7系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南(草案)系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus Erythematosus，SLE)是自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結締組織病。血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征。對于SLE的診斷和治療應包括如下內容：明確診斷；評估SLE疾病嚴重程度和活動性；擬訂SLE常規(guī)治療方案；處理難控制的病例；搶救SLE危重癥；處理或防治藥物副作用；處理SLE患者面對的特殊情況，如妊娠、手術等。其中前3項為診療常規(guī)，后4項常需要有經驗的?？漆t(yī)生參與和多學科的通力協(xié)作。1臨床表現(xiàn)SLE好發(fā)于生育年齡女性，多見于1545歲年齡段，女男為

2、791。美國多地區(qū)的流行病學調查顯示，SLE的患病率為14.6122/10萬人；我國大系列的一次性調查在上海紡織女工中進行，顯示SLE的患病率為70/10萬人，女性則高達113/10萬人。SLE臨床表現(xiàn)復雜多樣，多數(shù)呈隱匿起病，開始僅累及12個系統(tǒng)，表現(xiàn)輕度的關節(jié)炎、皮疹、隱匿性腎炎、血小板減少性紫癜等，部分患者長期穩(wěn)定在亞臨床狀態(tài)或輕型狼瘡，部分患者可由輕型突然變?yōu)橹匕Y狼瘡，更多的則由輕型逐漸出現(xiàn)多系統(tǒng)損害；也有一些患者一起病就累及多個系統(tǒng)，甚至表現(xiàn)為狼瘡危象。SLE的自然病程多表現(xiàn)為病情的加重與緩解交替。1.1全身表現(xiàn)：患者常常出現(xiàn)發(fā)熱，可能是SLE活動的表現(xiàn)，但應除外感染因素，尤其是在免

3、疫抑制治療中出現(xiàn)的發(fā)熱，更需警惕。疲乏是SLE常見但容易被忽視的癥狀，常是狼瘡活動的先兆。1.2皮膚與黏膜：在鼻梁和雙顴頰部呈蝶形分布的紅斑是SLE特征性的改變。其他皮膚損害尚有光敏感、脫發(fā)、手足掌面和甲周紅斑、盤狀紅斑、結節(jié)性紅斑、脂膜炎、網狀青斑、雷諾現(xiàn)象等。SLE皮疹無明顯瘙癢，明顯瘙癢者提示過敏，免疫抑制治療后的瘙癢性皮疹應注意真菌感染。接受激素和免疫抑制劑治療的SLE患者，若出現(xiàn)不明原因局部皮膚灼痛，有可能是帶狀皰疹的前兆。SLE口腔潰瘍或黏膜糜爛常見。在免疫抑制和/或抗生素治療后的口腔糜爛，應注意口腔真菌感染。1.3關節(jié)和肌肉：常出現(xiàn)對稱性多關節(jié)疼痛、腫脹，通常不引起骨質破壞。激素

4、治療中的SLE患者出現(xiàn)髖關節(jié)區(qū)域隱痛不適，需除外無菌性股骨頭壞死。SLE可出現(xiàn)肌痛和肌無力，少數(shù)可有肌酶譜的增高。對于長期服用激素的患者，要除外激素所致的肌病。1.4腎臟損害：又稱狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿，乃至腎功能衰竭。50%70%的SLE病程中會出現(xiàn)臨床腎臟受累，腎活檢顯示幾乎所有SLE均有腎臟病理學改變。LN對SLE預后影響甚大，腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)將LN病理分型為：型：正?；蛭⑿〔∽?；型：系膜增生性；型：局灶節(jié)段增生性；型：彌漫增生性；型：膜性；型：腎小球硬化性。病理分型對于估計預后和指導治療有

5、積極的意義，通常型和型的預后較好，型和型預后較差。但LN的病理類型是可以轉換的，型和型者有可能轉變?yōu)檩^差的類型，型和型者經過免疫抑制劑的治療，也可以有良好的預后。腎臟病理還可提供LN活動性的指標，如腎小球細胞增生性改變、纖維素樣壞死、核碎裂、細胞性新月體、透明栓子、金屬環(huán)、炎細胞浸潤、腎小管間質的炎癥等均提示LN活動；而腎小球硬化、纖維性新月體、腎小管萎縮和間質纖維化則是LN慢性指標?；顒有灾笜烁哒?，腎損害進展較快，但積極治療仍可以逆轉；慢性指標提示腎臟不可逆的損害程度，藥物治療只能減緩而不能逆轉慢性指數(shù)的繼續(xù)升高。1.5神經系統(tǒng)損害：又稱神經精神狼瘡。輕者僅有偏頭痛、性格改變、記憶力減退或輕

