糖尿病藥物治療

1、糖尿病藥物治療益陽醫(yī)專附屬醫(yī)院內(nèi)科益陽醫(yī)專附屬醫(yī)院內(nèi)科 黃鐵鋒黃鐵鋒T2DM病程o 以胰島素抵抗（IR）為主伴相對(duì)胰島素不足，到以胰島素分泌缺陷為主伴胰島素抵抗。目前治療糖尿病的藥物分類一、促胰島素分泌劑二、雙胍類三、a-糖苷酶抑制劑四、胰島素增敏劑五、糖異生酶抑制劑：核苷酯、?；o酶A衍生物、丙酮酸類似物（二羥酸、苯乙酸）六、胰酯酶抑制劑：奧利斯特（Orlistat）七、胰島素及其類似物有哪幾類？促胰島素分泌劑o 磺脲類藥（SU）o 胰高糖素樣肽-1（GLP-1 利拉魯肽）及GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽（百泌達(dá)）o Mg2+o 快作用促胰島素分泌劑：苯丙氨酸衍生物Repaglinide（RE

2、P，瑞格列萘、諾和龍）、咪唑啉衍生物、琥珀酸衍生物等磺脲類藥（SU）1、磺脲類藥物受體：ATP-K+通道組分2、作用機(jī)制：末完全明了。 主要認(rèn)為有如下幾種作用途徑和方式。促使胰島素釋放：促使胰島素釋放：SU與胰島素B細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感性K+通道抑制K+從細(xì)胞內(nèi)流向細(xì)胞外增加B細(xì)胞膜去極化電壓依賴性Ca2+通道開放Ca2+從細(xì)胞外流向細(xì)胞內(nèi)胰島素釋放。胰島素釋放。胰外作用胰外作用：減少肝對(duì)胰島素的清除率，增加外周組織中胰島素的濃度；改善外周組織胰島素的敏感性，加強(qiáng)胰島素介導(dǎo)的外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，增加外周靶細(xì)胞胰島素受體數(shù)量和胰島素與受體的親和力；減少肝糖異生，增加肝

3、糖原合成；增加肌細(xì)胞糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和GLUT1（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）和GLUT4的表達(dá)，增加肌細(xì)胞中糖原合成酶的活性，肌糖原合成增加；增加脂肪細(xì)胞中葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪合成。格列齊特可降低血小板聚集與粘附作用，具有一定的氧自由基清除率，減少血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。磺脲類藥物的適應(yīng)癥 2型糖尿?。耗挲g40歲；病程5年；每日胰島素用量40U能滿意控制；空腹血糖10mmol/L?；请孱愃幬锔弊饔贸Ｒ姡旱脱?、消化道反應(yīng)少見：肝功能損害、過敏、骨髓抑制。 格列喹酮對(duì)胃酸和胃蛋白酶分泌有顯著的刺激作用，消化性潰瘍病人禁用?；请孱愃幬锏慕砂Y嚴(yán)重肝腎功能不全；非酮癥高滲昏迷、酮癥酸中毒；嚴(yán)重急性感染、大手術(shù)及創(chuàng)傷時(shí)；

4、妊娠和哺乳期。注意：老年人要小心應(yīng)用，選用作用時(shí)間短的藥物如格列吡嗪，劑量宜小。 患者要禁酒，乙醇可誘發(fā)或加重空腹時(shí)磺脲類藥物的降糖作用而發(fā)生低血糖。 格列苯脲降糖作用最強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，易發(fā)生積蓄，引起嚴(yán)重和低血糖，老年人和有心臟病的人不宜首選?；请孱愃幬锓梅椒?從小劑量開始，每4-7天根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果增減劑量1次。 餐前30min服用?；请孱愃幬锏氖гl(fā)性失效：糖尿病患者過去從未用過磺脲類藥物，應(yīng)用足量的磺脲類藥物1個(gè)月后未見明顯的降糖效應(yīng)。發(fā)生率約20%30%， 原因：缺乏飲食控制；嚴(yán)重的B細(xì)胞功能損害。繼發(fā)性失效：糖尿病患者服用磺脲類藥物治療初期能有效控制血糖，但長(zhǎng)期服用后療效逐漸下

