稀溶液的依數(shù)性

1、第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理根本要求重點(diǎn)難點(diǎn)講授學(xué)時(shí)內(nèi)容提要1 根本要求 TOP1.1掌握血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反響。1.2熟悉常用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥和ATi受體拮抗藥的特點(diǎn)、ATi受體拮抗劑與ACE抑制劑比擬及合用問題。1.3 了解腎素-血管緊張素系統(tǒng)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類、血管緊張素 轉(zhuǎn)化酶抑制藥和 AT1受體拮抗藥的體內(nèi)過程。2 重點(diǎn)難點(diǎn) TOP2.1 重點(diǎn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反響。2.2難點(diǎn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的構(gòu)成及其功能、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥對(duì)緩激肽的影響。3講授學(xué)時(shí)TOP建議3學(xué)時(shí)4內(nèi)容提要TOP

2、第一節(jié) 第二節(jié) 第三節(jié)4.1第一節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS )是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成的重要體液系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理過程中具有重要作用。RAS不僅存在于體液系統(tǒng)，而且在腎臟、心臟、血管與腦組織中也有RAS，協(xié)同激肽系統(tǒng)調(diào)節(jié)局部的生理病理過程。4.2第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥TOP化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類ACE的活性部位，有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn)，其中一個(gè)含Zn2+的是ACE抑制劑有效基團(tuán)的必須結(jié) 合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失?，F(xiàn)有的 ACE抑制劑與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有

3、三類：(1) 含有巰基(SH)，如卡托普利。(2) 含有羧基(COO-)，如依那普利、雷米普利、培哚普利、貝那普利等。(3) 含有膦酸基( POO- )，如福辛普利。一般來(lái)說，含羧基的 ACE抑制劑比其他兩類與 Zn2+結(jié)合較牢，故作用也較強(qiáng)較久。許 多ACE抑制劑為前藥(prodrug)，如依那普利等含有 COOC2H5,它必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為 COOH, 成為依那普利酸 (enalaprilat)，才能與Zn2+結(jié)合起作用。同理，福辛普利(fosinoprul)的POOR 必須轉(zhuǎn)化為 POOH 的福辛普利酸( fosimoprilat )才能起作用。4.2.2 藥理作用與應(yīng)用其根本藥理作用：

4、阻止Ang n的生成及其作用：ACE抑制劑阻止Ang n的生成，從而取消Ang n收縮 血管、 刺激醛固酮釋放增加血容量、 升高血壓與促心血管肥大增生作用，有利于高血壓、心 力衰竭與心血管的重構(gòu)的防治。 保存緩激肽的活性： ACE 抑制劑可減少緩激肽的滅活， 從而保存緩激肽的作用。 現(xiàn)知緩激肽能激活激肽 B2受體，進(jìn)而激活磷酸酯酶C ( PLC),產(chǎn)生 巴，釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2+,激活NO合酶，產(chǎn)生NO。細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，也激活細(xì)胞膜上的磷酸酶 A2(PLA2),誘生PG"。 NO與PGI2都有舒張血管，降低血壓，抗血小板聚集與抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu)作用。 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：可能與抗

5、氧化作用有關(guān) 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用：能減輕心肌缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌對(duì)抗自由基的損傷作用。此心肌保護(hù)作用可能與激肽B2受體、PKC等有關(guān)。 對(duì)胰島素敏感性的影響：能增加糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性。可能是由 緩激肽介導(dǎo)的。其臨床應(yīng)用： 治療高血壓：對(duì)伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人，ACE 抑制劑為首選藥。 治療充血性心力衰竭與心肌梗死：能降低心衰死亡率，改善充血性心力衰竭預(yù)后， 延長(zhǎng)壽命。能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。 治療糖尿病性腎病和其他腎病：對(duì)胰島素依賴性與胰島素非依賴性的糖尿病，無(wú)論 有無(wú)高血壓均能改善或阻止腎功能的惡化。 對(duì)其他原因引起的