6、度認知障礙；重者可表現(xiàn)為腦血管意外、昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。中樞神經系統(tǒng)表現(xiàn)包括無菌性腦膜炎，腦血管病，脫髓鞘綜合征，頭痛，運動障礙，脊髓病，癲癇發(fā)作，急性精神錯亂，焦慮，認知障礙，情緒失調，精神障礙；周圍神經系統(tǒng)表現(xiàn)包括吉蘭-巴雷綜合征，植物神經系統(tǒng)功能紊亂，單神經病變，重癥肌無力，顱神經病變，神經叢病變，多發(fā)性神經病變，共計19種。存在一種或一種以上上述表現(xiàn)，并除外感染、藥物等繼發(fā)因素，結合影像學、腦脊液、腦電圖等檢查可診斷神經精神狼瘡。以彌漫性的高級皮層功能障礙為表現(xiàn)的神經精神狼瘡，多與抗神經元抗體、抗核糖體蛋白(ribsomalP)抗體相關；有局灶性神經定位體征的精神神經狼瘡，又可進一步

7、分為兩種情況：一種伴有抗磷脂抗體陽性；另一種常有全身血管炎表現(xiàn)和明顯病情活動，在治療上應有所側重。橫貫性脊髓炎在SLE不多見，表現(xiàn)為截癱、感覺障礙，可伴有病理征陽性。脊髓的磁共振檢查可明確診斷。一旦發(fā)生橫貫性脊髓炎，應盡早積極治療，避免造成不可逆的損傷。1.6血液系統(tǒng)表現(xiàn)：貧血和/或白細胞減少和/或血小板減少常見。貧血可能為慢性病貧血或腎性貧血。短期內出現(xiàn)重度貧血常是自身免疫性溶血所致，多有網織紅細胞升高，Coomb試驗陽性。SLE可出現(xiàn)白細胞減少，但治療SLE的細胞毒藥物也常引起白細胞減少，需要鑒別。本病所致的白細胞減少，一般發(fā)生在治療前或疾病復發(fā)時，多數(shù)對激素治療敏感；而細胞毒藥物所致的白

8、細胞減少，其發(fā)生與用藥相關，恢復也有一定規(guī)律。血小板減少與血清中存在抗血小板抗體、抗磷脂抗體以及骨髓巨核細胞成熟障礙有關。部分患者在起病初期或疾病活動期伴有淋巴結腫大和/或脾腫大。1.7肺部表現(xiàn)：SLE常出現(xiàn)胸膜炎，如合并胸腔積液其性質為滲出液。年輕人(尤其是女性)的滲出性漿膜腔積液，除需排除結核外應注意SLE的可能性。SLE肺實質浸潤的放射學特征是陰影分布較廣、易變，與同等程度X線表現(xiàn)的感染性肺炎相比，SLE肺損害的咳嗽癥狀相對較輕，痰量較少，一般不咯黃色粘稠痰，如果SLE患者出現(xiàn)明顯的咳嗽、粘稠痰或黃痰，提示呼吸道細菌性感染。結核感染在SLE表現(xiàn)常呈不典型性。對持續(xù)性發(fā)熱的患者，應警惕血行

9、播散性粟粒性肺結核的可能，應每周攝胸片，必要時應行肺高分辨率CT(HRCT)檢查，結合痰、支氣管-肺泡灌洗液的涂片和培養(yǎng)，以明確診斷，及時治療。SLE所引起的肺臟間質性病變主要是急性和亞急性期的毛玻璃樣改變和慢性期的纖維化，表現(xiàn)為活動后氣促、干咳、低氧血癥，肺功能檢查常顯示彌散功能下降。少數(shù)病情危重者、伴有肺動脈高壓或血管炎累及支氣管黏膜者可出現(xiàn)咯血。SLE合并彌漫性出血性肺泡炎死亡率極高。SLE還可出現(xiàn)肺動脈高壓、肺梗死、肺萎縮綜合征(shrinking-lung syndrome)。后者表現(xiàn)為肺容積的縮小，橫膈上抬，盤狀肺不張，呼吸肌功能障礙，而無肺實質、肺血管的受累，也無全身性肌無力、肌

