藥物化學實驗指導

1、.磺胺嘧啶鋅(Sulfadiazine-Zn)與磺胺嘧啶銀（Sulfadiazine-Ag）的合成一、目的要求：了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的應用。二、實驗原理磺胺嘧啶銀為應用燒傷創(chuàng)面的磺胺藥，對綠膿桿菌有強的抑制作用，其特點是保持了磺胺嘧啶與硝酸銀二者的抗菌作用。除用于治療燒傷創(chuàng)面感染和控制感染外，還可使創(chuàng)面干燥，結(jié)痂，促進愈合。但磺胺嘧啶銀成本較高，且易氧化變質(zhì)，故制成磺胺嘧啶鋅，以代替磺胺嘧啶銀。其化學名分別為2-（對氨基苯磺酰胺基）嘧啶銀（SD-Ag）、2-（對氨基苯磺酰胺基）嘧啶鋅（SD-Zn），化學結(jié)構(gòu)式分別為：磺胺嘧啶銀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，遇光或遇熱易變質(zhì)。在水、乙醇、氯仿

2、或乙醚中均不溶?；前粪奏や\為白色或類白色粉末，在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。合成路線如下：三、實驗方法（一）磺胺嘧啶銀的制備取磺胺嘧啶5 g，置50 mL燒杯中，加入10% 氨水20 mL溶解。再稱取AgNO3 3.4 g置50 mL燒杯中，加10 mL氨水溶解，攪拌下，將AgNO3-氨水溶液傾入磺胺嘧啶-氨水溶液中，片刻析出白色沉淀，抽濾，用蒸餾水洗至無Ag+ 反應，得本品。干燥，計算收率。（二）磺胺嘧啶鋅的制備取磺胺嘧啶5 g，置100 mL燒杯中，加入稀氨水（4 mL濃氨水加入25 mL水），如有不溶的磺胺嘧啶，再補加少量濃氨水（約1 mL左右）使磺胺嘧啶全溶。另稱取硫酸鋅3 g，溶

3、于25 mL水中，在攪拌下傾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中，攪拌片刻析出沉淀，繼續(xù)攪拌5 min ，過濾，用蒸餾水洗至無硫酸根離子反應（用0.1 M氯化鋇溶液檢查），干燥，稱重，計算收率。（三）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：合成磺胺嘧啶銀時，所有儀器均需用蒸餾水洗凈。思考題：1. SD-Ag及SD-Zn的合成為什么都要先作成銨鹽.2. 比較SD-Ag及SD-Zn的合成及臨床應用方面的優(yōu)缺點。實驗二 阿司匹林（Aspirin）的合成一、目的要求1. 掌握酯化反應和重結(jié)晶的原理及基本操作。2. 掌握阿司匹林的性狀、特點和化學性質(zhì)。3. 了解阿司匹林中雜質(zhì)的

4、來源和鑒別。二、實驗原理 阿司匹林為解熱鎮(zhèn)痛藥，用于治療傷風、感冒、頭痛、發(fā)燒、神經(jīng)痛、關節(jié)痛及風濕病等。近年來，又證明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治療范圍又進一步擴大到預防血栓形成，治療心血管疾患。阿司匹林化學名為2-乙酰氧基苯甲酸，化學結(jié)構(gòu)式為：阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，mp.135140，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。合成路線如下：在反應過程中，阿司匹林會自身縮合成聚合物。利用阿司匹林和堿反應生成水溶性鈉鹽的性質(zhì)，可以將阿司匹林與其聚合物分離。水楊酸是阿司匹林合成中的另一個主要副產(chǎn)物，可能是?；磻煌耆脑希部赡苁前⑺酒チ值乃猱a(chǎn)物。水楊酸可以通過最后的重結(jié)晶加以分離

5、。三、實驗方法（一）酯化在100 mL圓底燒瓶（干燥）中，依次加入水楊酸4 g，醋酐10 mL，振搖使水楊酸溶解，后緩慢滴加濃硫酸10滴。在圓底燒瓶上裝置球形冷凝管，置油浴加熱，待浴溫升至8085時，維持在此溫度反應20 min。將圓底燒瓶取下，自然冷卻至室溫，結(jié)晶形成后，將反應液傾入100 mL冷水中（附注1），攪拌至阿司匹林全部析出。抽濾，并用少量冰水洗滌，并盡量壓緊抽干，得阿司匹林粗品。（二）精制將阿司匹林粗品放在150 mL燒杯中，加入飽和的碳酸氫鈉（5%）水溶液50 mL（附注2）。攪拌至無氣泡（CO2）產(chǎn)生為止。真空抽濾，除去不溶物并用少量水洗滌。將濾液置150 mL燒杯中，邊攪拌

