抗凝與抗血小板治療

1、抗凝與抗血小板治療抗凝與抗血小板治療目錄 一 概述 二 抗凝治療 三 抗血小板治療 四 新進(jìn)展目錄 二 抗凝治療 三 抗血小板治療 四 新進(jìn)展一 概述 血栓形成有三個(gè)主要因素： （1）血管壁改變，如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗栓功能減弱等； （2）血液成分改變，如血小板活化、凝血因子激活及纖維蛋白形成； （3）血流改變，如血流緩慢或停滯?！狙ㄐ纬上嚓P(guān)因素血栓形成相關(guān)因素】 血小板和凝血因子是血栓形成的必須物質(zhì)，其血小板和凝血因子是血栓形成的必須物質(zhì)，其功能激活是高凝狀態(tài)的表現(xiàn)。功能激活是高凝狀態(tài)的表現(xiàn)。 纖溶活性對血栓的結(jié)局起著重要的作用。 血流是影響血栓性質(zhì)的主要因素。 靜脈血栓/紅色血栓 動(dòng)脈血栓/

2、白色血栓 心臟附壁血栓【血栓類型與治療選擇血栓類型與治療選擇】 動(dòng)脈系統(tǒng)血流快，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，血小板粘附、聚集形成反映平臺(tái)形成動(dòng)脈血栓 抗血小板治療 靜脈系統(tǒng)血流慢，血栓形成對血小板依賴小 抗凝治療 心臟腔內(nèi)血流沖刷力介于動(dòng)靜脈之間，依賴程度亦然，更傾向于靜脈 抗凝為主【藥物類型藥物類型】1.1.抗凝血藥抗凝血藥肝素、低分子量肝素及香豆素類2.2.抗血小板藥抗血小板藥 （1）抑制血小板代謝的藥物 環(huán)氧酶抑制藥：阿司匹林 TXA2合酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥：奧扎格雷 磷酸二酯酶抑制藥：雙嘧達(dá)莫（2）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：噻氯匹定、氯吡格雷（3）凝血酶抑制藥：阿加曲班、水蛭素（4

3、）血小板膜糖蛋白b/a受體阻斷藥：替羅非班 目錄 一 概述 三 抗血小板治療 四 新進(jìn)展【抗凝治療抗凝治療】 以抗凝血藥物通過干擾機(jī)體的生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的治療手段。 臨床上應(yīng)用于防止血栓形成和已形成血栓的進(jìn)一步發(fā)展。【抗凝系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)】 血漿中抗凝物質(zhì)包括 抗凝血酶III（antithrombin III，AT-III） 抗凝蛋白質(zhì)（蛋白C、蛋白S、血栓調(diào)節(jié)蛋白、肝素輔助因子、組織因子通路抑制劑等 ）AT-III是血漿中最重要的抗凝物質(zhì)主要由肝臟合成絲氨酸蛋白酶的抑制劑：所含精氨酸殘基作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子IIa，VIIa，IXa，Xa，和XIIa等，結(jié)合后使

4、之失活，產(chǎn)生抗凝作用。2.1肝素（肝素（heparin）肝素是直接抗凝血藥物u體內(nèi)、體外均具有強(qiáng)大抗凝作用u作用迅速：靜注后立即起效，延長凝血酶原時(shí)間u抗凝機(jī)制由AT-III介導(dǎo)【藥理作用藥理作用】 肝素的抗凝作用主要依賴于AT-） 肝素分子與AT-結(jié)合，使AT-構(gòu)型改變，活性部位充分暴露，迅速與因子a、a、a 、a、Ka、纖溶酶等結(jié)合，抑制其作用 抗凝作用外，肝素還具有： 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：調(diào)血脂作用（促血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和 VLDL ）；抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，抗血管內(nèi)膜增生作用 抗炎作用 抗血小板聚集：抑制凝血酶（誘導(dǎo)血小板聚集）2.2 低分子量肝素 （LMWH）

