銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識

1、銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，P. aeruginosa，PA）是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。下呼吸道是醫(yī)院內細菌感染最常見的發(fā)生部位，感染種類主要包括支氣管擴張合并感染、慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）合并感染和肺炎等，由多重耐藥PA（multidrug resistant P aeruginosa，MDR-PA）引起的下呼吸道感染病死

2、率高，治療困難，因此規(guī)范PA下呼吸道感染的診斷和治療具有特別重要意義。一、微生物學特點假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的革蘭陰性桿菌，和不動桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等共同構成非發(fā)酵糖（Nonfermenters）革蘭陰性桿菌，是常見的條件致病菌，是醫(yī)院感染的主要病原之一。PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的70%以上。PA呈球桿狀或長絲狀，寬約0.51.0 µm，長約1.53.0 µm，一端有單鞭毛，無芽孢，成雙或短鏈排列。PA能產生多種色素，如綠膿素和熒光素等，專性需氧，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長。二、流行病學（一）流行狀

3、況近年來，PA感染的流行病學特點突出地表現在兩個方面，一是院內感染尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。國內已有多項大型流行病學調查顯示我國PA感染的嚴重性，其中最具代表性的“中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測”資料顯示，2012年綜合性教學醫(yī)院PA的分離率占所有分離菌的第5位，2005-2012年PA的分離率分別占革蘭陰性菌的11.6%、14.1%、16.9%、16.4%、15.8%、14.8%、14.2%和14.0%，居第25位1。有13家教學醫(yī)院參與的中國醫(yī)院院內獲得性細菌耐藥性分析（CARES）結果顯示，2009年和2011年PA在所有分離細菌中也是居第4位，分離率分別為10.8%和12.6%&

4、#160;2，且MDR-PA的比例高達12.7%。這一點在呼吸系統(tǒng)感染更為突出，根據美國疾病預防控制中心（CDC）的全國醫(yī)院感染研究數據顯示，PA肺炎的發(fā)生率在逐年升高，1975-2003年醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）中PA比例從9.6%上升至18.1%，幾乎翻了一倍3。一項大規(guī)模ICU感染病原學的流行病學調查結果顯示，PA是最常見的革蘭陰性需氧菌，占23%（8 244/35 790），也是最常見的從呼吸道分離出的細菌（31.6%）4。美國一項關于呼吸機相關肺炎（VAP）的回顧性研究結果顯示，PA分離率達9.3%。即便得到有效地治療，PA導致的感染總病死率仍高達42.1%87.0%，直接病死率為3

5、2.0%42.8%5。2005年胡必杰等6報道562例HAP中PA的分離率為18.6%，列第1位；我國近期進行的13家大型教學醫(yī)院HAP的臨床調查結果顯示，PA的分離率為20.9%，居第2位7。2011年CARES研究也證實HAP中PA的分離率為22.9%，居第2位2。二是PA的耐藥率居高不下，全球細菌耐藥監(jiān)測數據（SENTRY）顯示PA在HAP致病原中居前幾位，同時對常用抗菌藥物耐藥率的逐年升高8。中國CHINET 2005-2012年連續(xù)監(jiān)測資料顯示，PA對常用抗菌藥物的耐藥率保持在較高水平，但略呈下降趨勢。如亞胺培南的年度耐藥率分別為31.0%、42.8%、35.8%、30.5%、30.

6、5%、30.8%、29.1%和29.1%，對美羅培南的年度別耐藥率分別為32.0%、34.1%、28.5%、24.5%、25.2%、25.8%、25.0%和27.1%，但其中全耐藥（PDR）菌株數量顯著增多，在2011年和2012年分別達到1.8%和1.5% 1。2011年CARES研究也證實PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率達29.3%和22.1%，這一點在呼吸系統(tǒng)感染中更為突出，我國HAP臨床調查結果顯示，PA對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達70.7%和48.8% 7，遠高于CHINET監(jiān)測中各種標本分離菌中PA對碳青霉烯類的耐藥率。PA對于其他具有抗假單胞菌活性的藥

