喹諾酮類分享資料

1、1喹諾酮類抗菌藥物喹諾酮類抗菌藥物 中國醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院中國醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院感染科感染科 白玉蘭白玉蘭 副教授副教授2喹諾酮類抗菌藥物喹諾酮類抗菌藥物分類分類作用機(jī)制、化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制、化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系抗菌作用、耐藥性抗菌作用、耐藥性氟喹諾酮類抗菌藥的藥理、不良反應(yīng)、氟喹諾酮類抗菌藥的藥理、不良反應(yīng)、臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)3歷史歷史 近近10年來發(fā)展十分迅速的抗菌藥物，年來發(fā)展十分迅速的抗菌藥物，國內(nèi)普遍應(yīng)用，有許多優(yōu)點(diǎn)，也有很多不國內(nèi)普遍應(yīng)用，有許多優(yōu)點(diǎn)，也有很多不足。目前濫用嚴(yán)重，耐藥菌株增多，尤其足。目前濫用嚴(yán)重，耐藥菌株增多，尤其大腸桿菌等。大腸桿菌等

2、。 4發(fā)展階段發(fā)展階段第一階段：第一階段：1962年合成萘啶酸，不良反應(yīng)多，年合成萘啶酸，不良反應(yīng)多， 已經(jīng)淘已經(jīng)淘 汰。汰。第二階段：第二階段：1974年合成吡哌酸，對年合成吡哌酸，對G-桿菌作用強(qiáng)，桿菌作用強(qiáng)， 適用于尿路、適用于尿路、 腸道感染。腸道感染。第三階段：第三階段：1978年氟喹諾酮類問世。年氟喹諾酮類問世。第四階段：楚瓦沙星、司帕沙星問世第四階段：楚瓦沙星、司帕沙星問世 5最新分類最新分類第一代第一代 萘啶酸、萘啶酸、 吡哌酸吡哌酸 對對G-桿菌作用強(qiáng)桿菌作用強(qiáng)，僅適用于尿路、腸道感染，僅適用于尿路、腸道感染 第二代第二代 諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙

3、沙星 對對G-桿菌作用強(qiáng)桿菌作用強(qiáng)，體內(nèi)較穩(wěn)定，毒性降低，體內(nèi)較穩(wěn)定，毒性降低， 可用于各系統(tǒng)感染可用于各系統(tǒng)感染 第三代第三代 左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星 、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星司帕沙星、格帕沙星 在第二代基礎(chǔ)上增加了對在第二代基礎(chǔ)上增加了對G+球菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌球菌、衣原體、支原體、軍團(tuán)菌 和結(jié)核桿菌的作用和結(jié)核桿菌的作用，安全性高，半衰期長，安全性高，半衰期長第四代第四代 克林沙星克林沙星 、加替沙星、加替沙星 、 在第三代基礎(chǔ)上增加了對抗在第三代基礎(chǔ)上增加了對抗G+球菌的活性，增加了對厭氧菌球菌的活性，增加了對厭氧菌

4、的抗菌活性的抗菌活性6共同特點(diǎn)共同特點(diǎn) 抗菌譜廣抗菌譜廣 抗菌力強(qiáng)抗菌力強(qiáng) 組織濃度高組織濃度高 口服吸收好口服吸收好 無交叉耐藥無交叉耐藥 不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少7喹諾酮類藥物的作用機(jī)制喹諾酮類藥物的作用機(jī)制 拮抗細(xì)菌拮抗細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶，干擾細(xì)菌細(xì)胞的旋轉(zhuǎn)酶，干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制復(fù)制而呈現(xiàn)殺菌作用而呈現(xiàn)殺菌作用 主要作用的靶酶：主要作用的靶酶：拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶II及及IV 傳統(tǒng)的喹諾酮作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶傳統(tǒng)的喹諾酮作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II（DNA旋轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)酶）酶） 新喹諾酮既作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶新喹諾酮既作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II ， 也作用于拓也作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶撲異構(gòu)酶IV8母核：母核：1,4-二氫

5、二氫-4-氧氧-3-喹啉羧酸喹啉羧酸化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系RRFOOOHN3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團(tuán)6-氟高活性所必需，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶能力增強(qiáng)10倍7位通常5或6元堿性氮雜環(huán)-對抗菌譜，藥代動力學(xué)有較大影響8位主要控制體內(nèi)活性，擴(kuò)大抗菌譜，包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性9抗菌作用抗菌作用1、氟喹諾酮類藥物、氟喹諾酮類藥物對腸桿菌科細(xì)菌對腸桿菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大抗菌作用，具有強(qiáng)大抗菌作用， 以環(huán)丙沙星為最高以環(huán)丙沙星為最高，左氧氟沙星和氧氟沙星次之；，左氧氟沙星和氧氟沙星次之； 對不動桿菌和綠膿桿菌的抗菌作用較腸桿菌科細(xì)菌差；對不動桿菌和綠膿桿菌的抗菌作用較腸桿菌科細(xì)菌差