6、腎功能障礙如高血壓、 腎小球 腎病、 間質(zhì)性腎炎等也有一定療效， 能減輕蛋白尿。其腎臟保護(hù)作用與降壓作用無(wú)關(guān)， 而是 它舒張腎出球小動(dòng)脈的結(jié)果。4.2.3 不良反響 首劑低血壓：口服吸收快生物利用度高的ACE抑制劑，首劑低血壓副作用多見。 咳嗽：無(wú)痰干咳是 ACE抑制劑較常見的不良反響。是被迫停藥的主要原因。偶爾有支氣管痙攣性呼吸困難， 可不伴有咳嗽。 吸入色甘酸二鈉可以緩解。 咳嗽與支氣管痙攣的原 因可能是 ACE 抑制劑使緩激肽和或前列腺素、 P 物質(zhì)蓄積的結(jié)果。 高血鉀：由于ACE抑制劑能減少Ang n生成，依賴Ang n排鉀的醛固酮減少，因此血鉀可以升高，在腎功能障礙的患者與同時(shí)服用保

7、鉀利尿藥的病人更多見。 低血糖： 由于 ACE 抑制劑特別是卡托普利能增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性， 常伴有降低血 糖作用。在胰島素依賴性與非胰島素賴性的糖尿病患者均可有此作用。 腎功能損傷：在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病患者，ACE抑制劑能加重腎功能損傷，升高血漿肌酐濃度，甚至產(chǎn)生氮質(zhì)血癥。這是因?yàn)锳ng n可通過收縮出球 小動(dòng)脈維持腎灌注壓， ACE 抑制劑舒張出球小動(dòng)脈，降低腎灌注壓，導(dǎo)致腎濾過率與腎功 能降低， 停藥后?？苫謴?fù)。 偶有不可逆性腎功能減退開展為持續(xù)性腎功能衰竭者， 應(yīng)予注意。 妊娠與哺乳： ACE 抑制劑用于妊娠的第二期與第三期時(shí)，可引起胎兒畸形，胎兒發(fā) 育不良甚至死

8、胎。妊娠、哺乳婦女忌服。 血管神經(jīng)性水腫：可發(fā)生于嘴唇、舌頭、口腔、鼻部與面部其他部位。偶可發(fā)生于喉 頭，可威脅生命。血管神經(jīng)性水腫發(fā)生的機(jī)制與緩激肽或其代謝產(chǎn)物有關(guān)。 含 SH 化學(xué)結(jié)構(gòu)的 ACE 抑制劑的不良反響：含有 SH 基團(tuán)的卡托普利有味覺障礙， 皮疹與白細(xì)胞缺乏等與其他含巰基的藥物，如青霉胺相似的反響。4.2.4 常用 ACE 抑制劑的特點(diǎn)卡托普利 captoril ：是第一個(gè)用于臨床口服有效的含巰基 ACE 抑制劑。有直接抑制ACE 和去除自由基作用。臨床主要用于高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死?？ㄍ衅绽荈DA 唯一批準(zhǔn)的用于治療糖尿病性腎病的 ACE 抑制劑。除咳嗽等前述不良

9、反響外， 因含-SH 基團(tuán)，可有青酶胺樣反響：皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高、味覺異?；騿适?，并可有中性粒細(xì)胞 減少。卡托普利禁用于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者。其他常用藥物有：依那普利、賴諾普利、貝那普利、福辛普利4.3 第三節(jié) 血管緊張素受體 AT 1受體 拮抗藥TOP4.3.1 根本藥理作用與應(yīng)用ATi受體被阻滯后，Ang n收縮血管與刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制，導(dǎo)致血壓降低。又能通過減輕心臟的后負(fù)荷，治療充血性心力衰竭。其阻滯Ang n的促心血管細(xì)胞 增殖肥大作用，能防治心血管的重構(gòu)，有利于提高抗高血壓與心力衰竭的治療效果。ATl 受體被阻滯后醛固酮產(chǎn)生減少，水鈉潴留隨之減輕，但對(duì)血鉀影響甚微。4.3.2 常用 AT1 受體拮抗劑氯沙坦losartan：對(duì)ATi受體有選擇性阻斷作用；對(duì)高血壓、糖尿病合并腎功能不全患者也有保護(hù)作用；對(duì)腎臟還有促進(jìn)尿酸的排