7、物敏感性也不容樂觀，2012年CHINET資料顯示PA對阿米卡星、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率分別為13.5%、19.8%、19.6%、17.9%和17.5% 1。PA導致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）非常少見，在美國CAP中PA的分離率僅有0.9%1.9%，中國的流行病學調查資料結果類似，只有1.0% 9 。一項包括127個研究、涉及33 148例患者的meta分析結果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是總病死率高達61.1%（11/18）10。說明需要入住ICU、有結構性肺病變的CAP中PA也是不可忽視的致病原9。結構性

8、肺病變如支氣管擴張、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是PA感染的高發(fā)人群，研究結果顯示，3%20%的穩(wěn)定期慢阻肺患者下呼吸道痰和經支氣管鏡吸引標本的PA培養(yǎng)陽性，而且定植的頻率隨著氣流阻塞的加重而增加；采用支氣管鏡保護性毛刷采集的標本，在避免了呼吸道污染的情況下，仍有3%10%的慢阻肺急性加重患者的下呼吸道標本中可分離到PA11。（二）耐藥機制1.定義：一般認為多重面耐藥（MDR）是指細菌對于常見抗菌藥物（包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、-內酰胺酶抑制劑復方制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中3類或3類以上的藥物耐藥，廣泛耐藥（XDR）是指細菌僅對12種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環(huán)素），而PDR則是指細

9、菌對目前所有臨床應用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。2.PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之一，其耐藥機制涉及多個方面12：（1）產生滅活酶：PA可產生-內酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉移酶等，其中-內酰胺酶是耐藥的主要機制，具有重要的臨床價值，主要包括C類頭孢菌素酶（AmpC）、超廣譜-內酰胺酶（ESBL）、金屬酶（MBL）和KPC 酶等。（2）膜通透性下降：主動外排系統(tǒng)過度表達：PA細胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動外排到細胞外的作用，并與細胞外膜的低通透性共同對耐藥起協(xié)同作用，在致PA多重耐藥中發(fā)揮越來越重要的作用。在PA細胞膜上常見的7種外排系統(tǒng)包括Mex

10、AB-oprM、MexXY-oprM、MexCD-oprJ、MexEF-oprN、MexJk-oprM、MexGHI-opmD和MexVW-oprM等。外排系統(tǒng)能有效清除除多黏菌素外所有的抗菌藥物，從而導致多耐藥。膜孔蛋白丟失或表達下降：中國碳青霉烯耐藥PA的主要耐藥機制是外膜孔蛋白OprD2缺失及表達量下降，導致藥物難以進入細菌細胞內。（3）靶位改變：拓撲異構酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶位是細菌DNA拓撲異構酶II和拓撲異構酶。PA對喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓撲異構酶的基因突變，導致酶結構改變，使藥物不能與酶-DNA復合物穩(wěn)定結合而失去抗菌效力。16s核糖體RNA甲基酶是氨基

11、糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。（4）細菌生物被膜（bacterial biofilm）形成：生物被膜是指細菌附著于惰性物體表面后，繁殖并分泌一些多糖基質和纖維蛋白等復合物，將細菌黏連包裹其中而形成的膜樣物。細菌能夠通過生物被膜的形式生存，逃避機體免疫和抗菌藥物的殺傷作用。密度感知系統(tǒng)（quorum sensing, QS）的細胞溝通機制在革蘭陰性桿菌，特別是PA的生物被膜形成中發(fā)揮重要作用。目前已經知道PA的QS效應機制主要通過2個信號系統(tǒng)（LasI-LasR和RhII-RhIR）構成的級聯(lián)反應來實現調控。生物被膜相關感染包括生物醫(yī)學材料相關感染（如導管插管相關感染等）和細菌生物被膜

12、病（如彌漫性泛細支氣管炎等），常呈慢性過程，反復發(fā)作，難以治愈。目前比較認可的是14元環(huán)和15元環(huán)大環(huán)內酯類抗生素，雖然其自身沒有對抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時具有調節(jié)免疫及增強吞噬細胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗PA藥物聯(lián)合應用治療PA生物被膜相關感染。16元環(huán)大環(huán)內酯類抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等對生物被膜形成無效。除14元環(huán)、15元環(huán)大環(huán)內酯類外，喹諾酮類也有一定的抑制細菌生物被膜形成的作用。（5）其他耐藥機制：整合子（integron）是存在于細菌質粒、染色體或轉座子上的一種基因捕獲和表達的遺傳單位，