6、； 流感嗜血桿菌呈高度敏感，奈瑟氏菌屬多呈敏感流感嗜血桿菌呈高度敏感，奈瑟氏菌屬多呈敏感2、氟喹諾酮類藥物、氟喹諾酮類藥物對對G+球菌球菌亦具有抗菌作用，但其抗菌亦具有抗菌作用，但其抗菌 作用明顯較對腸桿菌科細(xì)菌低，作用明顯較對腸桿菌科細(xì)菌低，以左氧氟沙星相對最高以左氧氟沙星相對最高， 環(huán)丙沙星和氧氟沙星略低；僅對金葡萄球菌（除甲氧西環(huán)丙沙星和氧氟沙星略低；僅對金葡萄球菌（除甲氧西 林耐藥外）具抗菌活性林耐藥外）具抗菌活性3、對、對衣原體、支原體、軍團(tuán)菌和結(jié)核分支桿菌衣原體、支原體、軍團(tuán)菌和結(jié)核分支桿菌及其他分支及其他分支 桿菌具有一定作用桿菌具有一定作用 10耐藥性耐藥性 近幾年來，伴隨著氟

7、喹諾酮類藥物在國內(nèi)的廣泛應(yīng)用，近幾年來，伴隨著氟喹諾酮類藥物在國內(nèi)的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對該類藥物的耐藥性呈迅速增長趨勢，并且各品種間細(xì)菌對該類藥物的耐藥性呈迅速增長趨勢，并且各品種間呈交叉耐藥。呈交叉耐藥。耐藥性增長最高者為大腸桿菌耐藥性增長最高者為大腸桿菌，對氟喹諾酮類耐藥株，對氟喹諾酮類耐藥株達(dá)達(dá)50%以上；以上；葡萄球菌（甲氧西林耐藥）耐藥性增多；葡萄球菌（甲氧西林耐藥）耐藥性增多；銅綠假單胞菌等耐藥率略上升；銅綠假單胞菌等耐藥率略上升；除大腸桿菌以外的其他腸桿菌科細(xì)菌耐藥性略增多；除大腸桿菌以外的其他腸桿菌科細(xì)菌耐藥性略增多；奈瑟氏菌屬淋球菌敏感性下降奈瑟氏菌屬淋球菌敏感性下降11品種：品

8、種： 諾氟沙星（諾氟沙星（norfloxacin） 氧氟沙星（氧氟沙星（ofloxacin） 環(huán)丙沙星（環(huán)丙沙星（ciprofloxacin） 左旋氧氟沙星（左旋氧氟沙星（levofloxacin） 依諾沙星（依諾沙星（enoxacin） 培氟沙星（培氟沙星（pefloxacin）（培諾克）（培諾克) ) 洛美沙星（洛美沙星（lomefloxacin） 氟羅沙星（氟羅沙星（fleroxacin） 12藥理藥理氟喹諾酮類藥物的體內(nèi)過程氟喹諾酮類藥物的體內(nèi)過程 多數(shù)品種口服吸收良好，血藥濃度相對較高多數(shù)品種口服吸收良好，血藥濃度相對較高 血半減期較長，多在血半減期較長，多在37h 蛋白結(jié)合率低，大

9、多為蛋白結(jié)合率低，大多為14%30 % 體內(nèi)分布廣泛，組織和體內(nèi)濃度常高于或等于血體內(nèi)分布廣泛，組織和體內(nèi)濃度常高于或等于血藥濃度，可達(dá)有效治療水平藥濃度，可達(dá)有效治療水平13幾種氟喹諾酮類抗菌藥的藥物動力學(xué)參數(shù)幾種氟喹諾酮類抗菌藥的藥物動力學(xué)參數(shù)藥 物名 稱單次口服劑量(mg)Cmax(mg/L)t ke(h)絕對生物利用度(%)Vd/f(L)總清除率(L/h)尿中排出原形藥占給藥量的百分?jǐn)?shù)(%)AUC(mg.h/L)諾氟沙星4001.5834354510051.62530 5.7培氟沙星4003.807.5 1190100139 8.941163依諾沙星4003.703.35.880891