10、炎、血管炎的表現(xiàn)。1.8心臟表現(xiàn)：SLE患者常出現(xiàn)心包炎，表現(xiàn)為心包積液，但心包填塞少見?？捎行募⊙?、心律失常，多數(shù)情況下SLE的心肌損害不太嚴重，但重癥者可伴有心功能不全，為預后不良指征。SLE可出現(xiàn)疣狀心內膜炎，病理表現(xiàn)為瓣膜贅生物，其與感染性心內膜炎區(qū)別在于：疣狀心內膜炎瓣膜贅生物最常見于二尖瓣后葉的心室側，且并不引起心臟雜音性質的改變。通常疣狀心內膜炎不引起臨床癥狀，但可以脫落引起栓塞，或并發(fā)感染性心內膜炎。SLE可以有冠狀動脈受累，表現(xiàn)為心絞痛和心電圖ST-T改變，甚至出現(xiàn)急性心肌梗死。除冠狀動脈炎可能參與了發(fā)病外，長期使用糖皮質激素加速了動脈粥樣硬化和抗磷脂抗體導致動脈血栓形成，可

11、能是冠狀動脈病變的另兩個主要原因。1.9消化系統(tǒng)表現(xiàn)：表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘，其中以腹瀉較常見，可伴有蛋白丟失性腸炎，并引起低蛋白血癥?；顒悠赟LE可出現(xiàn)腸系膜血管炎，其表現(xiàn)類似急腹癥，甚至被誤診為胃穿孔、腸梗阻而手術探查。當SLE有明顯的全身病情活動，有胃腸道癥狀和腹部陽性體征(反跳痛、壓痛)，在除外感染、電解質紊亂、藥物、合并其他急腹癥等繼發(fā)性因素后，應考慮本病。SLE腸系膜血管炎尚缺乏有力的輔助檢查手段，腹部CT可表現(xiàn)為小腸壁增厚伴水腫，腸袢擴張伴腸系膜血管強化等間接征象，腸鏡檢查有時可發(fā)現(xiàn)腸黏膜有斑片樣充血性改變。SLE還可并發(fā)急性胰腺炎。肝酶增高常見，僅少數(shù)出現(xiàn)嚴重肝損害

12、和黃疸。1.10其他：眼部受累包括結膜炎、葡萄膜炎、眼底改變、視神經病變等。眼底改變包括出血、視乳頭水腫、視網膜滲出等，視神經病變可以導致突然失明。SLE常伴有繼發(fā)性干燥綜合征，有外分泌腺受累，表現(xiàn)為口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗體陽性。1.11免疫學異常：主要體現(xiàn)在抗核抗體譜(ANAs)方面。免疫熒光抗核抗體(IFANA)是SLE的篩選檢查。對SLE的診斷敏感性為95%，特異性相對較低為65%。除SLE之外，其他結締組織病的血清中也常存在ANA，一些慢性感染也可出現(xiàn)低滴度的ANA。ANAs包括一系列針對細胞核中抗原成分的自身抗體。其中，抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體對SLE的特異性

13、為95%，敏感性為70%，它與疾病活動性及預后有關；抗Sm抗體的特異性高達99%，但敏感性僅25%，該抗體的存在與疾病活動性無明顯關系；抗核糖體P蛋白抗體與SLE的精神癥狀有關；抗單鏈DNA、抗組蛋白、抗u1RNP、抗SSA和抗SSB等抗體也可出現(xiàn)于SLE的血清中，但其診斷特異性低，因為這些抗體也見于其他自身免疫性疾病，抗SSB與繼發(fā)干燥綜合征有關。其他自身抗體還有與抗磷脂抗體綜合征有關的抗磷脂抗體(包括抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物)；與溶血性貧血有關的抗紅細胞抗體；與血小板減少有關的抗血小板抗體；與神經精神性狼瘡有關的抗神經元抗體。另外，SLE患者還常出現(xiàn)血清類風濕因子陽性，高丙種球蛋白血癥和低