5、 1970s發(fā)展的新型抗凝血藥物 LMWH分子鏈較短，不能與AT-和凝血酶同時(shí)結(jié)合形成復(fù)合物（a相對特異性） 常用制劑 依諾肝素（enoxaparin 克賽） 達(dá)肝素/替地肝素2.3香豆素類香豆素類（coumarins） 含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì) 口服抗凝血藥 常用制劑 華法林（warfarin） 最常用長效抗凝藥 醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝） 雙香豆素（dicoumarol）【藥理作用藥理作用】 抗凝作用 間接： 香豆素類是維生素K拮抗劑，抑制維生素K在肝由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K循環(huán) 長效： t1/2分別為6、2030、4572和60小時(shí)。 口服華

6、法林后至少需要3648小時(shí)才能表現(xiàn)出抗凝作用；停藥后, 各凝血因子的合成也需一段時(shí)間,因此凝血功能也需多日后逐漸恢復(fù)。 抗血小板聚集作用 維生素維生素K循環(huán)與香豆素類循環(huán)與香豆素類【肝素與香豆素類比較肝素與香豆素類比較】目錄 一 概述 二 抗凝治療 四 新進(jìn)展【血小板功能】 基本生理功能：黏附、聚集、釋放和分泌顆粒內(nèi)容物（如ADP、5-HT 等） 血小板內(nèi)游離的花生四烯酸（AA）經(jīng)環(huán)氧酶（COX）的作用可生成PGH2，在血栓烷A2（TXA2）合成酶作用下進(jìn)一步生成TXA2（目前已知最強(qiáng)的血管收縮劑和血小板聚集劑之一）。 在血管內(nèi)皮細(xì)胞等部位AA經(jīng)COX和前列環(huán)素（PGI2）合成酶的作用生成PG

7、I2（血小板功能的抑制劑）?！綪GI2與TXA2 】 PGI2 能激活腺苷酸環(huán)化酶，迅速增加血小板內(nèi) cAMP 濃度，降低血小板的敏感性。 ADP、TXA2、腎上腺素和凝血酶等可使cAMP 水平降低而誘導(dǎo)血小板的聚集 PGI2是TXA2 生理對抗劑【抗血小板治療】 以抗血小板藥物抑制血小板黏附、聚集以抗血小板藥物抑制血小板黏附、聚集以及釋放等。以及釋放等。 根據(jù)作用機(jī)制可分為：根據(jù)作用機(jī)制可分為： 抑制血小板代謝的藥物 阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物 凝血酶抑制藥 GPb/a受體阻斷藥3.1 抑制血小板代謝的藥物抑制血小板代謝的藥物【藥理作用藥理作用】 3.1.1環(huán)氧酶抑制藥環(huán)氧酶抑制藥 阿

8、司匹林（Aspirin） 對血小板和血管內(nèi)皮中COX 均有抑制作用可使TXA2 合成減少 血小板中COX 對阿司匹林的敏感性明顯高于血管內(nèi)皮中的 COX 防治血栓形成應(yīng)當(dāng)使用小劑量，每日口服5075 mg （ 300mg以下 ） 小劑量主要抑制血小板中的COX而使TXA2 合成減少 大劑量則同時(shí)抑制TXA2 和PGI2 合成【藥理作用藥理作用】3.1.2 TXA2合酶抑制藥和合酶抑制藥和TXA2受體阻受體阻 斷藥斷藥 利多格雷（ridogrel）&奧扎格雷（ ozagrel ） 強(qiáng)大的TXA2合酶抑制藥，并具中度的TXA2受體拮抗作用，對血小板血栓和冠狀動(dòng)脈血栓作用比水蛭素及阿司匹林有

9、效?！舅幚碜饔盟幚碜饔谩?.1.3磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDE）抑制藥）抑制藥 雙嘧達(dá)莫（dipyridamole） 抑制PDE活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。 激活腺苷活性，引起腺苷酸環(huán)化酶激活，使cAMP增多。 增強(qiáng)PGI2活性，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2生成。3.2 阻礙阻礙ADP介導(dǎo)的血小板介導(dǎo)的血小板活化的藥物活化的藥物【藥理作用藥理作用】 噻氯匹定（噻氯匹定（ticlopidine） 抑制ADP誘導(dǎo)的-顆粒分泌，從而抑制血管壁損傷的黏附反應(yīng)。 抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜GPb/a受體復(fù)合物與纖維酶原結(jié)合位點(diǎn)的暴露，因而抑制血小板聚集。 拮抗ATP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用等發(fā)揮抗血小板作