6、邊加入30 mL鹽酸溶液（體積比濃鹽酸：水1:2）。將燒杯置冰水浴中冷卻，抽濾并用冷水洗滌，壓緊抽干，得阿司匹林粗品。將所得阿司匹林放入25 mL錐形瓶中，加入少量乙酸乙酯（不超過15 mL），緩緩加熱至固體溶解后，冰水浴或自然冷卻至室溫，阿司匹林漸漸析出，抽濾得阿司匹林精品。（三）水楊酸限量檢查取兩支干凈試管，分別加入0.1 g水楊酸和阿司匹林精品。各加入1 mL乙醇使之溶解，然后分別向每支試管中加入幾滴10% FeCl3溶液。盛水楊酸的試管中有紅色或紫色出現(xiàn)，而盛阿司匹林精品的試管中應是無色的。（四）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。附注1. 一定要等

7、結(jié)晶充分形成后才能加入。加水時會有放熱現(xiàn)象，甚至會使溶液沸騰，產(chǎn)生醋酸蒸汽。水要慢慢加入，最好在通風櫥中操作。2. 碳酸氫鈉水溶液加到阿司匹林中時，會產(chǎn)生大量的氣泡，注意分批少量地加入，邊加邊攪拌，防止氣泡產(chǎn)生過多引起溶液外溢。思考題：1. 本反應可能發(fā)生那些副反應.產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物.2. 阿司匹林合成過程中，加入少量的濃硫酸其作用是什么.除硫酸外，可否用其它酸代替.3. 藥典中規(guī)定，成品阿司匹林要檢測水楊酸的量，為什么.4. 阿司匹林精制選擇溶媒依據(jù)什么原理.為何濾液要自然冷卻.實驗三 磺胺醋酰鈉（Sulfacetamide Sodium）的合成一、目的要求1. 通過本實驗，掌握如何通過控制p

8、H、溫度等反應條件達到純化產(chǎn)品的目的。2. 掌握乙酰化反應的原理。二、實驗原理磺胺醋酰鈉用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其它眼部感染?；前反柞ｂc化學名為N-(4-氨基苯基)-磺?；?乙酰胺鈉水合物，化學結(jié)構(gòu)式為：磺胺醋酰鈉為白色結(jié)晶性粉末；無臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路線如下：三、實驗方法（一）磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒、回流冷凝管及溫度計的100 mL三頸瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氫氧化鈉22 mL，開動攪拌，于水浴上加熱至50左右。待物料溶解后，滴加醋酐3.6 mL，5 min后滴加77% 氫氧化鈉2.5 mL，隨后每間隔5 min交替加醋酐及77%氫氧化鈉溶液，每次2

9、 mL。加料期間反應溫度維持在5055，pH 1213，加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應30 min。反應完畢，停止攪拌，將反應液轉(zhuǎn)入100 mL燒杯中，加水20 mL稀釋，用濃鹽酸（36%）調(diào)至pH 7，于冷水浴中放置1 h，冷卻析出固體后，抽濾除去不溶物，并用適量冰水洗滌，濾液用濃鹽酸調(diào)至pH 45，析出沉淀，濾取固體，抽緊壓干，得白色粉末。用3倍量（3 mL / g）10% 鹽酸溶解得到的白色粉末，放置30 min并不時攪拌，盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解，抽濾除去不溶物。濾液加少量活性炭室溫脫色10 min，抽濾。濾液用40% 氫氧化鈉調(diào)至pH 5，析出磺胺醋酰，抽濾，壓干。干燥，測熔點（mp.

10、179184）。若產(chǎn)品不合格，可用熱水（1:5）精制。（二）磺胺醋酰鈉的制備將磺胺醋酰置于50 mL燒杯中，加熱至90，滴加計算量的20%氫氧化鈉至固體恰好溶解，放冷，析出結(jié)晶，抽濾、壓干，干燥，計算收率。（三）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋:1. 在反應過程中交替加料很重要，以使反應液始終保持一定的pH值（pH 1213）。滴加時用玻璃吸管加入，滴加速度以逐滴滴下為宜。2. 按實驗步驟嚴格控制每步反應的pH值，以利于除去雜質(zhì)。3. 將磺胺醋酰制成鈉鹽時，應嚴格控制20% NaOH溶液的用量，按計算量滴加。由計算可知需2.3 g NaOH，即滴加2

11、0% NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時若20% NaOH的量多于計算量，則損失很大。必要時可加少量丙酮，以使磺胺醋酰鈉析出。思考題：1. ?；禾幚淼倪^程中，pH 7時析出的固體是什么.pH 5時析出的固體是什么.10% 鹽酸中的不溶物是什么.2. 反應堿性過強其結(jié)果磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少；堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么.實驗四 撲熱息痛（Paracetamol）的合成一、目的要求 1.通過本實驗，掌握撲熱息痛的性狀、特點和化學性質(zhì)。 2.掌握還原反應中還原劑的選擇。3.掌握?；磻脑砗王；瘎┑倪x擇。二 、