14、補體血癥。SLE的免疫病理學檢查包括皮膚狼瘡帶試驗，表現(xiàn)為皮膚的表皮真皮交界處有免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA等)和補體(C3c、C1q等)沉積，對SLE具有一定的特異性。LN的腎臟免疫熒光多呈現(xiàn)多種免疫球蛋白和補體成分沉積，被稱為“滿堂亮”。2診斷要點2.1早期多系統(tǒng)受累有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)(具備上述兩個以上系統(tǒng)的癥狀)和有自身免疫的證據(jù)，應警惕狼瘡。早期不典型SLE可表現(xiàn)為：原因不明的反復發(fā)熱，抗炎退熱治療往往無效；多發(fā)和反復發(fā)作的關節(jié)痛和關節(jié)炎，往往持續(xù)多年而不產生畸形；持續(xù)性或反復發(fā)作的胸膜炎、心包炎；抗生素或抗結核治療不能治愈的肺炎；不能用其他原因解釋的皮疹、網狀青紫、雷諾現(xiàn)象；腎臟

15、疾病或持續(xù)不明原因的蛋白尿；血小板減少性紫癜或溶血性貧血；不明原因的肝炎；反復自然流產或深靜脈血栓形成或腦卒中發(fā)作等。對這些可能為早期不典型SLE的表現(xiàn)，需要提高警惕，避免診斷和治療的延誤。2.2診斷標準目前普遍采用美國風濕病學會(ACR)1997年推薦的SLE分類標準(表1)。該分類標準的11項中，符合4項或4項以上者，在除外感染、腫瘤和其他結締組織病后，可診斷SLE。其敏感性和特異性分別為95%和85%。需強調指出的是，患者病情的初始或許不具備分類標準中的4條，隨著病情的進展方出現(xiàn)其他項目的表現(xiàn)。11條分類標準中，免疫學異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義。一旦患者免疫學異常，即使臨床診斷不

16、夠條件，也應密切隨訪，以便盡早作出診斷和及時治療。表1 美國風濕病學會1997年推薦的SL E分類標準1頰部紅斑固定紅斑,扁平或高起,在兩顴突出部位2盤狀紅斑片狀高起于皮膚的紅斑,粘附有角質脫屑和毛囊栓;陳舊病變可發(fā)生萎縮性瘢痕3光過敏對日光有明顯的反應,引起皮疹,從病史中得知或醫(yī)生觀察到4口腔潰瘍經醫(yī)生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍,一般為無痛性5關節(jié)炎非侵蝕性關節(jié)炎,累及2個或更多的外周關節(jié),有壓痛、腫脹或積液6漿膜炎胸膜炎或心包炎7腎臟病變尿蛋白 015 g/ 24h或卅,或管型(紅細胞、血紅蛋白、顆粒管型或混合管型)8神經病變癲癇發(fā)作或精神病,除外藥物或已知的代謝紊亂9血液學疾病溶血性貧血或

17、白細胞減少,或淋巴細胞減少,或血小板減少10免疫學異?？筪sDNA抗體陽性,或抗Sm抗體陽性,或抗磷脂抗體陽性(包括抗心磷脂抗體、或狼瘡抗凝物、或至少持續(xù)6個月的梅毒血清試驗假陽性三者中具備一項陽性)11抗核抗體在任何時候和未用藥物誘發(fā)“藥物性狼瘡”的情況下,抗核抗體滴度異常2.3SLE病情活動性和病情輕重程度的評估2.3.1活動性表現(xiàn)：各種SLE的臨床癥狀，尤其是新近出現(xiàn)的癥狀，均可提示疾病的活動。與SLE相關的多數(shù)實驗室指標，也與疾病的活動有關。提示SLE活動的主要表現(xiàn)有：中樞神經系統(tǒng)受累(可表現(xiàn)為癲癇、精神病、器質性腦病、視覺異常、顱神經病變、狼瘡性頭痛、腦血管意外等，但需排除中樞神經系

