖：低血糖代償性導(dǎo)致生長(zhǎng)激素、低血糖代償性導(dǎo)致生長(zhǎng)激素、NA、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素分泌增多，出現(xiàn)高血糖分泌增多，出現(xiàn)高血糖 胰島素耐受性胰島素耐受性 局部反應(yīng)：脂肪萎縮局部反應(yīng)：脂肪萎縮第十六頁，共三十四頁。胰島素耐受性胰島素耐受性 胰島素抵抗胰島素抵抗(dkng)(insulin resistance, INR) 定義：病人血中胰島素含量正常定義：病人血中胰島素含量正?；蚋哂谡?，但其生物或高于正常，但其生物(shngw)效應(yīng)效應(yīng)明顯降低

11、明顯降低 第十七頁，共三十四頁。 分類分類急性型：急性型： 血中拮抗物質(zhì)增多，血中拮抗物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降 誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài) 措施措施(cush)：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量：處理誘因，調(diào)整水、電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：慢性型：每日需用胰島素每日需用胰島素200u以上，且無并發(fā)癥以上，且無并發(fā)癥 抗胰島素受體抗體，抗胰島素受體抗體， 抗胰島素物質(zhì)增多抗胰島素物質(zhì)增多 受體水平變化，數(shù)目減少受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等）老

12、年、肥胖、肢端肥大癥等） 靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常（受體后異常）靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常（受體后異常）第十八頁，共三十四頁。課間休息課間休息第十九頁，共三十四頁。第二節(jié)第二節(jié) 口服口服(kuf)降糖藥降糖藥第二十頁，共三十四頁。一、一、磺酰脲類 甲苯甲苯(ji bn)磺丁脲磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide) 格列齊特格列齊特 (gliclazipe) 格列美脲格列美脲 (glimepride) 格列喹酮格列喹酮 (gliquidon

13、e) 第二十一頁，共三十四頁。(一一)、藥理作用機(jī)制、藥理作用機(jī)制(jzh) 降血糖降血糖 內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島 細(xì)胞）細(xì)胞） 降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上INsR的數(shù)目的數(shù)目(shm)和親和力）和親和力） 對(duì)水排泄的影響對(duì)水排泄的影響氯磺丙脲：促進(jìn)氯磺丙脲：促進(jìn)ADH分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用 對(duì)凝血功能的影響對(duì)凝血功能的影響第三代磺酰脲類第三代磺酰脲類抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原抗凝血：使血小板減少，粘附力下降，

14、恢復(fù)纖溶酶原的活力的活力第二十二頁，共三十四頁。(二二). 體內(nèi)體內(nèi)(t ni)過過程程 口服易吸收口服易吸收 血漿蛋白血漿蛋白(dnbi)結(jié)合率很高結(jié)合率很高 t1/2:氯磺丙脲最長(zhǎng)，甲苯磺丁脲氯磺丙脲最長(zhǎng)，甲苯磺丁脲 最短，最短，作用最弱作用最弱 主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排主要在肝臟氧化成羥基化合物，從尿中排出出第二十三頁，共三十四頁。第二十四頁，共三十四頁。(三三)、臨床、臨床(ln chun)應(yīng)應(yīng)用用 糖尿病糖尿病 胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病（飲食控制無效）?。嬍晨刂茻o效） 對(duì)產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少對(duì)產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少(j

15、insho)胰島素用量胰島素用量 氯磺丙脲：氯磺丙脲：促進(jìn)促進(jìn)ADH分泌，治療尿崩癥分泌，治療尿崩癥 第二十五頁，共三十四頁。(四四).不良反應(yīng)不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xtng)癥狀癥狀 粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害 持久性低血糖持久性低血糖第二十六頁，共三十四頁。(五五). 藥物藥物(yow)相互作用相互作用 血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起合血漿蛋白，使游離型藥物濃度上升引起低血糖。低血糖。 與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導(dǎo)）與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素（肝藥酶誘導(dǎo)）合用，

16、作用減弱。合用，作用減弱。 口服避孕藥使胰島素分泌功能口服避孕藥使胰島素分泌功能(gngnng)下降下降 乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖可造成低血糖第二十七頁，共三十四頁。二二. 雙胍類 藥理作用藥理作用使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加使肌肉組織中的葡萄糖無氧酵解增加促進(jìn)組織促進(jìn)組織(zzh)對(duì)葡萄糖的攝取對(duì)葡萄糖的攝取減少肝細(xì)胞糖異生減少肝細(xì)胞糖異生減慢葡萄糖在腸道的吸收減慢葡萄糖在腸道的吸收增加胰島素與胰島素受體結(jié)合增加胰島素與胰島素受體結(jié)合降低胰高血糖素降低胰高血糖素第二十八頁，共三十四頁。 臨床臨床(ln chun)應(yīng)用應(yīng)用輕癥糖尿病，

17、肥胖病人輕癥糖尿病，肥胖病人 不良反應(yīng)不良反應(yīng)乳酸性酸血癥及酮尿乳酸性酸血癥及酮尿苯乙雙胍（苯乙雙胍（70年后棄用）年后棄用）第二十九頁，共三十四頁。三三. -葡萄葡萄(p to)糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑 新型新型(xnxng)口服降糖藥口服降糖藥 機(jī)制機(jī)制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)水解碳水化合在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)水解碳水化合物的酶物的酶阻止阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少糖苷鍵水解，使葡萄糖生成減少服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝服藥期間增加碳水化合物的比例，并限制單糖攝入量入量第三十頁，共三十四頁。四四. 胰島素增敏劑胰島素增敏劑(針對(duì)胰島素抵抗，提高針

18、對(duì)胰島素抵抗，提高(t go)機(jī)體對(duì)胰島素敏感性機(jī)體對(duì)胰島素敏感性)噻唑烷酮類化合物（羅格列酮、吡格列酮、曲格噻唑烷酮類化合物（羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮）列酮） 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人型糖尿病型糖尿病 不良反應(yīng)不良反應(yīng)嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道嗜睡、水腫、血液稀釋、肌肉及骨骼痛、頭痛、消化道癥狀、上呼吸道感染癥狀、上呼吸道感染(gnrn)(gnrn)曲格列酮曲格列酮明顯肝毒性明顯肝毒性第三十一頁，共三十四頁。藥理作用藥理作用 改善胰島素抵抗改善胰島素抵抗(dkng)，降低高胰島素，降低高胰島素血癥，高血糖血癥，高血糖糾正脂質(zhì)代謝紊亂糾正脂質(zhì)代謝紊亂改善高血壓：收縮壓、平均血壓、舒改善高血壓：收縮壓、平均血壓、舒張壓均下降張壓均下降對(duì)對(duì)型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用抗動(dòng)脈粥樣硬化：抑制血小板內(nèi)磷酸抗動(dòng)脈粥樣硬化：抑制血小板內(nèi)磷酸肌醇信號(hào)通路肌醇信號(hào)通路 明顯減輕腎小球的病理改變