13、可以通過接合、轉化、轉導和轉座等方法在細菌間轉移，成為細菌MDR迅速發(fā)展的重要原因，這種情況在革蘭陰性菌尤其是PA中更為顯著。近些年對于整合子的研究日趨增多，整合子檢出率呈逐年上升趨勢，由2006年的37.5%上升至2008年的52.4%。值得注意的是，2012年CHINET細菌耐藥性檢測結果顯示，PA對碳青霉烯類的耐藥率已經高于青霉素類和頭孢菌素類抗生素1，其機制尚需要進一步探討，應引起臨床醫(yī)生的高度重視。三、診斷由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對PA所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題，即痰或者經氣管吸引標本（TTA）分離到的PA應該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌？區(qū)別定植與感染對于

14、抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導致治療不足或治療過度，但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的難題。（一）PA感染的危險因素PA下呼吸道感染患者多有危險因素，常見的包括：（1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機械通氣、嚴重燒傷、留置中心靜脈導管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒細胞缺乏、實體腫瘤放化療、糖皮質激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）；（3）慢性結構性肺病，如支氣管擴張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化；（4）長期住院，尤其是長期住ICU；（5）曾經長期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，菌群失調。當患者存在這些危險因素時，如再與已感染PA的患者處于同

15、一病房，或工作人員疏于環(huán)境和手部清潔，或不合理使用抗菌藥物等，則發(fā)生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的機會更多5。        在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎疾病之一，尤其是進展期以及因病情加重需要住ICU和機械通氣的患者。當慢阻肺急性發(fā)作患者出現以下4項中的2項時應考慮PA感染的可能：（1）近期住院史；（2）有經常（4個療程/年）或近期（近3個月內）抗菌藥物應用史；（3）病情嚴重（FEV130%）；（4）應用口服糖皮質激素（近2周服用潑尼松龍10 mg/d）13。（二）PA感染的臨床表現PA為條件致病菌

16、，常在患者體內或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當這些患者出現發(fā)熱、咳嗽、咯黃色或黃綠色膿性痰，痰液黏稠，伴有氣急等呼吸道癥狀時，應考慮PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時常伴慢性咳嗽、咳痰，當出現黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進行性減退時，應考慮PA感染的可能。HAP患者，尤其是呼吸機相關性肺炎（VAP）中PA為最常見的致病菌之一，這與氣管插管或者切開建立人工氣道后PA能夠直接侵入下呼吸道，引起吸入性感染有關。PA下呼吸道感染的影像學無特征性，可表現為彌漫性支氣管肺炎，伴有小結節(jié)和小的透亮區(qū)“微膿腫”（其病理改變基礎類似體表感染，為特征性壞疽性深膿皰，

17、周圍有紅斑環(huán)繞）。PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導管、心瓣膜置換術及各種嚴重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）或彌散性血管內凝血（DIC）等。在嚴重全身感染時炎癥標志物，如內毒素和降鈣素原（PCT）可以出現升高。PA下呼吸道感染可以分為三種類型：（1）慢性氣道疾病合并PA感染；（2）吸入性肺炎（社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性）；（3）血源性PA肺炎。值得注意的是，在臨床懷疑PA下呼吸道感染引起的體溫升高時，需排除其他感染如鼻竇炎、尿路感染或導管相關感染等導致的發(fā)熱。        （

18、三）如何區(qū)別定植與感染PA-HAP很少血培養(yǎng)陽性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學診斷，判斷感染與否的證據主要來自呼吸道標本，而PA在結構性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率，因此，臨床上面臨的一個困難問題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽性的PA是定植還是感染。從氣管插管后氣道內分泌物中能夠在很長時間內持續(xù)培養(yǎng)出PA，但可以沒有癥狀、體征和相應的肺部影像學表現，即使是膿性痰或者氣管內分泌物PA培養(yǎng)陽性亦不能診斷VAP。文獻報道，4%15%的慢阻肺患者痰中能夠分離到PA12。廣譜抗菌藥物的使用能增加ICU患者氣道中PA的定植。這是由于PA能增加黏液的分泌，破壞纖毛的活力，引起上皮結構受損，影響肺的清除能力。但與血培養(yǎng)