18、統(tǒng)感染)，腎臟受累(包括管型尿、血尿、蛋白尿、膿尿)，血管炎，關節(jié)炎，肌炎，皮膚黏膜表現(xiàn)(如新發(fā)紅斑、脫發(fā)、黏膜潰瘍)胸膜炎，心包炎，低補體血癥，DNA抗體滴度增高，發(fā)熱，血三系減少(需除外藥物所致的骨髓抑制)，血沉增快等。國際上通用的幾個SLE活動性判斷標準包括：SLEDAI(systemic lupus Erythematosus diseasea ctivity index)，SLAM(systemic lupus activity measure)，OUT(henk jan out score)等。其中以SLEDAI最為常用，其理論總積分為105分，但實際絕大多數(shù)患者積分小于45，活動

19、積分在20以上者提示有很明顯的活動。2.3.2病情輕重程度的評估：輕型SLE：診斷明確或高度懷疑者，但臨床穩(wěn)定，所累及的靶器官(包括腎臟、血液系統(tǒng)、肺臟、心臟、消化系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)、皮膚、關節(jié))功能正?；蚍€(wěn)定，呈非致命性。重型SLE：心臟：冠狀動脈血管受累，LibmanSacks心內膜炎，心肌炎，心包填塞，惡性高血壓；肺臟：肺動脈高壓，肺出血，肺炎，肺梗死，肺萎縮，肺間質纖維化；消化系統(tǒng)：腸系膜血管炎，急性胰腺炎；血液系統(tǒng)：溶血性貧血，粒細胞減少(1109/L)，血小板減少(50109/L)，血栓性血小板減少性紫癜，動靜脈血栓形成；腎臟：腎小球腎炎持續(xù)不緩解，急進性腎小球腎炎，腎病綜合征；神

20、經系統(tǒng)：抽搐，急性意識障礙，昏迷，腦卒中，橫貫性脊髓炎，單神經炎/多神經炎，精神性發(fā)作，脫髓鞘綜合征；其他：包括皮膚血管炎，彌漫性嚴重的皮損、潰瘍、大泡，肌炎，非感染性高熱有衰竭表現(xiàn)等。狼瘡危象是指急性的危及生命的重癥SLE。包括急進性狼瘡腎炎、嚴重的中樞神經系統(tǒng)損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏癥、嚴重心臟損害、嚴重狼瘡性肺炎、嚴重狼瘡性肝炎、嚴重的血管炎等。SLE活動性和病情輕重程度的評估是治療方案擬訂的先決條件。3治療3.1一般治療3.1.1宣傳教育：對患者進行宣傳教育，使其正確認識疾病，消除恐懼心理，明白規(guī)律用藥的意義，學會自我認識疾病活動的征象，配合治療，遵從醫(yī)囑，

21、定期隨診。懂得長期隨訪的必要性。避免過多的紫外光暴露，使用防紫外線用品(防曬霜等)，避免過度疲勞。3.1.2對癥治療和去除各種影響疾病預后的因素：如注意控制高血壓，防治各種感染。3.2藥物治療目前還沒有根治的辦法，但恰當?shù)闹委熆梢允勾蠖鄶?shù)患者達到病情的完全緩解。強調早期診斷和早期治療，以避免或延緩組織臟器的病理損害。SLE是一種高度異質性的疾病，臨床醫(yī)生應根據(jù)病情的輕重程度，掌握好治療的風險與效益之比。既要清楚藥物的毒副反應，又要明白藥物給患者帶來的生機。3.2.1輕型SLE的藥物治療：患者雖有疾病活動，但癥狀輕微，僅表現(xiàn)光過敏、皮疹、關節(jié)炎或輕度漿膜炎，而無明顯內臟損害。藥物治療包括：非甾體