5、降，甚至無效（每日用最大劑量，3個(gè)月，F(xiàn)BS10mmol/L，HbA1c9.5%） 。發(fā)生率20%30%，年增長(zhǎng)率5%10%。 原因：B細(xì)胞功能下降；外周組織胰島素抵抗；病例選擇不當(dāng)（LADA）；同時(shí)服用了升糖藥物等。胰高糖素樣肽-1（GLP-1） GLP-1由正常人回腸和結(jié)腸粘膜內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌，受食物的刺激而分泌。 GLP-1含30個(gè)氨基酸的肽類激素。 GLP-1通過與B細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合胰島素分泌。 GLP-1受體分布很廣，胰、甲狀腺C細(xì)胞、腎、肺、心臟、胃腸、皮膚、垂體、下丘腦、海馬、大腦皮層。 GLP-1利拉魯肽 GLP-1受體激動(dòng)劑GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽（百泌達(dá)）二肽基

6、肽酶（DPP-4）抑制劑o 作用：以N端第二位上存在脯氨酸或丙氨酸的多肽為底物，切除后兩個(gè)氨基酸，使其活性減弱或失去活性。o DPP-4使兩種腸促胰島素葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP142）；胰高血糖素樣肽（GLP-1）失去活性o DPP-4存在于肺、腎上腺、空腸、肝臟。o 代表藥：西格列汀GLP1及受體激動(dòng)劑與DPP4作用關(guān)系腸分泌腸分泌GLP1胰胰B細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌insGLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑（艾塞那肽）（艾塞那肽）DPP4失活失活GLP1DPP4抑制劑保護(hù)GLP1免受DPP4破壞GLP1及受體激動(dòng)劑與DPP4作用關(guān)系（圖）GLP-1在T2DM治療中的作用o 對(duì)胰腺的作用：與B細(xì)

7、胞上特定受體結(jié)合后，促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄和合成，刺激血糖依賴的胰島素分泌。因?yàn)榇碳ぃㄇ埃┮葝u素合成發(fā)生在翻譯水平，B細(xì)胞的胰島素分泌功能和儲(chǔ)存都得以保存。上調(diào)葡萄糖激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT-2），從提高B細(xì)胞的敏感性和及其對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性。刺激胰島的前驅(qū)細(xì)胞分化，使B細(xì)胞增殖，同時(shí)對(duì)抗凋零。GLP-1抑制工抑制工a細(xì)胞分泌胰高血糖素的作用細(xì)胞分泌胰高血糖素的作用也呈血糖濃度依賴性。也呈血糖濃度依賴性。GLP-1在T2DM治療中的作用o 中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：GLP-1受體激動(dòng)受體激動(dòng)劑能調(diào)節(jié)進(jìn)食行為，影響食欲和熱量攝入，劑能調(diào)節(jié)進(jìn)食行為，影響食欲和熱量攝入，使體重減輕（使體重減輕（GLP-

8、1和和GLP-1激動(dòng)劑能激動(dòng)劑能通過血腦屏障，激活大腦及下丘腦通過血腦屏障，激活大腦及下丘腦GLP-1受體；通過迷走神經(jīng)途徑抑制胃排空，產(chǎn)受體；通過迷走神經(jīng)途徑抑制胃排空，產(chǎn)生飽感）。生飽感）。GLP-1和和GLP-1激動(dòng)劑對(duì)激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有抗凋亡、促增殖、保護(hù)周圍和神經(jīng)細(xì)胞有抗凋亡、促增殖、保護(hù)周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。GLP-1在T2DM治療中的作用o 胃腸道系統(tǒng)：GLP-1呈劑量依賴性地抑制呈劑量依賴性地抑制進(jìn)餐刺激的胃酸分泌和胃排空。其機(jī)理可能進(jìn)餐刺激的胃酸分泌和胃排空。其機(jī)理可能是：是：GLP-1受體在胃壁的表達(dá)間接地參與受體在胃壁的表達(dá)間接地參與了迷走神經(jīng)的調(diào)