19、中分離的PA相比，氣道寄植的PA雖然毒力較弱，但耐藥性更強、更易產生生物被膜14。即使經過有效地抗菌藥物治療，PA仍可從VAP發(fā)生后8d的肺組織中分離到。因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標本、保護性毛刷標本BALF等PA培養(yǎng)陽性，必須慎重評估其臨床意義。就目前的認知水平，可以從以下幾個方面著手解決PA定植與感染的鑒別診斷問題。首先，臨床醫(yī)師采集呼吸道標本時，應嚴格掌握痰標本的正確留取方法，如對患者進行充分培訓，留取深部咳出的痰液，并盡量避免上呼吸道分泌物的污染；氣管吸引標本、保護性毛刷標本和BALF標本要比痰標本更可靠、更有價值，應盡可能采用以提高呼吸道分泌物標本的質量。臨床微生物

20、實驗室要嚴格把握痰標本的質量，痰標本接種前應進行革蘭染色鏡檢，判斷痰標本是否合格，同時注意有無白細胞吞噬或伴行現象及細菌的染色和形態(tài)。痰培養(yǎng)應盡量采用定量培養(yǎng)，至少應做半定量培養(yǎng)。呼吸道標本的半定量、定量細菌培養(yǎng)能夠為臨床提供有幫助的參考價值。細菌定量培養(yǎng)結果氣管內吸引物（PA108CFU/L）、BALF（PA107CFU/L）、防污染保護性氣管鏡毛刷采集的標本（PA106CFU/L）達到上述閾值有更大的參考意義。當呼吸道標本PA培養(yǎng)陽性時，應結合臨床情況進行仔細分析。首先患者是否存在肺部感染的臨床與實驗室表現，是否有PA感染的危險因素，如果患者一般情況良好，又沒有危險因素，PA培養(yǎng)陽性多考慮

21、為污染或定植，可以觀察，暫不做抗感染處理，更多地采取感染控制措施。但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的臨床表現，應高度警惕PA感染的可能，再充分參考其他臨床指標如痰涂片鏡檢和定量、半定量培養(yǎng)結果，C反應蛋白和降鈣素原等綜合判斷?；颊咴诔霈F下呼吸道感染時第一次呼吸道標本PA培養(yǎng)陽性的臨床意義較大，應結合臨床危險因素進行分析是否為感染致病菌；而在初始治療采用不針對非發(fā)酵菌的抗菌藥物治療過程中，治療有效又反復培養(yǎng)出PA，則應考慮為抗菌藥物篩選的結果。臨床另一困難之處是在那些具有PA感染危險因素的患者，呼吸道分泌物PA與其他病原體同時培養(yǎng)陽性時責任菌的判斷，需要謹慎確定。未經治療患者如果與常見對

22、抗菌藥物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬細菌等同時培養(yǎng)陽性，則PA為定植菌的可能性大；如果與MDR菌如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、鮑曼不動桿菌等同時培養(yǎng)陽性，前者又占優(yōu)勢，則需要分析各自定量和半定量培養(yǎng)結果，如果PA為低濃度培養(yǎng)陽性則定植菌的可能性大?？傊c其他非發(fā)酵菌相同，在痰標本中分離出PA的臨床意義即使想盡辦法仍很難正確評價。本共識建議臨床與微生物專家互通信息，共同協(xié)作解決這一問題，但最終判定責任歸于臨床而非微生物科。有無感染的臨床表現最為重要，即使是合格痰分離到多量單一PA，但臨床并不存在任何下呼吸道感染的表現，也無需針對PA治療。如果同時分離到其他細菌，又有下呼吸道