22、抗炎藥(NSAIDs)可用于控制關節(jié)炎。應注意消化道潰瘍、出血、腎、肝功能等方面的副作用?？汞懰幙煽刂破ふ詈蜏p輕光敏感，常用氯喹0.25g每日1次，或羥氯喹200mg，每日12次。主要不良反應是眼底病變，用藥超過6個月者，可停藥1個月，有視力明顯下降者，應檢查眼底，明確原因。有心臟病史者，特別是心動過緩或有傳導阻滯者禁用抗瘧藥?？啥唐诰植繎眉に刂委熎ふ?，但臉部病變應盡量避免使用強效激素類外用藥，一旦使用，不應超過1周。小劑量激素(潑尼松0.5mgkg-1d-1)可減輕癥狀。權衡利弊，必要時可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。應注意輕型SLE可因過敏、感染、妊娠生育、環(huán)境變化等因素而

23、加重，甚至進入狼瘡危象。3.2.2重型SLE的治療：治療主要分兩個階段，即誘導緩解和鞏固治療。誘導緩解目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉內臟損害，力求疾病完全緩解(包括血清學指標、癥狀和受損器官的功能恢復)，但應注意過度免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多數(shù)患者的誘導緩解期需要超過0.51年才能達到緩解，不可急于求成。糖皮質激素：具有強大的抗炎作用和免疫抑制作用，是治療SLE的基礎藥。糖皮質激素對免疫細胞的許多功能及免疫反應的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用，尤以對細胞免疫的抑制作用突出，在大劑量時還能夠明顯抑制體液免疫，使抗體生成減少，超大劑量則可有直接的淋巴細胞溶解作用。激素的生理劑量

24、相當于潑尼松7.5mg/d，能夠抑制前列腺素的產生。由于不同激素劑量的藥理作用有所側重，病情和患者間對激素的敏感性有差異，因此臨床用藥要個體化。重型SLE的激素標準劑量是潑尼松1mgkg-1d-1，通常晨起1次服用(高熱者可分次服用)，病情穩(wěn)定后2周或療程8周內，開始以每12周減10%的速度緩慢減量，減至潑尼松0.5mgkg-1d-1后，減藥速度按病情適當調慢；如果病情允許，維持治療的激素劑量盡量小于潑尼松10mg/d。在減藥過程中，如果病情不穩(wěn)定，可暫時維持原劑量不變或酌情增加劑量或加用免疫抑制劑聯(lián)合治療?？蛇x用的免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，聯(lián)合應用以便更快地誘導病情緩解和鞏

25、固療效，并避免長期使用較大劑量激素導致的嚴重副作用。對有重要臟器受累，乃至出現(xiàn)狼瘡危象的患者，可以使用較大劑量(潑尼松2mgkg-1d-1)甚至甲潑尼龍(methylprednisolone，MP)沖擊治療，MP可用至5001000mg，每日1次，加入5%葡萄糖溶液250ml，緩慢靜脈滴注12h，連續(xù)3d為1療程，療程間隔期530d，間隔期和沖擊后需口服潑尼松0.51mgkg-1d-1，療程和間隔期長短視具體病情而定。甲潑尼龍沖擊療法對狼瘡危象常具有立竿見影的效果，療程多少和間隔期長短應視病情因人而宜。MP沖擊療法只能解決急性期的癥狀，療效不能持久，必須與環(huán)磷酰胺沖擊療法配合使用，否則病情容易

26、反復。需強調的是，在大劑量沖擊治療前或治療中應密切觀察有無感染發(fā)生，如有感染應及時給予相應的抗感染治。SLE的激素療程較漫長，應注意保護下丘腦-垂體-腎上腺軸，避免使用對該軸影響較大的地塞米松等長效和超長效激素。激素的副作用除感染外，還包括高血壓、高血糖、高血脂、低鉀血癥、骨質疏松、無菌性骨壞死、白內障、體重增加、水鈉潴留等。治療開始應記錄血壓、血糖、血鉀、血脂、骨密度、胸片等作為評估基線，并定期隨訪。應指出對重癥SLE患者、尤其是在危及生命的情況下，股骨頭無菌性壞死并非是使用大劑量激素的絕對禁忌。大劑量MP沖擊療法常見副作用包括：臉紅、失眠、頭痛、乏力、血壓升高、短暫的血糖升高；嚴重副作用包