10、7521.05233氧氟沙星4005.605.07.0859512012.84709035左氧氟沙星2003.065.17.1100119 8.518086 19.9環(huán)丙沙星5002.563.34.9497030739.12294412洛美沙星4003.476.88.5909814015.547086 27.4氟羅沙星4006.509.11310080 5.0850777014不良反應(yīng)不良反應(yīng) 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲減退。消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲減退。 神經(jīng)系統(tǒng)：頭昏、頭痛、失眠、情緒不安。神經(jīng)系統(tǒng)：頭昏、頭痛、失眠、情緒不安。 變態(tài)反應(yīng)：皮膚瘙癢、皮疹、血管神經(jīng)性水腫。變態(tài)反應(yīng)：皮

11、膚瘙癢、皮疹、血管神經(jīng)性水腫。 光敏反應(yīng)：光敏性皮炎。光敏反應(yīng)：光敏性皮炎。 WBC減少，減少，SGPT上升，上升，Bun、Cr上升少見。上升少見。15少見嚴(yán)重反應(yīng)少見嚴(yán)重反應(yīng) 中樞神經(jīng)反應(yīng)：抽搐、癲癇樣發(fā)作，復(fù)視、中樞神經(jīng)反應(yīng)：抽搐、癲癇樣發(fā)作，復(fù)視、 色覺分辨力改變；色覺分辨力改變； 精神癥狀：幻視、幻覺；精神癥狀：幻視、幻覺； 骨關(guān)節(jié)損害：嚴(yán)重關(guān)節(jié)痛和炎癥。骨關(guān)節(jié)損害：嚴(yán)重關(guān)節(jié)痛和炎癥。 動物實(shí)驗(yàn)顯示幼年動物可致軟骨損害；動物實(shí)驗(yàn)顯示幼年動物可致軟骨損害； 嚴(yán)重光敏反應(yīng)；司帕沙星、諾美沙星嚴(yán)重光敏反應(yīng)；司帕沙星、諾美沙星 嚴(yán)重多系統(tǒng)損害：替馬沙星、曲伐沙星嚴(yán)重多系統(tǒng)損害：替馬沙星、曲伐沙

12、星16投藥法與療程投藥法與療程吡哌酸成人用量為每日吡哌酸成人用量為每日1 2g, 分分2 4次口服。次口服。單純性尿路感染、腸道感染等單純性尿路感染、腸道感染等57天天復(fù)雜性尿路感染和呼吸系感染復(fù)雜性尿路感染和呼吸系感染7 14天天腹腔、膽系感染等腹腔、膽系感染等23周周骨關(guān)節(jié)感染等時病情骨關(guān)節(jié)感染等時病情24周或更長周或更長急性單純性淋病可單劑療法急性單純性淋病可單劑療法非特異性尿道炎時療程宜長至非特異性尿道炎時療程宜長至23周周17氟喹諾酮類的常用劑量及用法（成人量）氟喹諾酮類的常用劑量及用法（成人量）藥物口服靜脈滴注 每日劑量（mg)用法每日劑量（mg)用法諾氟沙星600800 分2 3

13、次培氟沙星600800分2 次 800分2 次依諾沙星400800分2 次環(huán)丙沙星5001500 分2 3次200400分2 次氧氟沙星200600分2 次200400分2 次左氧氟沙星200400分2 次200 400分2 次洛美沙星4006001 2次200 400分2 次氟羅沙星2004001 次 200 400分2 次18臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染呼吸道感染：呼吸道感染： G-桿菌引起桿菌引起腸道感染：傷寒沙門菌、志賀菌屬腸道感染：傷寒沙門菌、志賀菌屬腹腔、膽道感染腹腔、膽道感染骨骼系統(tǒng)感染骨骼系統(tǒng)感染皮膚軟組織感染皮膚軟組織感染1. 其他：中耳炎、鼻竇炎其他：中耳炎

14、、鼻竇炎 19注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：（1）不宜用于妊娠者。）不宜用于妊娠者。（2）小兒骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全不宜應(yīng)用。）小兒骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全不宜應(yīng)用。（3）哺乳期婦女不能用此類藥。）哺乳期婦女不能用此類藥。（4）抑制茶堿類、華法靈在肝內(nèi)代謝，使血濃度升高，）抑制茶堿類、華法靈在肝內(nèi)代謝，使血濃度升高， 引起毒性反應(yīng)。最明顯依諾沙星，其次環(huán)丙沙星。引起毒性反應(yīng)。最明顯依諾沙星，其次環(huán)丙沙星。（5）與制酸藥同時服用，減少腸道內(nèi)吸收，不宜與）與制酸藥同時服用，減少腸道內(nèi)吸收，不宜與H2受受 體阻滯劑合用。體阻滯劑合用。 20喹諾酮類藥物總結(jié)與展望喹諾酮類藥物總結(jié)與展望 歷經(jīng)歷經(jīng)40年發(fā)展，氟喹諾酮類藥物

