醫(yī)學科研設計5篩檢與診斷試驗

1、王建炳王建炳浙江大學公共衛(wèi)生學院浙江大學公共衛(wèi)生學院2015-10-222015-10-22 1.2.Fig 1. Study design. CHB, chronic hepatitis B; HCC, hepatocellular carcinoma; ROC, receiver operating characteristics; RT-PCR, reverse transcriptase polymerase chain reaction.3. 篩檢試驗篩檢試驗 診斷試驗診斷試驗 對象對象不同不同 健康人或無癥狀的健康人或無癥狀的病人病人 病人病人 目的目的不同不同 把病人及可疑病人把

2、病人及可疑病人與無病者區(qū)分開來與無病者區(qū)分開來 病人與可疑有病但病人與可疑有病但實際無病的人區(qū)分實際無病的人區(qū)分開來開來 要求要求不同不同 快速、簡便、高靈快速、簡便、高靈敏度敏度 科學性、準確性科學性、準確性 費用費用不同不同 簡單、廉價簡單、廉價 一般花費較貴一般花費較貴 處理處理不同不同 陽性者須進一步作陽性者須進一步作診斷試驗以便確診診斷試驗以便確診 結(jié)果陽性者要隨之結(jié)果陽性者要隨之以治療以治療 4.5（一）篩檢試驗（一）篩檢試驗.16.7.8.四四 實施篩檢試驗的原則實施篩檢試驗的原則9.10（二）診斷試驗（二）診斷試驗.作為臨床醫(yī)師，必須考慮的問題：u一個試驗方法用于某種疾病診斷的

3、真實性和可靠性如何？u如試驗結(jié)果異常對疾病的診斷價值有多高？u試驗結(jié)果正常對排除疾病的判斷價值又如何？u哪些因素能影響試驗的結(jié)果？11.一、診斷試驗評價的基本程序一、診斷試驗評價的基本程序二、診斷試驗的評價指標二、診斷試驗的評價指標三、預測值三、預測值四、提高試驗效率的方法四、提高試驗效率的方法五、常見的偏倚五、常見的偏倚六、存在的問題六、存在的問題12.一、診斷試驗評價的基本程序13.金標準：是當前醫(yī)學界公認的、診斷某病的最可靠的診斷方法是當前醫(yī)學界公認的、診斷某病的最可靠的診斷方法，應用該標準能較正確區(qū)分某種疾病的人和不具有該病的人。不同的疾病有不同的金標準不同的疾病有不同的金標準，常見的

4、金標準有：u病理學檢查病理學檢查診斷腫瘤、外科手術發(fā)現(xiàn)結(jié)石診斷膽結(jié)石、特殊的影像學診斷等。u對于有些診斷困難的疾病，可以采用現(xiàn)今公認的方法如綜合診斷方法或長期隨訪病例觀察所得到的結(jié)果。評價一個試驗方法，金標準的選擇是非常重要的金標準的選擇是非常重要的。1. 1. 確立金標準確立金標準14.研究對象包括兩組，一是被金標準確診的病例組病例組，另一組是金標準證實無該病的人群，即對照組對照組。病例應包括該病的各種臨床類型（輕、中、重）、病期（早、中、晚）、典型和不典型病例以及并發(fā)癥和腫瘤轉(zhuǎn)移等病人。病例的代表性影響評價結(jié)果的普遍性以及臨床推廣的意義。對照組人群應是確實無該病的人群對照組人群應是確實無該

5、病的人群，應包括來自非研究疾病的其他病例，尤其是與該疾病易混淆而在臨床上需要鑒別診斷的疾病。在年齡、性別等因素上與病例有可比性?？杀刃?。2. 選擇研究對象選擇研究對象15.p p：靈敏度或特異度：靈敏度或特異度 ：容許誤差，允許波動的范圍：容許誤差，允許波動的范圍 ：為第一類錯誤的概率：為第一類錯誤的概率u u：u u分布界值分布界值221)p(pun 3. 樣本大小樣本大小16.17.用被評價的診斷試驗方法對研究對象進行同步檢查，采用盲法采用盲法( (double double blindblind) )觀察觀察。目的：避免由于試驗者主觀意愿而影響試驗結(jié)果。如沒有采用盲法觀察，試驗者就有可能