27、括：感染、上消化道大出血、水鈉潴留、誘發(fā)高血壓危象、誘發(fā)癲癇大發(fā)作、精神癥狀、心律失常，有因注射速度過快導致突然死亡的報道，所以MP沖擊治療應強調緩慢靜脈滴注60min以上；用藥前需注意水、電解質和酸堿平衡。環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)：是主要作用于S期的細胞周期特異性烷化劑，通過影響DNA合成發(fā)揮細胞毒作用。其對體液免疫的抑制作用較強，能抑制B細胞增生和抗體生成，且抑制作用較持久，是治療重癥SLE的有效的藥物之一，尤其是在LN和血管炎的患者中，環(huán)磷酰胺與激素聯(lián)合治療能有效地誘導疾病緩解，阻止和逆轉病變的發(fā)展，改善遠期預后。目前普遍采用的標準環(huán)磷酰胺沖擊療法是：0.51

28、.0g/體表面積，加入生理鹽水250500ml中靜脈滴注，每34周1次，個別難治、危重患者可縮短沖擊間期。多數(shù)患者612個月后病情緩解，而在鞏固治療階段，常需要繼續(xù)環(huán)磷酰胺沖擊治療，逐漸延長用藥間歇期，至3個月1次，維持數(shù)年。過去認為環(huán)磷酰胺累積劑量不應超過912g以上，新近的研究提示，環(huán)磷酰胺累積劑量并不受此限制。但是，由于各人對環(huán)磷酰胺的敏感性存在個體差異，年齡、病情、病程和體質使其對藥物的耐受性有所區(qū)別，所以治療時應根據(jù)患者的具體情況，掌握好劑量、沖擊間隔期和療程，既要達到療效，又要避免不良反應。白細胞計數(shù)對指導環(huán)磷酰胺治療有重要意義，治療中應注意避免導致白細胞過低，一般要求白細胞低谷不

29、小于3.0109/L。環(huán)磷酰胺沖擊治療對白細胞影響有一定規(guī)律，一次大劑量環(huán)磷酰胺進入體內，第3天左右白細胞開始下降，714d至低谷，之后白細胞逐漸上升，至21d左右恢復正常。對于間隔期少于3周者，應更密切注意血象監(jiān)測。大劑量沖擊前需查血常規(guī)。除白細胞減少和誘發(fā)感染外，環(huán)磷酰胺沖擊治療的副作用包括：性腺抑制(尤其是女性的卵巢功能衰竭)、胃腸道反應、脫發(fā)、肝功能損害，少見遠期致癌作用(主要是淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤)，出血性膀胱炎、膀胱纖維化和長期口服而導致的膀胱癌。硫唑嘌呤(azathioprine)：為嘌呤類似物，可通過抑制DNA合成發(fā)揮淋巴細胞的細胞毒作用。療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法，尤其在控制腎

30、臟和神經系統(tǒng)病變效果較差，而對漿膜炎、血液系統(tǒng)、皮疹等較好。用法12.5mgkg-1d-1，常用劑量50100mg/d。副作用包括：骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害等。少數(shù)對硫唑嘌呤極敏感者用藥短期就可出現(xiàn)嚴重脫發(fā)和造血危象，引起嚴重粒細胞和血小板缺乏癥，輕者停藥后血象多在23周內恢復正常，重者則需按粒細胞缺乏或急性再生障礙性貧血處理，以后不宜再用。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)：為二氫葉酸還原酶拮抗劑，通過抑制核酸的合成發(fā)揮細胞毒作用。療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法，但長期用藥耐受性較佳。劑量1015mg，每周1次，或依據(jù)病情適當加大劑量。主要用于關節(jié)炎、肌炎、漿膜炎和皮膚損害為主的SLE。其副作用有胃腸道反應、口腔黏膜糜爛、肝功能損害、骨髓抑制，偶見甲氨蝶呤導致的肺炎和肺纖維化。環(huán)孢素：可特異性抑制T淋巴細胞白細胞介素(IL)2的產生，發(fā)揮選擇性的細胞免疫抑制作用，是一種非細胞毒免疫抑制劑。對狼瘡腎炎(特別是型LN)有效，環(huán)孢素劑量35mgkg-1d-1，分2次口服。用藥期間注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血癥、高血鉀等，有條件者應通過測血藥濃度調整劑量。血肌酐較用藥前升高30%，需要減藥或停藥。環(huán)孢素對LN的總體療效不