視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的治療進展

1、視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的治療進展 【摘要】 視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷是目前臨床上常見的眼病，主要發(fā)生于視網(wǎng)膜中央動靜脈栓塞、急性閉角性青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病等視網(wǎng)膜血管阻塞所引起的缺血性眼病。表現(xiàn)為許多缺血性眼病患者在血液再通后，視網(wǎng)膜損傷嚴重，視功能反而進一步下降。視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷是多因素綜合作用的結(jié)果，主要包括氧自由基的損傷作用，細胞內(nèi)的鈣超載現(xiàn)象,白細胞作用以及細胞凋亡等。本文就國內(nèi)外有關(guān)視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的治療進展綜述如下。 【關(guān)鍵詞】 視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷治療進展 AbstractRetinal ischemia-reperfusion injury is a common ocu

2、lopathy when retinal arteries become occluded in central retinal artery occlusion, acute angle-closure glaucoma or diabetic retinopathy. The resulting ischemia can cause serious retinal damage and descending visual function. Multiple factors cause retinal ischemia-reperfusion injury, including the i

3、njury effect of oxygen-derived free radicals, intracellular calcium overload, the action of leucocyte and apoptosis. The present paper reviews the progression in the treatment of retinal ischemia-reperfusion injury. KEYWORDS: retinal ischemia-reperfusion injury; treatment; progression 0前言 缺血性眼病患者的視網(wǎng)

4、膜在恢復供血后，卻出現(xiàn)明顯的功能障礙，甚至發(fā)生不可逆性損傷，再灌注并不緩解細胞損傷，反而加劇了細胞死亡，這就是臨床上的視網(wǎng)膜缺血再灌注（RIR）損傷。其損害學說包括：氧自由基學說、一氧化氮學說、鈣通道學說、炎癥反應學說、興奮性氨基酸學說、基因調(diào)控學說、細胞凋亡學說等。針對各種學說，國內(nèi)外關(guān)于RIR損傷的治療研究，也取得了一定的進展，現(xiàn)綜述如下。 1對抗氧自由基及氧化應激 RIR損傷后，氧自由基及自由基類產(chǎn)物增加。這些毒性氧產(chǎn)物的產(chǎn)生,與黃嘌呤氧化酶通路的激活和中性白細胞活動的增強有關(guān)，可導致視網(wǎng)膜細胞的損傷和死亡。 1.1內(nèi)源性抗氧化酶 Agardh等1通過即時反轉(zhuǎn)錄的聚合酶鏈式反應（PCR）

5、技術(shù)分析大鼠RIR損傷后的內(nèi)源性抗氧化酶：谷胱甘肽過氧化物酶（GPx1）、過氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶、二氧化錳歧化酶、谷氨酰半胱氨酸連接酶（GCLc）等，發(fā)現(xiàn)這些酶能有效地對抗大鼠RIR所引起的氧化應激。 1.2 N-乙酰-5-氧基色胺 它是一種具有抗氧化成分的吲哚胺類物質(zhì)，能抑制RIR引起的氧化應激。給予N-乙酰-5-氧基色胺這種潛在的抗氧化劑，可保護RIR損傷患者的視功能 2。 1.3鋅鹽 Ozdemir等3向大鼠腹膜內(nèi)注射鋅鹽溶液后誘導RIR損傷，測得脈絡膜-視網(wǎng)膜組織內(nèi)作為脂質(zhì)過氧化反應指示劑丙二醛（MDA）的水平較對照組低。 1.4己酮可可堿 能減輕RIR損傷后視網(wǎng)膜的脂質(zhì)

6、過氧化反應，表現(xiàn)為MDA的水平升高不明顯，以及視網(wǎng)膜厚度的改變不明顯4。 1.5其它 雌激素5、非促分裂人酸性成纖維細胞生長因子（nm ha FGF）6等，均具有抗氧化自由基損傷的作用。 2對抗一氧化氮（NO） NO是在一氧化氮合酶（NOS）催化下，由L-精氨酸分解而成。NOS有3種亞型，nNOS（神經(jīng)型），eNOS（內(nèi)皮細胞型），iNOS（誘導型）。NO在RIR損傷后對視網(wǎng)膜的作用視具體情況而定。 2.1氨基胍（AG） AG是誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的相對特異性抑制劑，通過抑制iNOS的合成阻斷作為自由基的NO生成，較非選擇性的NOS抑制劑N-單甲基-L-精氨酸（L-NMMA）對iNO

