彌漫性軸索損傷的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

1、彌漫性軸索損傷的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展彌漫性軸索損傷（DAI）是顱腦損傷的一種重要形式，1982年Adam等研究證 實(shí)彌漫性軸索損傷是在顱腦創(chuàng)傷之后即發(fā)生的一種原發(fā)性損傷，獨(dú)立于腦腫脹、 顱內(nèi)高壓等因素而存在。 頭部遭受剪切力或加速性外力作用后， 腦內(nèi)不同密度的 組織產(chǎn)生不同的位移，造成這些界面處軸索的腫脹斷裂 2 ，其主要病理改變集中 于神經(jīng)軸索聚集區(qū)，如灰白質(zhì)交界處、胼胝體、腦干、小腦及內(nèi)囊基底節(jié)區(qū)，軸 縮球的形成是確認(rèn)彌漫性軸索損傷的主要依據(jù)。 彌漫性軸索損傷最突出的臨床表 現(xiàn)是在沒有明確局灶損傷的情況下出現(xiàn)快速的進(jìn)行性加嚴(yán)的意識(shí)障礙。 由于缺乏 特異的早期診斷和治療手段， 目前彌漫性軸索損

2、傷的致殘率和致死率都很高。 本 文根據(jù)最新的研究進(jìn)展， 綜述彌漫性軸索損傷的發(fā)病機(jī)制及特異性治療方面的新 進(jìn)展。1. DAI的發(fā)病機(jī)制：（1）軸索的機(jī)械損傷：人們對彌漫性軸索損傷機(jī)制的認(rèn) 識(shí)首先來自形態(tài)學(xué)改變。 早期的研究發(fā)現(xiàn)損傷后幾小時(shí)到幾天內(nèi)即可發(fā)生軸索腫 脹，這種軸索腫脹被認(rèn)為是軸漿運(yùn)輸障礙造成的； 隨后更精細(xì)的超微結(jié)構(gòu)及免疫 組化方面的研究發(fā)現(xiàn)損傷后軸膜的通透性改變，并導(dǎo)致繼發(fā)的亞細(xì)胞水平變化： 神經(jīng)微絲致密和線粒體腫脹 3 。這些形態(tài)學(xué)改變下隱藏的生化機(jī)制正逐漸被人們 所認(rèn)識(shí)。經(jīng)典的理論認(rèn)為DAI中損傷的軸索是在損傷發(fā)生的瞬間被機(jī)械張力撕裂 造成的，而最近20多年的研究趨向于，DAI

3、是由損傷時(shí)的張力引發(fā)的一個(gè)進(jìn)行性 病變過程，從局灶性的軸索改變逐漸發(fā)展到最終的失聯(lián)系 4 。即機(jī)械性的原發(fā)損 傷引起并與繼發(fā)性的蛋白水解通路激活共同參與 DAI的發(fā)生。（2）繼發(fā)性蛋白水解 通路激活：軸索斷裂涉及一系列病生理過程。目前的觀點(diǎn)是：CeT介導(dǎo)的蛋白水解通路的激活是導(dǎo)致軸索斷裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 在有髓神經(jīng)纖維中， 損傷時(shí)的剪切力 可造成軸膜的多孔結(jié)構(gòu)，形成局灶性的軸膜通透性變化，導(dǎo)致原發(fā)性的CeT內(nèi)流， 細(xì)胞內(nèi)Cf濃度的升高激活鈣蛋白酶，降解微管蛋白、微管相關(guān)蛋白等細(xì)胞骨架 蛋白 5 。軸膜的完整性被削弱，繼發(fā)持續(xù)的不可逆的通透性變化而引起整個(gè)損傷 軸索節(jié)段的改變，形成級聯(lián)放大效應(yīng) 6

4、。有研究認(rèn)為創(chuàng)傷誘導(dǎo)的局灶性軸膜通透 性改變誘發(fā)局部鈣內(nèi)流，可通過兩條途徑激活蛋白水解通路：一是內(nèi)流的ca “直接激活半胱氨酸蛋白酶、鈣蛋白酶和半胱天冬酶，水解膜收縮蛋白 ( 軸膜下細(xì)胞 骨架的主要成分 ) ，造成軸索細(xì)胞骨架的崩解；二是局部鈣超載可導(dǎo)致線粒體損 傷，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔mPT打開，細(xì)胞色素C釋放，從而激活半胱天冬酶，參 與細(xì)胞骨架的降解， 線粒體損傷本身還可引起氧化磷酸化障礙， 導(dǎo)致不可控的電 生理紊亂 4 。細(xì)胞骨架崩解體現(xiàn)在形態(tài)學(xué)上即神經(jīng)微絲致密和微管丟失。而軸索 腫脹的原因在很長一段時(shí)間內(nèi)都被認(rèn)為是細(xì)胞骨架崩解引起軸漿運(yùn)輸障礙造成 的。最近的研究卻有不同發(fā)現(xiàn)，Sto ne