6、自覺或不自覺地對病人或非病人的試驗結(jié)果作出不同的判斷。u對同樣一個可疑陽性結(jié)果，對病人則傾向于陽性，而對非病人則易判為陰性。 4. 同步評價同步評價18.診斷性試驗方法評價診斷性試驗方法評價 5. 根據(jù)試驗檢查的結(jié)果，評價其診斷價值根據(jù)試驗檢查的結(jié)果，評價其診斷價值19.二、診斷試驗的評價指標v試驗方法的可靠性評價試驗方法的可靠性評價v試驗方法的真實性評價試驗方法的真實性評價 v真實性評價結(jié)果的統(tǒng)計學推斷真實性評價結(jié)果的統(tǒng)計學推斷 v臨床參考值的確定臨床參考值的確定20. 可靠性 也稱為重復性或精確性，指一項試驗在相同條件重復試驗獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。1. 可靠性評價21. 可靠性的影響因素

7、可靠性的影響因素試驗方法和儀器設備以及試驗條件試驗方法和儀器設備以及試驗條件 u試驗方法設計原理、儀器設備以及所用試劑的穩(wěn)定性以及試驗試驗方法設計原理、儀器設備以及所用試劑的穩(wěn)定性以及試驗條件如溫度等可使結(jié)果產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。條件如溫度等可使結(jié)果產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。研究對象的生物學變異研究對象的生物學變異 u不同研究對象間由于性別、年齡等的差異，結(jié)果不一定相同；不同研究對象間由于性別、年齡等的差異，結(jié)果不一定相同；u同一個體在不同時間與條件下的測量結(jié)果也存在變異。同一個體在不同時間與條件下的測量結(jié)果也存在變異。觀察者的測量變異觀察者的測量變異u觀察者間變異觀察者間變異u觀察者內(nèi)變異觀察者內(nèi)變異22.提高

8、可靠性的方法提高可靠性的方法試驗方法的標準化試驗方法的標準化 統(tǒng)一試驗條件和觀察方法,相同的判斷標準,觀察者的培訓研究對象的同質(zhì)性研究對象的同質(zhì)性 觀察時間如飯前或飯后,是否空腹等以減少個體變異23.可靠性的測量指標變異系數(shù)變異系數(shù)( (計量數(shù)據(jù)計量數(shù)據(jù)) )符合率或一致性符合率或一致性(計數(shù)數(shù)據(jù)計數(shù)數(shù)據(jù)) 符合率指試驗結(jié)果與金標準結(jié)符合率指試驗結(jié)果與金標準結(jié)果一致性（真陽性果一致性（真陽性+真陰性）的人數(shù)占受試者總?cè)藬?shù)的百分真陰性）的人數(shù)占受試者總?cè)藬?shù)的百分率，可以用符合率和率，可以用符合率和Kappa值來表示值來表示/CV 標準差 算術均數(shù)24.符合率即粗一致率符合率即粗一致率調(diào)整符合率調(diào)

9、整符合率25.Kappa值表示兩種試驗結(jié)果的一致性程度值表示兩種試驗結(jié)果的一致性程度觀察一致率觀察一致率 kappa值的取值范圍為值的取值范圍為l+1，該分析考慮了機遇因素對一致性的影響：，該分析考慮了機遇因素對一致性的影響：kappa值值1，表明兩醫(yī)生的判斷完全不一致；，表明兩醫(yī)生的判斷完全不一致；kappa值值0，表示觀察一致率完全由機遇，表示觀察一致率完全由機遇所致；所致；kappa值值0，表示觀察的一致程度大于因機遇一致的程度；，表示觀察的一致程度大于因機遇一致的程度；kappa1，表，表明兩醫(yī)生的判斷完全一致。明兩醫(yī)生的判斷完全一致。機遇一致率機遇一致率Kappa值值26.真實性是指