7、S的抑制作用強7倍，并且作用持續(xù)7。 2.2磺胺異惡唑 Syed等8發(fā)現(xiàn)大鼠RIR損傷后，內(nèi)皮素受體的非選擇性抑制劑磺胺異惡唑，能明顯地減少神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）的生成，從而顯著地恢復視網(wǎng)膜電流圖（ERG）的a波和b波。 3抑制鈣超載 RIR損傷后，由于缺血、缺氧及ATP酶缺乏,位于細胞膜的鈣泵缺乏能量,不能很好地將細胞內(nèi)Ca2+泵出細胞外,引起鈣超負荷。鈣超載是許多損傷通路的共同環(huán)節(jié)。 3.1 NS-7 它是一種新奇的Na+/Ca2+通道阻制劑。0.25 mg/kg的濃度能部分地阻止視網(wǎng)膜的損傷；維持每日0.1 或0.3 mg/kg的濃度則能顯著地防止ERG b波振幅的減少。 3.2

8、牛磺酸 通過抑制細胞膜表面的谷氨酸受體，而阻止谷氨酸引起的鈣超載；還可激活細胞膜表面鈣泵，使細胞內(nèi)Ca2+ 泵出細胞或進入細胞內(nèi)鈣庫9-10。 3.3雌激素 能改變靜息電位，抑制細胞外Ca2+ 內(nèi)流及細胞內(nèi)儲存的Ca2+ 釋放，減輕Ca2+ 超載引起的遲發(fā)性神經(jīng)元壞死5。 3.4臨床上常用的鈣離子拮抗劑 異博定11、尼莫地平12、倍他洛爾13等，能阻斷Ca2+內(nèi)流，擴張視網(wǎng)膜中央動脈，恢復視網(wǎng)膜的血液供應，使視網(wǎng)膜得到充足的營養(yǎng)，同時抑制鈣超負荷，減輕對視網(wǎng)膜的損傷。 4干預白細胞作用及炎癥反應 中性粒細胞在缺血再灌注組織的浸潤可加劇組織損傷并導致細胞死亡，尤其是白細胞發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。RIR

9、損傷能刺激P-選擇蛋白和ICAM-1的表達，而導致白細胞的滾動和粘附14。RIR損傷也能導致巨噬細胞的激活，引起其抗原的表達15。 4.1抗凝血酶 Ozden等16由大鼠靜脈內(nèi)注射抗凝血酶(AT),然后誘導RIR損傷。測得：處理組視網(wǎng)膜內(nèi)核層和內(nèi)叢狀層的厚度較薄,主要是AT對白細胞的滲透具有抑制效應。 4.2血紅素加氧酶 Arai等17為阻止血紅素加氧酶-1(HO-1)的增量調(diào)節(jié)，由玻璃體內(nèi)注射HO-1的SiRNA,然后誘導RIR損傷。HO-1的免疫反應性在再灌注24h后的Mller細胞中得以發(fā)現(xiàn)。再灌注后1224h內(nèi)，使用HO-1的SiRNA的視網(wǎng)膜內(nèi)HO-1表達有所下降,且視網(wǎng)膜內(nèi)浸潤的巨

10、噬細胞數(shù)量有所增加。再灌注后14d，使用HO-1的SiRNA的視網(wǎng)膜顯示出嚴重的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)破壞。表明HO-1能促進RIR損傷后Muller細胞的生存,作用機制可能是對于HO-1增量調(diào)節(jié)的抑制會導致炎癥細胞的滲入和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的破壞。 4.3核轉(zhuǎn)錄因子-B抑制劑 核轉(zhuǎn)錄因子-B（NF-B）能調(diào)節(jié)細胞因子：MCP-1、TNF-、IL-6、生長因子、熱休克蛋白等的表達；NF-B還能誘導單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和細胞間粘附分子-1（ICAM-1）的表達，從而加劇炎癥反應，導致視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損傷18。 4.4 -七葉皂苷鈉 缺血后產(chǎn)生的大量自由基被-七葉皂苷鈉捕獲，從而降低IL-6的表達起到保護作