5、等研究表明軸漿運(yùn)輸障礙和軸膜通透性改 變在彌漫性軸索損傷的早期病理過程中是相互獨(dú)立的兩個(gè)事件， 即二者之間并不 存在因果關(guān)聯(lián)。至少存在兩種不同的發(fā)病機(jī)制共同參與彌漫性軸索損傷的發(fā)病過 程。一種以軸膜通透性改變、 線粒體腫脹和細(xì)胞骨架崩解為主要特征， 在軸索失 聯(lián)系前并未出現(xiàn)軸漿運(yùn)輸障礙， 也無軸索的局部腫脹， 原因可能是內(nèi)流的鈣離子 超過閾值， 將順行性的軸漿運(yùn)輸轉(zhuǎn)變?yōu)槟嫘行缘妮S漿運(yùn)輸； 另一種以軸漿運(yùn)輸障 礙和局部軸索腫脹為特征，而無明顯的軸膜通透性改變或神經(jīng)微絲致密 7-9 。軸 漿運(yùn)輸障礙的機(jī)制目前還不太清楚， 鈣神經(jīng)蛋白被認(rèn)為在這一過程中起著關(guān)鍵作 用。鈣神經(jīng)蛋白拮抗劑FK506的使用

6、可以明顯減少軸漿運(yùn)輸障礙的發(fā)生10。也有 研究提出， 軸膜通透性改變和軸漿運(yùn)輸障礙并非完全不相關(guān)， 更微小的膜通透性 改變可能參與這一病理生理過程，激活微量鈣蛋白酶并導(dǎo)致鈣神經(jīng)蛋白的激活， 從而改變微管結(jié)構(gòu)， 擾亂局部軸漿運(yùn)輸動(dòng)力學(xué)， 引起軸索的腫脹。 剪切力引起的 局部軸膜多孔結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的原發(fā)性軸膜通透性改變可能是造成軸漿運(yùn)輸障礙的原 因。DAI中無髓神經(jīng)纖維也發(fā)生類似有髓神經(jīng)纖維的病理改變。但與有髓神經(jīng) 纖維不同的是，弓I起局部鈣超載的原因并不是軸膜通透性改變。而是軸膜Na+通道激活后去極化， 激活電壓門控的鈣通道和 Na+ Ca“+ 交換體，繼而導(dǎo)致鈣內(nèi)流， 弓起下游的病生理變化。 (3)

7、 炎癥反應(yīng)：最新的研究提出：炎癥反應(yīng)參與了 DAI 的發(fā)生發(fā)展。Kelley等利用小鼠的DAI模型發(fā)現(xiàn)，損傷后相應(yīng)部位出現(xiàn)小膠質(zhì) 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活和聚集。Yang等12研究表明，在軸索損傷部位存在炎癥因 子白細(xì)胞介素(IL) 一I的聚集，相關(guān)性分析提示IL-1的積聚與軸漿運(yùn)輸標(biāo)志物B -APP的積累具有顯著的相關(guān)性，即IL-1的積累與軸漿運(yùn)輸障礙在空間上具有相關(guān) 性。有學(xué)者提出： 軸索損傷時(shí)的髓鞘崩解產(chǎn)物激活炎性細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞、 巨噬 細(xì)胞，上調(diào)炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)- a、IL-1等，參與DAI的發(fā)展®。炎 性介質(zhì)如何介導(dǎo)DAI的發(fā)展目前并不是很清楚。有研究發(fā)現(xiàn)給D