23、感染的臨床表現，則需要區(qū)別何種是真正的致病原或為混合感染。當針對單一PA治療后療效滿意時較易確定是PA感染，但當療效不滿意時也難以完全否定，因為尚有劑量、療程、聯(lián)合用藥與否、是否有混合感染（特別是厭氧菌）等許多問題的干擾，也可能在治療過程中產生急性耐藥（以單藥治療最為常見）。因此，在呼吸道標本分離到PA的患者是否需要抗菌藥物治療應當參考以下幾點：（1）有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學上出現新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實變；（2）宿主因素，如基礎疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關的危險因素如機械通氣與否及時間等；（3）正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果

24、病情一度好轉，復又加重，在時間上與PA的出現相符合，并排除其他因素引起的病情加重；（4）從標本采集方法、標本質量、細菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，綜合評價陽性培養(yǎng)結果的臨床意義。如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義3。一旦決定針對PA進行治療后，應在72h內評價療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。四、治療由于細菌耐藥性的不斷增加，臨床上對PA下呼吸道感染的治療面臨越來越多的困難。常應用于PA感染治療的藥物包括抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、氨曲南、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類等，特別是碳青霉烯類敏感性均有所降低。近年來在大型綜合醫(yī)院內由于PA對碳青霉烯類耐藥性迅速增加，且同時

25、對其他多種抗菌藥物耐藥，導致XDR甚至PDR菌株不斷增多，使可應用的敏感藥物非常有限，治療困難。（一）PA下呼吸道感染的治療原則PA肺部感染的治療，應該遵循以下原則：（1）選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療；（2）根據藥代動力學（PK）/藥效學（PD）理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；（3）充分的療程；（4）消除危險因素；（5）重視抗感染外的綜合治療。（二）具有抗PA活性的抗菌藥物（表1）1.抗PA青霉素類及其與-內酰胺酶抑制劑復合制劑：替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦。2012年CHI

26、NET細菌耐藥性檢測結果顯示，PA對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度為68.4%，高于單藥哌拉西林（62.6%），而替卡西林/克拉維酸的敏感度僅為19.7%1。即使在HAP中PA對哌拉西林/他唑巴坦A的敏感度同樣可達78.0%（而單藥哌拉西林為67.1%）7，顯示了良好的抗PA活性，是治療PA感染的基礎用藥之一。2.抗PA頭孢菌素類及其與-內酰胺酶抑制劑復合制劑：2012年CHINET細菌耐藥性檢測結果顯示，PA對頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦的敏感度分別為74.0%、49.6%、71.7%和62.5% 1。3.抗假單胞菌碳青霉烯類：包括美羅培南, 亞胺培南, 帕尼培南和比

27、阿培南。2012年CHINET各種標本分離細菌耐藥性檢測結果顯示，PA對亞胺培南、美羅培南的敏感度分別為66.6%和67.7%1，但在教學醫(yī)院HAP患者痰中分離到的PA對這兩種藥物的敏感度只有30%左右7。對PA引起的嚴重感染，美羅培南的常用劑量為1 g，1次/68 h，最好能使用靜脈泵給藥，每次靜脈滴注時間持續(xù)3 h。亞胺培南的常用劑量為1 g，1次/68h，使用靜脈泵給藥，每次持續(xù)2 h。其他如帕尼培南，常用劑量為0.5 g，1次/ 68h，或1 g，1次/12h；比阿培南的常用劑量為0.3 g，1 次/6 h，或0.6 g，1次/12 h。需要注意的是，厄他培南對PA無抗菌活性；國內目前

28、還有法羅培南供應，屬青霉烯類而非碳青霉烯類，但為口服制劑，很少用于PA感染的治療。4.噻肟單酰胺菌素類：2012年CHINET細菌耐藥性檢測結果顯示，PA對氨曲南的敏感度為49.9% 1，可試用于對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產金屬酶G-菌感染者，但氨曲南一般不單獨用于抗PA感染，應聯(lián)合其他抗PA有效藥物，可以發(fā)揮協(xié)同作用。5.抗PA喹諾酮類：此類藥物中環(huán)丙沙星和左氧沙星都具有較強的抗PA活性，但環(huán)丙沙星的抗PA活性更強， MIC值為為0.5 mg/L，低于左氧沙星（1.0 mg/L）；左氧沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺組織濃度高，但左氧沙星通常不用于PA的肺外感染。