11、用21。 4.5銀杏葉制劑 其主要成分是黃酮和銀杏內(nèi)酯，具有抑制血小板活化因子、清除自由基、促進血液循環(huán)、抑制血栓形成、緩解組織缺血缺氧及組織水腫、抗脂質(zhì)過氧化等作用。銀杏葉制劑可下調(diào)ICAM-1的表達，減輕炎癥損傷22。 5對抗視網(wǎng)膜水腫 RIR損傷后，視網(wǎng)膜組織的濕重和含水量明顯增高，與破壞細胞外基質(zhì)（ECM）而使血-視網(wǎng)膜屏障受損有關(guān),主要是導致了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的腫脹23。視網(wǎng)膜水腫一方面使視網(wǎng)膜血管更加狹窄，細胞與毛細血管距離增大而加重視網(wǎng)膜組織缺血缺氧；另一方面水腫導致細胞外液滲透壓急劇下降時，使水分進入細胞內(nèi)導致細胞結(jié)構(gòu)和功能的損害。 5.1 TIMP-1與MMP- 9的平衡 基

12、質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一組降解ECM的鋅依賴性肽鏈內(nèi)切酶和蛋白水解酶,參與炎癥反應。RIR后視-血屏障的損害與MMPs活性表達的增高呈正相關(guān)性。TIMPs是MMPs的天然特異性抑制劑。增加TIMP-1或者減少MMP-9的含量、功能和活性，合理調(diào)節(jié)二者之間的平衡，能治療RIR損傷的早期水腫24。 5.2纖溶酶原激活物抑制物 RIR損傷后組織型纖溶酶原激活物（TPA）的活性增高，參與ECM的降解活動。其抑制物(PAI)的濃度或活性的高低直接影響著纖溶系統(tǒng)的活性，可對視網(wǎng)膜起到保護作用25。 5.3鈣通道阻滯劑 異博定可明顯地抑制TPA蛋白及其mRNA在細胞內(nèi)的表達，減輕RIR損傷后的視網(wǎng)膜水腫

13、26。 5.4七葉皂苷 七葉皂苷能抗炎、抗?jié)B出、抗水腫、增強靜脈張力，可用來減輕視網(wǎng)膜的組織水腫，促進再灌注后視網(wǎng)膜的功能恢復和視網(wǎng)膜電生理的恢復27。 另外， N-乙酰-5-氧基色胺、維生素E、奧曲肽激素等均可減輕RIR損傷后視網(wǎng)膜的腫脹28。 6對抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性 興奮性氨基酸主要指谷氨酸、天冬氨酸及其類似物等作為神經(jīng)遞質(zhì)的一類氨基酸,與缺血引起的神經(jīng)細胞損傷的病理生理有關(guān)。 6.1 D-阿洛糖 Hirooka等29 發(fā)現(xiàn)在大鼠RIR損傷后7d內(nèi)，使用D-阿洛糖預處理能明顯地抑制內(nèi)層視網(wǎng)膜的缺血性損傷。在缺血期間，大量的谷氨酸被釋放出來，D-阿洛糖的用藥能抑制缺血期間以及缺血之后細

14、胞外谷氨酸的增加。 6.2雌激素 抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，對抗NMDA誘導的興奮毒性5。 7神經(jīng)保護 RIR損傷可導致視網(wǎng)膜神經(jīng)元的損傷，因此應采取措施營養(yǎng)神經(jīng)。 7.1金剛烷胺衍生物 Bucolo等30經(jīng)大鼠腹膜內(nèi)注射金剛烷胺衍生物(-)-MR22 ，然后誘導RIR損傷。視網(wǎng)膜生化改變：乳酸鹽成分的增加、葡萄糖和ATP的減少，能顯著地被這種新的選擇性信號受體的配體所抑制。經(jīng)組織學分析表明，(-)- MR22能作為視網(wǎng)膜的神經(jīng)保護因子以及信號受體激動劑。 7.2煙酰胺 煙酰胺(NAm)是輔酶(NAD+)的前體，可提高ATP的水平，改善血流，并對RIR損傷具有神經(jīng)保護作用31。對兔的實驗顯示，在RIR后3h，NAm能顯著地改善葡萄糖的利用度、乳酸鹽的生成以及電生理的功能。 7.3雌激素 可促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達,改