8、AI的模型小鼠大腦 持續(xù)灌注IL 一 1受體拮抗劑IL 一 1Ra可以顯著減少caspase-3的激活，提示IL-1可 能參與DAI中蛋白水解通路的激活13。2治療策略研究進(jìn)展：彌漫性軸索損傷因其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，目前還沒 有特異性的治療手段。 根據(jù)前文對其發(fā)病機(jī)制的闡述， 彌漫性軸索損傷是一個(gè)進(jìn) 行性病變過程， 最終導(dǎo)致軸索斷裂失聯(lián)系。 因此， 在出現(xiàn)軸索結(jié)構(gòu)的不可逆改變 之前，有可能通過阻斷病變過程中的某些環(huán)節(jié)提早終止彌漫性軸索損傷的自然病 程，最大限度地保留神經(jīng)功能。 彌漫性軸索損傷病變過程中的幾個(gè)主要環(huán)節(jié)包括： 損傷后即刻發(fā)生的原發(fā)性剪切傷、 繼發(fā)性蛋白水解通路的激活以及炎癥反應(yīng)。 下

9、 面主要從這幾方面簡述治療策略方面的進(jìn)展。 (1) 急性期干預(yù)：損傷后早期干預(yù) 的重點(diǎn)就在于如何阻止即刻損傷后發(fā)生的下游級聯(lián)的病理生理過程。 針對剪切傷 導(dǎo)致的軸膜多孔結(jié)構(gòu)， 有研究表明損傷后盡早進(jìn)行軸膜修復(fù)是可能的治療手段之 一。聚羥體P188是一種非離子型的兩性異分子聚合物， 具有修復(fù)損傷細(xì)胞膜的作 用。Kilinc等14研究發(fā)現(xiàn)損傷后早期應(yīng)用P188可以維持軸膜的完整性并抑制微管 破壞及軸漿運(yùn)輸障礙。聚乙二醇(PEG)是一種親水性的化合物，已有研究證實(shí)其 在脊髓損傷和周圍神經(jīng)損傷方面對神經(jīng)元細(xì)胞膜的修復(fù)作用。Koob等15糾給創(chuàng)傷性軸索損傷的小鼠模型靜脈注射PEGI，可以減少B -APP

10、的聚集，即減少軸漿運(yùn) 輸障礙。Smucke等16叫實(shí)驗(yàn)證實(shí)給重型DAI小鼠模型早期靜脈注射單劑PEGI， 可顯著減少DAI后續(xù)病變的發(fā)生。剪切傷后早期的局部鈣內(nèi)流是胞內(nèi)蛋白水解通 路的啟動(dòng)因子，有研究利用鈣螯合劑BAPT在損傷早期螯合胞外和胞內(nèi)的Ca抑 制胞內(nèi)。才濃度升高，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下游病生理改變明顯被阻斷，鈣蛋白酶的激活被 抑制。 (2) 阻斷蛋白水解通路：如前文述，蛋白水解通路的激活在軸索損傷病變 中起著關(guān)鍵作用。 其中，持續(xù)的鈣蛋白酶激活特異性地降解軸膜下細(xì)胞骨架蛋白 如膜收縮蛋白， 是蛋白水解通路中重要的一種中性半胱氨酸酶， 鈣蛋白酶的激活 因此成為DAI的治療靶點(diǎn)之一。鈣蛋白酶在腦內(nèi)的

11、基礎(chǔ)活性比較低，短期的活性 抑制相對其他治療靶點(diǎn)更安全。 Czeiter 等6給損傷前的鼠模型靜脈注射鈣蛋白 酶抑制劑，觀察損傷后的軸索發(fā)現(xiàn)鈣蛋白酶介導(dǎo)的膜收縮蛋白降解明顯受抑制， 防止了軸膜通透性改變的繼續(xù)擴(kuò)大。也有研究表明對損傷后的DAI鼠模型給予24h持續(xù)的動(dòng)脈內(nèi)鈣蛋白酶抑制劑灌注，可以顯著降低神經(jīng)微絲組分和膜收縮蛋白的降解17 。鈣神經(jīng)蛋白也是蛋白水解通路中比較重要的治療靶點(diǎn)， 它可能與軸漿 運(yùn)輸障礙相關(guān)。前文已經(jīng)提到過鈣神經(jīng)蛋白拮抗劑FK506的使用可以明顯減少軸漿運(yùn)輸障礙的發(fā)生， 但對神經(jīng)微絲致密卻沒有明顯改善。 也有研究得出相反的結(jié) 果，對彌漫性腦損傷的未成熟鼠模型應(yīng)用 FK50