10、用。氯吡格雷（氯吡格雷（clopidogrel ） 噻氯匹定的乙酸衍生物噻氯匹定的乙酸衍生物 ，比噻氯匹定的抗血小，比噻氯匹定的抗血小板活性高倍板活性高倍 3.3 凝血酶抑制藥凝血酶抑制藥【藥理作用藥理作用】 凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑。 根據(jù)藥物對凝血酶的作用位點(diǎn)可分為： 雙功能凝血酶抑制藥，如水蛭素可與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合。 陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制藥，僅能通過催化位點(diǎn)或陰離子外位點(diǎn)與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝血酶作用?！舅幚碜饔盟幚碜饔谩?阿加曲班阿加曲班(argatroban) 阿加曲班與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻礙纖維蛋白原的裂解和纖維蛋白凝塊的形成，使

11、某些凝血因子不活化，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集及分泌作用，最終抑制纖維蛋白的交聯(lián)，并促使纖維蛋白溶解。 水蛭素（水蛭素（hirudin）和重組水蛭素（）和重組水蛭素（lepirudin） 水蛭素以1：1分子比直接與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纖維蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，從而抑制血栓形成。 特異性抗凝血酶3.4 血小板膜血小板膜糖蛋白（糖蛋白（GP）b/a受體阻斷藥受體阻斷藥【藥理作用藥理作用】 GPb/a受體拮抗劑阻礙血小板與配體結(jié)合，通過抑制血小板聚集的最終共同通路發(fā)揮抗血小板作用，其抗血小板作用更徹底。 阿昔單

12、抗（abciximab, c7E3Fab, ReoPro） 較早的PGb/a受體單克隆抗體 非肽類GPb/IIIa受體拮抗藥替羅非班（tirofiban） 國內(nèi)目前唯一一個(gè)可以應(yīng)用于臨床的GPI1 bma受體拮抗劑 口服制劑（珍米羅非班 、夫雷非班及西拉非班等）。 用于AMI、溶栓治療、不穩(wěn)定型心絞痛和血管成形術(shù)后再梗死等。目錄 一 概述 二 抗凝治療 三 抗血小板治療 血小板膜GPb/a受體阻斷劑具有較阿司匹林強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，目前臨床應(yīng)用的為注射劑。 口服的GPI1bma受體拮抗劑珍米洛非班(Xemilofiban)等的試驗(yàn)結(jié)果令人失望 EXCITE試驗(yàn)中7 232例冠脈介人手術(shù)患者30 d和6m

13、主要終點(diǎn)(死亡、心肌梗死和急診血運(yùn)重建)無差別 今后將通過基礎(chǔ)和臨床研究尋找安全有效的口服用血小板膜GPb/a受體阻斷劑?！綠PIIb/IIIa受體阻斷劑受體阻斷劑】【凝血酶抑制劑】 凝血酶在血栓形成的調(diào)節(jié)中起主要作用。 抗血栓藥的研究可針對以下幾個(gè)方面： （1）抗凝血酶活性 （2）凝血酶受體拮抗藥 （3）抑制凝血酶生成藥【ACT試驗(yàn)】 自身性血栓與接觸性血栓 自身性血栓形成觸發(fā)點(diǎn) 均來自內(nèi)皮損傷后III因子暴露，與循環(huán)中的VIIa因子結(jié)合形成VIIa因子復(fù)合物，激活凝血系統(tǒng) 接觸性血栓從XII因子激活開始，不參與生理性止血。 ACT 活化凝血時(shí)間 在含有白陶土（異物）的試管內(nèi)新鮮血液的凝固時(shí)間 模擬接觸性凝血【ACT試驗(yàn)應(yīng)用】 靜脈抗凝藥物主要作用是抗Xa和抗IIa活性 抗Xa活