29、2012年CHINET細菌耐藥性檢測結果顯示，PA對環(huán)丙沙星和左氧沙星敏感度分別為75.2%和72.5%。此類藥物為濃度依賴性抗生素，半衰期較長者多主張1天1次給藥，如左氧沙星0.5g 0.75 g，靜滴，1次/d；歐洲建議重癥感染可以用到0.5 g，靜脈滴注，1次/12 h13。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時日劑量單次給藥會明顯增加不良反應，故依然采用日劑量分次給藥。6.氨基糖苷類：常用的有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素；應用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強。2012年CHINET細菌耐藥性檢測結果顯示，PA對阿米卡星和慶大霉素敏感度分別為82.3%和71.3%

30、 1。此類藥物通常不單獨應用于肺部感染。根據PK/PD理論，此類藥物藥效為濃度依賴性，且耳腎的毒性反應并不依賴于血藥濃度，主張無論半衰期長短都將過去常用的2次/d或多次給藥方法改為日劑量單次給藥，但國內外的推薦劑量之間有差別。國內通常推薦劑量阿米卡星為15 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為7 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，1次/d；我國常用的還有異帕米星、奈替米星和依替米星。阿米卡星歐洲推薦的劑量為1520 mg·kg-1·d-1， ATS推薦的劑量為20 mg·kg-1

31、3;d-1 ，高于我國的推薦劑量，這值得引起我國臨床醫(yī)師的注意，提示我國在臨床實踐中可能存在治療劑量不足的情況；另外歐美推薦的劑量是否適合我國人群，其安全性尚需要我國高等級循證醫(yī)學證據來支持。為減少不良反應發(fā)生，此類藥物建議療程通常不超過1周。7.多黏菌素：包括多黏菌素B（colistin，黏菌素）、多黏菌素E，主要應用于XDR-PA菌株，或聯(lián)合治療應用于PDR-PA菌株感染。2012年CHINET細菌耐藥性檢測結果顯示PA對多黏菌素B敏感度為99.0%1。此類藥物腎毒性明顯，劑量選擇必須根據肌酐清除率調整。臨床上主要應用的是多黏菌素E。該類藥物存在一定的異質性耐藥，常需聯(lián)合應用其他

32、抗菌藥物，可與抗PA碳青霉烯類或氨基糖苷類、喹諾酮類、抗PA的其他-內酰胺類聯(lián)合使用。在一項VAP對照研究中，靜脈滴注多黏菌素的臨床有效率達75%，與對照組亞胺培南72%相似15。 8.磷霉素：磷霉素通過與細菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇轉移酶不可逆結合來抑制細菌細胞壁合成，從而起到殺菌作用。2012年CHINET細菌耐藥性檢測結果顯示PA對磷霉素敏感度為53.6%1。磷霉素對包括PA在內的多種致病菌均有較弱的抗菌活性。該藥消除半衰期T1/2平均為5.7  h。磷霉素鈉注射劑可與其他抗菌藥物聯(lián)合應用，治療由敏感PA所致中、重癥感染，如血流感染、腹膜炎、呼吸道感染、泌尿系感染及骨

33、髓炎等，但一般不單獨應用。（三）抗菌藥物的合理使用1.抗菌藥物的選擇：對于分離菌為非MDR-PA的較輕癥下呼吸道感染患者，沒有明顯基礎疾病，可以采用上述具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療，通常采用抗PA的-內酰胺類抗生素，如酶抑制劑復合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）和碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南），經靜脈給藥，并給予充分的劑量。氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在-內酰胺類過敏或其他原因不能使用時采用，或作為聯(lián)合治療用藥。對于分離菌為非MDR-PA但有基礎疾病或存在PA感染危險因素的下呼吸道感染患者，需要根據其具體情況決定，通常輕癥患者也可以采用單藥治