12、6,結(jié)果可以降低神經(jīng)微絲致密的 發(fā)生而對軸漿運(yùn)輸障礙沒有影響 18。局部鈣超載引發(fā)的線粒體損傷也可間接激活 蛋白水解通路， 同時(shí)線粒體損傷可引發(fā)更惡劣的能量衰竭和離子泵功能障礙， 因 此防治線粒體損傷理論上也是重要的治療策略之一。免疫抑制劑Cs/可以阻止損傷后線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔mPT的開放，顯著降低線粒體損傷和軸索內(nèi)細(xì)胞骨架破 壞，對軸索起保護(hù)作用。CsA不僅能從分子和細(xì)胞水平保持軸索結(jié)構(gòu)的完整性， 還可以通過降低神經(jīng)退行性變改善創(chuàng)傷后小鼠的運(yùn)動(dòng)功能， 這對彌漫性軸索損傷 可能導(dǎo)致的逆行性神經(jīng)改變有遠(yuǎn)期的治療意義； 同時(shí)，通過對軸索復(fù)合動(dòng)作電位 的研究提示，Cs/對軸索的功能也具有較好的保護(hù)作

13、用。以上都是針對蛋白水解 通路的某一環(huán)節(jié)進(jìn)行阻斷， 低溫干預(yù)則是廣泛地抑制或減慢這一病變進(jìn)程。 有研 究證實(shí)低溫干預(yù)可以有效地限制鈣蛋白酶介導(dǎo)的膜收縮蛋白降解， 進(jìn)而減少軸索 失聯(lián)系的發(fā)生。 有學(xué)者利用鼠視神經(jīng)的創(chuàng)傷性軸索損傷模型發(fā)現(xiàn)， 傷后即刻給予 短期(3 h)的低溫(32 C)處理可以明顯減少軸索變性的發(fā)生，且這一保護(hù)效應(yīng)至 少可持續(xù)到傷后 2周18。(3) 控制炎癥反應(yīng)：最新的研究提出炎癥反應(yīng)可能參與 D/I 的發(fā)展。如果這一理論被證明是正確的，那么積極地控制炎癥反應(yīng)也是治療 D/I 的策略之一。研究發(fā)現(xiàn)白血病抑制因子 LIF可以抑制TNF-a生成，并促進(jìn)巨噬細(xì) 胞吞噬崩解的髓鞘，提示

14、LIF可能對DAI具有一定的治療意義。關(guān)于炎癥反應(yīng)如何 參與DAI的發(fā)展目前并不清楚，因此這方面的治療靶點(diǎn)的提出還有賴于對機(jī)制的 進(jìn)一步研究。 (4) 長期神經(jīng)營養(yǎng)及保護(hù)：彌漫性軸索損傷發(fā)生以后，可以繼發(fā)一 系列非特異性的改變，如缺血、水腫、高顱壓及氧自由基損傷等 4 。同時(shí)，炎癥 反應(yīng)的參與也將病變升級為系統(tǒng)性的病理過程。 因此，僅僅針對軸索損傷的治療 是不夠的， 而應(yīng)該從整體出發(fā)， 進(jìn)行長期的神經(jīng)營養(yǎng)和保護(hù)。 對彌漫性腦損傷的 鼠模型給予生理量的孕激素干預(yù)后， 明顯降低了軸索損傷發(fā)生的概率， 同時(shí)改善 了運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能。其他非特異性的神經(jīng)保護(hù)劑如EPGfc在研究之中，但目前對于其有效性還在

15、爭論之中，在此不展開討論。3展望：彌漫性軸索損傷的發(fā)病機(jī)制還有待繼續(xù)探索，尤其是在軸索損傷 后導(dǎo)致的逆行性神經(jīng)改變和可能存在的軸索重組與修復(fù)方面。 另外，炎癥反應(yīng)的 參與使其發(fā)病過程更為復(fù)雜， 這可能與彌漫性軸索損傷繼發(fā)或伴發(fā)的其他病理改 變?nèi)缛毖?水腫、高顱壓等密切相關(guān)。 目前針對彌漫性軸索損傷尚無特異性的治 療手段，這與其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性有關(guān)。 但更重要的原因可能是目前的治療策略 都僅僅是從其發(fā)病過程的某一個(gè)環(huán)節(jié)人手， 而沒有綜合考慮整個(gè)病變過程。 同一 個(gè)病人多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)的聯(lián)合治療可能是以后的發(fā)展方向。 不同病人因其個(gè)體差異 及損傷時(shí)的復(fù)雜情況，可能需要考慮不同的聯(lián)合治療策略。參考文獻(xiàn)

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