10、測量值與實際值的符合程度。任何檢查結(jié)果與金標真實性是指測量值與實際值的符合程度。任何檢查結(jié)果與金標準相比，有四種情況：準相比，有四種情況： 正確結(jié)果：正確結(jié)果： 真正有病的人中試驗結(jié)果陽性（真陽性真正有病的人中試驗結(jié)果陽性（真陽性a a） 無病的人中試驗結(jié)果陰性（真陰性無病的人中試驗結(jié)果陰性（真陰性d d） 錯誤結(jié)果：錯誤結(jié)果： 真正有病的人中試驗結(jié)果陰性（假陰性真正有病的人中試驗結(jié)果陰性（假陰性c c） 無病的人中試驗結(jié)果陽性（假陽性無病的人中試驗結(jié)果陽性（假陽性b b）2. 真實性評價真實性評價27. 靈敏度和特異度靈敏度和特異度靈敏度靈敏度 Se特異度特異度 Sp28.漏診率和誤診率漏診

11、率和誤診率漏診率漏診率誤診率誤診率29. 似然比似然比LR陽性似然比陽性似然比陰性似然比陰性似然比區(qū)間似然比區(qū)間似然比 人數(shù)的百分比該區(qū)間非病人數(shù)占非病數(shù)的百分比該區(qū)間病人數(shù)占總病人LR30.約登指數(shù)約登指數(shù) YI31.實 例 某科研機構(gòu)對甲胎蛋白對肝癌的診斷價值進行了評價研究，對經(jīng)肝穿刺確診的234例肝癌病人和68例非肝癌對照進行了甲胎蛋白檢測分析。其中，234例肝癌病人中，甲胎蛋白陽性205人，陰性29人；68例非肝癌病人中，甲胎蛋白陽性31人，陰性37人。請：1）整理出相應的數(shù)據(jù)分析用四格表。 2）計算甲胎蛋白診斷肝癌的靈敏度、特異度和約登指數(shù)對 該方法的真實性進行評價。32.實 例33

12、.真實性指標計算真實性指標計算實 例%61.87%100234205）（靈敏度%39.12%61.8711靈敏度漏診率%41.54%1006837）（特異度%59.45%41.5411特異度誤診率92. 14559. 08761. 01特異度靈敏度假陽性率真陽性率陽性似然比23. 05441. 01239. 01特異度靈敏度真陰性率假陰性率陰性似然比4202. 015441. 08761. 01特異度靈敏度約登指數(shù)34.可靠性指標計算實 例%13.80%10030237205符合率%24.71%1006637236205683723420541）（調(diào)整符合率%13.80%10030237205

13、觀察一致率%47.653023026866302236234機遇一致率42. 06547. 016547. 08013. 01appa機遇一致率機遇一致率觀察一致率K35.不同診斷水平對靈敏度、特異度的影響不同診斷水平對靈敏度、特異度的影響v同一試驗方法的不同診斷標準有不同的靈敏度和特異度。某種指標在病人同一試驗方法的不同診斷標準有不同的靈敏度和特異度。某種指標在病人和非病人中的分布在大多數(shù)情況下并不是完全分離，例如血糖水平的分布和非病人中的分布在大多數(shù)情況下并不是完全分離，例如血糖水平的分布理想和實際情況下正常人和糖尿病病人的血糖分布理想和實際情況下正常人和糖尿病病人的血糖分布36.v理想情

14、況（理想情況（A A曲線）曲線） 糖尿病病人和非病人血糖水平的分布如糖尿病病人和非病人血糖水平的分布如A A曲線所曲線所示。在示。在ab ab 之間的任一點作為診斷標準，則不會發(fā)生漏診和誤診。之間的任一點作為診斷標準，則不會發(fā)生漏診和誤診。v實際情況（實際情況（B B曲線）曲線） 糖尿病病人和非病人之間的血糖水平在糖尿病病人和非病人之間的血糖水平在abab間間有重疊，在此范圍內(nèi)，既可能是糖尿病病人，也可能是非病人。有重疊，在此范圍內(nèi)，既可能是糖尿病病人，也可能是非病人。v如以如以a a虛線處血糖水平為標準，則靈敏度高，即漏診少，但是特異虛線處血糖水平為標準，則靈敏度高，即漏診少，但是特異度低，