15、已成為臨床上治療年發(fā)展，氟喹諾酮類藥物已成為臨床上治療感染性疾病的重要藥物。感染性疾病的重要藥物。 近近4-5年細(xì)菌耐藥性明顯升高，尤其大腸桿菌。年細(xì)菌耐藥性明顯升高，尤其大腸桿菌。 必須合理應(yīng)用，才能延長該類藥物壽命。必須合理應(yīng)用，才能延長該類藥物壽命。 新喹諾酮更適于治療社區(qū)獲得性呼吸道感染新喹諾酮更適于治療社區(qū)獲得性呼吸道感染 對革蘭陽性菌，非典型致病菌及厭氧菌的抗菌活性較前明對革蘭陽性菌，非典型致病菌及厭氧菌的抗菌活性較前明顯增強(qiáng)顯增強(qiáng), 包括對包括對 內(nèi)胺類和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌內(nèi)胺類和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌 藥代動力學(xué)優(yōu)點(diǎn)突出，適于口服藥代動力學(xué)優(yōu)點(diǎn)突出，適于口服莫西沙星能快速治愈呼吸道

16、感染莫西沙星能快速治愈呼吸道感染 安全性高安全性高21 分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)-8位甲氧基位甲氧基 抗菌譜更廣抗菌譜更廣-顯著增強(qiáng)革蘭陽性菌抗菌活性，包括對顯著增強(qiáng)革蘭陽性菌抗菌活性，包括對 內(nèi)酰內(nèi)酰 胺類和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌胺類和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥菌 藥代動力學(xué)明顯改善藥代動力學(xué)明顯改善-生物利用度高，半衰期長，組織濃度高生物利用度高，半衰期長，組織濃度高 臨床療效顯著臨床療效顯著-快速殺菌快速殺菌、癥狀緩解迅速、癥狀緩解迅速 避免嚴(yán)重不良反應(yīng)避免嚴(yán)重不良反應(yīng)-無光毒性、無肝毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副無光毒性、無肝毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)副 作用減少作用減少 藥物相互作用減少藥物相互作用減少-尤其與茶堿

17、無相互作用尤其與茶堿無相互作用新喹諾酮的優(yōu)勢新喹諾酮的優(yōu)勢22新喹諾酮-抗微生物特點(diǎn) 抗革蘭陽性球菌活性明顯增強(qiáng) 對肺炎鏈球菌：吉米沙星Sitafloxacin克林沙星莫西沙星曲伐沙星加替沙星斯帕沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星 抗非典型病原體活性顯著增強(qiáng) 顯著增強(qiáng)抗厭氧菌活性 對脆弱擬桿菌：Sitafloxacin曲伐沙星克林沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星斯帕沙星左氧氟沙星格帕沙星=環(huán)丙沙星 抗革蘭陰性桿菌活性與環(huán)丙沙星相似23新喹諾酮新喹諾酮-藥代動力學(xué)改善藥代動力學(xué)改善 口服單劑量氟喹諾酮的藥代動力學(xué)參數(shù) 藥物 劑量 C max t max AUC t1/2 是否要調(diào)整劑量 名稱 （mg） （ug/

18、ml） （h） （mg/L.h） （h） 肝損害 腎損害 環(huán)丙沙星 500 2.30 1.2 10.1 3.5 是 否 加替沙星 400 2.10 1.5 33.8 8.0 是 否 左氧氟沙星 500 5.08 1.7 48.0 6.9 是 不清 斯帕沙星 200 0.77 4.4 20.8 18.7 是 否 24影響喹諾酮臨床療效的主要因素影響喹諾酮臨床療效的主要因素 濃度依賴性抗生素濃度依賴性抗生素 濃度越高，病原菌清除越快濃度越高，病原菌清除越快 最好的藥效評估參數(shù)最好的藥效評估參數(shù)AUIC與與Cmax/MIC 良好的良好的AUIC可以預(yù)測臨床療效，高的可以預(yù)測臨床療效，高的Cmax/MIC是衡量藥物抗菌活性及防止是衡量藥物抗菌活性及防止耐藥性產(chǎn)生的重要特征