34、療，但應避免選擇近期內患者曾經使用過的藥物；而重癥患者常需要聯(lián)合治療。對耐藥PA感染患者初始就應該采用聯(lián)合治療。2.聯(lián)合治療：主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。體外抗菌研究結果顯示，某些聯(lián)合治療方案存在不同程度的協(xié)同作用，如碳青霉烯類（亞胺培南）聯(lián)合阿米卡星或異帕米星體外抗MDR-PA 4.0%呈現協(xié)同作用，46.0%呈現部分協(xié)同作用16。臨床研究結果也證實多藥聯(lián)合治療可降低PA肺部感染病死率17。包含5個臨床研究的薈萃分析結果顯示，比較單藥與多藥聯(lián)合治療PA感染的療效，聯(lián)合用藥組病死率都要低于單藥治療組10%20%左右18-19。-內酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可

35、提高對PA的抗菌活性，但氨基糖苷類對-內酰胺類抗生素的增效作用略強于氟喹諾酮類。所以，PA肺炎治療的國內外指南（無論2007年IDSA還是2005年ATS指南）均推薦聯(lián)合用藥，包括：抗PA-內酰胺類氨基糖苷類，或抗PA-內酰胺類抗PA喹諾酮類，或抗PA喹諾酮類氨基糖苷類；也可采用雙-內酰胺類治療，如哌啦西林/他唑巴坦氨曲南。而對碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國外推薦上述聯(lián)合的基礎上再加多粘菌素的治療。14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內酯類藥物與抗PA有效藥物聯(lián)合應用對PA生物被膜相關感染具有協(xié)同作用。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合應用對PA感染具有協(xié)同或相加作用。近年提出磷霉素與其他抗PA藥物聯(lián)

36、合應用時間差治療學的方案，系指提前1 h應用磷霉素，可以提高合并用其他藥物對PA細胞壁的滲透性，增強療效。磷霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合應用可以減輕后者的耳毒性和腎毒性。3.PK/PD理論的應用：抗PA青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復合制劑均屬于時間依賴性抗生素，T>MIC%與臨床療效密切相關。這類藥物需日劑量分34次給藥，以延長藥物與PA接觸時間，加強殺菌作用和提高臨床療效?？筆A的碳青霉烯類是屬于時間依賴性但抗菌后效應持續(xù)時間較長的抗生素，可通過延長滴注時間提高對PA嚴重感染的療效，如美羅培南、亞胺培南和多尼培南可緩慢持續(xù)靜脈輸注23 h，目的是延長給藥間隔內血藥濃度高于MIC的時間

37、。氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，Cmax/MIC與細菌清除率和臨床有效率密切相關，同時腎小管上皮細胞與耳蝸毛細胞對較高濃度氨基糖苷類攝取有“飽和”現象。國外大量文獻報道日劑量單次給藥可保證療效，減少耳、腎毒性，遏制細菌耐藥性，故臨床實施氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥方案來控制感染性疾病。我國衛(wèi)生部制定的“抗菌藥物臨床應用指導原則（2004）”也建議氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥，但鑒于我國生產的氨基糖苷類藥物藥品說明書尚未按照PK/PD特點來修正，臨床需要全面斟酌?？筆A氟喹諾酮類藥物主要有環(huán)丙沙星和左氧沙星，均為濃度依賴性抗菌藥物，AUC/MIC與臨床有效率相關性最高。日劑量單次給藥可提高臨床療效，但其毒性是具有濃度依賴性的。目前左氧沙星因半衰期較長，推薦日劑量單次給藥，但環(huán)丙沙星由于其半衰期較短，且單次給藥會明顯增加不良反應，故依然采用日劑量分23次給藥的方案。多黏菌素也表現出濃度依賴性的抗菌活性，但從藥效學角度為達到盡可能的抑制耐藥菌，每68 h給藥1次最為理想20。而磷霉素是時間依賴性抗生素，臨床用藥應日劑量分34次給藥，可發(fā)揮更佳療效。4.局部抗菌藥物的霧化治療：用于霧化吸入途徑的抗菌藥物主要是氨基糖苷類、多肽類和喹諾酮類，主