15、誤診多。但以度低，誤診多。但以b b虛線處的血糖水平為標準，則剛好相反，即虛線處的血糖水平為標準，則剛好相反，即特異度高，誤診少，而靈敏度低，漏診多。特異度高，誤診少，而靈敏度低，漏診多。37. 因此，就同一診斷試驗來說，靈敏度和特異度是矛盾的。要提高因此，就同一診斷試驗來說，靈敏度和特異度是矛盾的。要提高試驗的靈敏度，必然要損失部分的特異度，反之亦然。試驗的靈敏度，必然要損失部分的特異度，反之亦然。38. ROC曲線receive operator characteristic curve）v是以靈敏度為縱坐標，假陽性率（是以靈敏度為縱坐標，假陽性率（1特異度）為橫坐標作圖所特異度）為橫坐標

16、作圖所得的曲線得的曲線v該曲線反映靈敏度與特異度之間相互關系的一種方法該曲線反映靈敏度與特異度之間相互關系的一種方法v在對兩種方法進行比較時，可用在對兩種方法進行比較時，可用ROC曲線下面積的大小直觀比曲線下面積的大小直觀比較診斷方法好壞。較診斷方法好壞。ROC曲線下面積越大，說明該方法越好。曲線下面積越大，說明該方法越好。39. 40.u診斷試驗研究為一個樣本研究，所得靈敏度、特異度、Youden指數(shù)均為樣本值，因此存在抽樣誤差。從樣本值來推斷總體值，須進行統(tǒng)計推斷。u不同方法的比較應排除抽樣誤差，進行統(tǒng)計學檢驗。這些指標的統(tǒng)計學推斷和統(tǒng)計學檢驗方法，見如下兩表3. 真實性評價結(jié)果的統(tǒng)計學推

17、斷真實性評價結(jié)果的統(tǒng)計學推斷41.42.43. 應用血清鐵蛋白（SF）和血清原卜啉（ZPP）試驗法進行鐵缺乏癥的臨床診斷。以骨髓涂片鐵染色檢查作為診斷缺鐵的金標準，確診為缺鐵性貧血50例，非缺鐵性貧血78例。結(jié)果如下表，試比較兩試驗的約登指數(shù)的優(yōu)劣實 例44.45.SF法法 靈敏度靈敏度=(4750)100%=94% 特異度特異度=(7578)100%=96% 約登指數(shù)約登指數(shù)實 例ZPP法法 靈敏度靈敏度=(2850)100%=56% 特異度特異度=(6878)100%=87% 約登指數(shù)約登指數(shù)46. 僅從約登指數(shù)看，僅從約登指數(shù)看，SF法要高于法要高于ZPP法。但這是兩個樣本值的差別，是法

18、。但這是兩個樣本值的差別，是由于兩方法的總體約登指數(shù)不同，還是由于抽樣誤差所引起？需進行由于兩方法的總體約登指數(shù)不同，還是由于抽樣誤差所引起？需進行假設檢驗。假設檢驗。H0：SF法的總體約登指數(shù)與法的總體約登指數(shù)與ZPP法相同法相同=，并根據(jù)公式計算如下：，并根據(jù)公式計算如下：SF法的約登指數(shù)方差法的約登指數(shù)方差同理，同理，ZPP法的方差法的方差實 例47. 查z 臨界值表，z0.05=1.96，zz，P，按水準拒絕H0，即SF法與ZPP法總體Youden指數(shù)不同，SF法較優(yōu)。實 例48. 參考值（參考值（reference value）是指正常人體在解剖、生理、生化）是指正常人體在解剖、生理

19、、生化上的正常水平以及人體對各種試驗的正常反應值。這里的正上的正常水平以及人體對各種試驗的正常反應值。這里的正常人是指沒有得所檢查疾病的人。確定參考值的方法有很多，常人是指沒有得所檢查疾病的人。確定參考值的方法有很多，主要有以下幾種。主要有以下幾種。 4. 臨床參考值的確定臨床參考值的確定49.統(tǒng)計學方法統(tǒng)計學方法SUxx50.統(tǒng)計學方法統(tǒng)計學方法 若頻數(shù)分布表呈明顯偏態(tài)分布，則可用百分位數(shù)法確定參考值范圍。若頻數(shù)分布表呈明顯偏態(tài)分布，則可用百分位數(shù)法確定參考值范圍。雙側(cè)時，（雙側(cè)時，（1 ）100%參考值范圍為：參考值范圍為：P /2P1- /2 若取單側(cè)，大于某限值為異常，則（若取單側(cè)，大