12、實驗原理撲熱息痛，又稱醋氨酚（Acetaminophen），系常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床上用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等?；瘜W名 N-(4-羥基苯基)-乙酰胺，N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide，化學結(jié)構(gòu)為：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。 撲熱息痛以對硝基苯酚為原料，經(jīng)鐵粉還原反應得對氨基苯酚，再經(jīng)醋酐?；磻频?。三、實驗方法（一）對氨基苯酚的制備（還原）藥品：對硝基苯酚21 g（0.15mol）；氯化銨5 g ；鐵粉30 g。操作步驟：（1）在裝有回流冷凝管的100 mL三頸瓶中加入21 g對硝基苯酚、5 g氯化銨和3 g鐵粉，再向燒

13、瓶中加入50 ml水，攪拌下加熱回流3小時（加熱必須非常慢，否則易暴沸）。（2）趁熱抽濾。濾渣用少量沸水洗滌2次，濾液冷卻至近室溫時，用冰水浴冷卻。（3）濾出固體，干燥稱重，確定收率，產(chǎn)物直接用于下步反應。（二）對乙酰氨基苯酚（撲熱息痛）的制備藥品：乙酸酐14 ml（約15 g，0.15 mol）；對氨基苯酚（自制）14 g（0.127 mol）。操作步驟：（1）取對氨基苯酚14 g 和10 ml水放于50 ml圓底燒瓶中，搖勻成懸浮液后，再加入14 ml乙酐，用力搖勻。（2）加熱回流，使固體完全溶解后，再繼續(xù)回流10分鐘。（3）冷卻結(jié)晶，過濾，水洗，干燥，確定收率。mp. 168172四、預

14、習1.用醋酐做酰化試劑與醋酸做?；噭┑膮^(qū)別.反應中有什么副反應發(fā)生.2.還原反應中還原劑的選擇。3.預習操作過程。五、思考題l.硝基化合物還原成胺有哪些方法，比較各方法的優(yōu)缺"2.本實驗除乙酐外，還可用何種物質(zhì)作為?；噭?3.為什么本實驗主要得到氨基的?；a(chǎn)物而非羥基的酰化產(chǎn)物.實驗五 撲炎痛（Benorylate）的合成一、目的要求1. 通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中的注意事項。2. 通過本實驗了解拼合原理在化學結(jié)構(gòu)修飾方面的應用。3. 通過本實驗了解Schotten-Baumann酯化反應原理。二、實驗原理撲炎痛為一種新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，是由阿司匹林和撲熱

15、息痛經(jīng)拼合原理制成，它既保留了原藥的解熱鎮(zhèn)痛功能，又減小了原藥的毒副作用，并有協(xié)同作用。適用于急、慢性風濕性關節(jié)炎，風濕痛，感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛等。撲炎痛化學名為2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化學結(jié)構(gòu)式為：撲炎痛為白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。mp.174178，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。合成路線如下：三、實驗方法（一）乙酰水楊酰氯的制備在干燥的100 mL圓底燒瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亞砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥管連有導氣管，導氣管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加熱至70（約1015 min），維持油浴溫度在70&

16、#177;2反應70 min，冷卻，加入無水丙酮10 mL，將反應液傾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混勻，密閉備用。（二）撲炎痛的制備在裝有攪拌棒及溫度計的250 mL三頸瓶中，加入撲熱息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10左右，在攪拌下滴加氫氧化鈉溶液（氫氧化鈉3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完畢，在812之間，在強烈攪拌下，慢慢滴加上次實驗制得的乙酰水楊酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完畢，調(diào)至pH10，控制溫度在812之間繼續(xù)攪拌反應60 min，抽濾，水洗至中性，得粗品，計算收率。（三）精制取粗品5 g置于裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入10

17、倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流30 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應預熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測熔點，計算收率。（四）結(jié)構(gòu)確證1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。2. 核磁共振光譜法。注釋：1. 二氯亞砜是由羧酸制備酰氯最常用的氯化試劑，不僅價格便宜而且沸點低，生成的副產(chǎn)物均為揮發(fā)性氣體，故所得酰氯產(chǎn)品易于純化。二氯亞砜遇水可分解為二氧化硫和氯化氫，因此所用儀器均需干燥；加熱時不能用水浴。反應用阿司匹林需在60干燥4 h。吡啶作為催化劑，用量不宜過多，否則影響產(chǎn)品的質(zhì)