20、于某限值為異常，則（1 ）100%參考值范圍為：參考值范圍為：0P1- 若取單側(cè)，小于某限值為異常，則（若取單側(cè)，小于某限值為異常，則（ ）100%參考值范圍為：參考值范圍為： P 式中式中P 為第為第 百分位數(shù)百分位數(shù)51.危險度決定法（臨床界限）危險度決定法（臨床界限） 按疾病各種危險因素的危險度決定參考值范圍。某項指標雖然在參考值范圍內(nèi)，但對于發(fā)生某種疾病的危險性仍有較大差別。 如根據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，尿酸在7mg/dl或以下不會發(fā)生痛風，超過這一數(shù)值發(fā)生痛風的危險性上升，如超過，則無一幸免。 危險度決定法在足夠樣本量的前瞻性隊列研究基礎上，能夠較確切地反映該地區(qū)人群某種指標的參考值范圍。 52

21、.預后界限預后界限u有些在統(tǒng)計學上或臨床上都認為是正常值，但預有些在統(tǒng)計學上或臨床上都認為是正常值，但預后發(fā)現(xiàn)也有危險性后發(fā)現(xiàn)也有危險性u如如5050歲男性收縮壓歲男性收縮壓150mmHg150mmHg是常見的，無臨床癥是常見的，無臨床癥狀不能認為是病人。但出現(xiàn)冠心病發(fā)作的危險性狀不能認為是病人。但出現(xiàn)冠心病發(fā)作的危險性比同齡低血壓者約高比同齡低血壓者約高2 2倍左右倍左右53.u 根據(jù)研究的需要，人為地規(guī)定根據(jù)研究的需要，人為地規(guī)定“病例病例”和和“非病例非病例”或正常與異常的截斷值。以靈敏度最大，特異度最高，或正常與異常的截斷值。以靈敏度最大，特異度最高，約登指數(shù)最大為理想。但對于同一試驗

22、方法，靈敏度約登指數(shù)最大為理想。但對于同一試驗方法，靈敏度和特異度相矛盾。和特異度相矛盾。u應綜合考慮靈敏度、特異度的重要程度確定正常與異應綜合考慮靈敏度、特異度的重要程度確定正常與異常的截斷值，或以約登指數(shù)最大時為截斷值。常的截斷值，或以約登指數(shù)最大時為截斷值。54. 確定診斷標準原則確定診斷標準原則 對于一些嚴重疾病，如果能及早診斷，治療效果就好，否則后果對于一些嚴重疾病，如果能及早診斷，治療效果就好，否則后果嚴重。在這種情況下，診斷標準應稍低，以提高試驗的靈敏度，嚴重。在這種情況下，診斷標準應稍低，以提高試驗的靈敏度，使病人能夠盡可能地診斷出來，減少遺漏使病人能夠盡可能地診斷出來，減少遺

23、漏 對于療效不理想，確診和治療費用較貴或假陽性結(jié)果會導致患者對于療效不理想，確診和治療費用較貴或假陽性結(jié)果會導致患者精神和肉體上的痛苦或危害，如腫瘤病人實施放療或化療、精神和肉體上的痛苦或危害，如腫瘤病人實施放療或化療、HBsAgHBsAg的篩查。此時可使診斷標準提高，以提高試驗的特異度。的篩查。此時可使診斷標準提高，以提高試驗的特異度。 當漏診和誤診的重要性相等時，診斷標準可定在約登指數(shù)最大處。當漏診和誤診的重要性相等時，診斷標準可定在約登指數(shù)最大處。 55.三、預測值三、預測值v在已知試驗結(jié)果（陽性或陰性）的條件下，有無疾病的概率稱為在已知試驗結(jié)果（陽性或陰性）的條件下，有無疾病的概率稱為

24、試驗的預測值試驗的預測值v陽性預測值陽性預測值 是指試驗陽性者患目標疾病的可能性是指試驗陽性者患目標疾病的可能性v陰性預測值陰性預測值 是指試驗陰性者未患目標疾病的可能性是指試驗陰性者未患目標疾病的可能性%100%100baa試驗結(jié)果陽性人數(shù)真陽性陽性預測值%100%100dcc試驗結(jié)果陰性人數(shù)真陰性陰性預測值56. 影響因素影響因素靈敏度和特異度靈敏度和特異度 靈敏度越高，陰性預測值越大；特異度越高，陽性預測值越大患病率患病率 患病率越低，試驗陽性預測值越低，陰性預測值越高；患病率越高，陽性預測值越高，陰性預測值越低陽性預測值陽性預測值 = =靈敏度靈敏度患病率患病率/靈敏度靈敏度患病率患病

25、率+(1-+(1-患病率患病率) (1-) (1-特異度特異度)陰性預測值陰性預測值 = =特異度特異度(1(1患病率患病率)/)/特異度特異度(1(1患病率患病率)+(1-)+(1-靈敏度靈敏度) )患病率患病率 57. 下表顯示，在患病率為下表顯示，在患病率為2%時，當特異度為時，當特異度為95%時，靈敏度由時，靈敏度由50%升至升至99%，陽性預測值由，陽性預測值由17%升高到升高到28.8%；當靈敏度為；當靈敏度為95%時，特時，特異度由異度由50%升至升至99%，陽性預測值由，陽性預測值由3.7%升高到升高到66%。即在患病率固即在患病率固定不變的條件下，特異度的改變對陽性預測值的影

26、響比靈敏度改變更定不變的條件下，特異度的改變對陽性預測值的影響比靈敏度改變更大。大。實 例58.患病率對預測值的影響更大。受試人群的患病率越低，試驗陽性預測值患病率對預測值的影響更大。受試人群的患病率越低，試驗陽性預測值越低，陰性預測值越高；反之，患病率越高，陽性預測值越高，陰性預測值越低，陰性預測值越高；反之，患病率越高，陽性預測值越高，陰性預測值越低。例如有一試驗方法，特異度為越低。例如有一試驗方法，特異度為95%，靈敏度，靈敏度99%，分別對患病率，分別對患病率1%、2%和和10%的人群進行檢查，人群的陽性預測值分別為的人群進行檢查，人群的陽性預測值分別為17、29和和（見下（見下表）。

27、表）。實 例59.酸性磷酸酶試驗診斷前列腺癌的靈敏度為酸性磷酸酶試驗診斷前列腺癌的靈敏度為7070，特異度為，特異度為9090，若用于不同患病率人群進行檢查，陽性預測值差別很大。若用于不同患病率人群進行檢查，陽性預測值差別很大。實 例60.四、提高試驗效率的方法v選擇合適的方法和指標選擇合適的方法和指標v選擇患病率高的人群（高危人群）選擇患病率高的人群（高危人群）v采用聯(lián)合試驗采用聯(lián)合試驗61.選擇合適的方法和指標 盡量選擇客觀的指標，對指標的測量方法和條件應進盡量選擇客觀的指標，對指標的測量方法和條件應進行采用標準化，對計量數(shù)據(jù)應選擇恰當?shù)慕刂迭c。如行采用標準化，對計量數(shù)據(jù)應選擇恰當?shù)慕刂迭c

28、。如有多個指標可供選擇時，應根據(jù)靈敏度、特異度大小有多個指標可供選擇時，應根據(jù)靈敏度、特異度大小來決定。來決定。62.選擇患病率較高的人群進行檢查（高危人群篩檢選擇患病率較高的人群進行檢查（高危人群篩檢策略）策略） 設立?？崎T診設立?？崎T診 ?？崎T診的設立，使患有同類疾病的病人集中就診于相應的科室，患病率就相對提高了。 選擇高危人群選擇高危人群 如有冠心病家族史，年齡大于45歲，肥胖者去檢查冠心病，則這些人群患病率必然比一般人群高。 選擇有特殊臨床表現(xiàn)的人群選擇有特殊臨床表現(xiàn)的人群 特殊的臨床癥狀、體癥、病史特點的選擇，必然會影響試驗人群的患病率。63.聯(lián)合試驗聯(lián)合試驗一種方法的靈敏度或特異度不能滿足要求時，一種方法的靈敏度或特異度不能滿足要求時，可以采用聯(lián)合試驗。聯(lián)合試驗方式用兩種方式：可以采用聯(lián)合試驗。聯(lián)合試驗方式用