9、節(jié)作用；參與了胃腸近端負(fù)了迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用；參與了胃腸近端負(fù)反饋回路，抑制活性營養(yǎng)物質(zhì)刺激的反饋回路，抑制活性營養(yǎng)物質(zhì)刺激的GLP-1受體在遠(yuǎn)端小腸發(fā)揮作用。受體在遠(yuǎn)端小腸發(fā)揮作用。GLP-1在T2DM治療中的作用o 心血管系統(tǒng)：GLP-1顯著減少心肌梗塞面顯著減少心肌梗塞面積，提高梗塞區(qū)域室壁運(yùn)動(dòng)和心肌葡萄糖攝積，提高梗塞區(qū)域室壁運(yùn)動(dòng)和心肌葡萄糖攝??；有抗心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用；取；有抗心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用；改善血管內(nèi)皮功能；通過減少單核改善血管內(nèi)皮功能；通過減少單核/巨噬細(xì)巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈壁內(nèi)的沉積而改善動(dòng)脈粥樣硬化。胞在動(dòng)脈壁內(nèi)的沉積而改善動(dòng)脈粥樣硬化。GLP-1在T2DM

10、治療中的作用o 脂類代謝：GLP-1可顯著提高離體大鼠脂可顯著提高離體大鼠脂肪細(xì)胞胰島素依賴的葡萄糖攝取；通過調(diào)節(jié)肪細(xì)胞胰島素依賴的葡萄糖攝??；通過調(diào)節(jié)脂類代謝基因的表達(dá)而改善細(xì)胞內(nèi)脂類沉積脂類代謝基因的表達(dá)而改善細(xì)胞內(nèi)脂類沉積狀態(tài)。狀態(tài)。GLP-1在T2DM治療中的作用o GLP-1抑制肝葡萄糖輸出和增加葡萄糖合抑制肝葡萄糖輸出和增加葡萄糖合成糖原。機(jī)理可能是通過葡萄糖轉(zhuǎn)動(dòng)蛋白成糖原。機(jī)理可能是通過葡萄糖轉(zhuǎn)動(dòng)蛋白2（GLUT-2）受體來實(shí)現(xiàn)；增強(qiáng)基礎(chǔ)水）受體來實(shí)現(xiàn)；增強(qiáng)基礎(chǔ)水平的胰島素受體底物平的胰島素受體底物1，修復(fù)胰島素信號(hào)，修復(fù)胰島素信號(hào)提高肝臟胰島素的敏感性；提高肝臟胰島素的敏感性；

11、GLP-1受體激受體激動(dòng)劑治療使肝脂肪變性逆轉(zhuǎn)。動(dòng)劑治療使肝脂肪變性逆轉(zhuǎn)。快作用促胰島素分泌劑：o 苯丙氨酸衍生物（那格列奈、瑞格列萘 ）、咪唑啉衍生物、琥珀酸衍生物等，o 競(jìng)爭(zhēng)性抑制B細(xì)胞磺脲類受體胰島素分泌。Repaglinide（REP，瑞格列萘、諾和龍）抑制ATP依賴性鉀通道。半衰期30min，口服吸收迅速。降餐后血糖效果好。雙胍類作用機(jī)制二甲雙胍促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)糖原合成酶的活性，如磷酸腺苷激活的蛋白激酶等；增加胰島素受體酪氨酸激酶的活性；促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）向膜轉(zhuǎn)運(yùn)；最新研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可抑制二肽激酶，增加內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平。雙胍類作用增強(qiáng)外周組織與

12、胰島素結(jié)合，改善胰島素敏感性；抑制腸道葡萄糖的吸收；抑制肝糖生成；增加周組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、利用和氧化；增加外周組織糖的無氧酵解；促進(jìn)脂肪酸氧化降低脂肪酸，減少了脂肪酸對(duì)B細(xì)胞的損害作用，降低甘油三酯水平，平衡葡萄糖-脂肪酸循環(huán)降低循環(huán)中脂質(zhì)和異位脂肪沉著；雙胍類適應(yīng)癥2型糖尿病一經(jīng)確診，應(yīng)開始二甲雙胍治療（我國新的糖尿病指南）；1型糖尿病單用胰島素控制不佳，加用二甲雙胍有助于血糖控制；預(yù)防糖尿病，對(duì)于空腹血糖受損和葡萄糖耐量受損者，應(yīng)用二甲雙胍有預(yù)防發(fā)展成糖尿病的作用。二甲雙胍降糖外的有益證據(jù)o 二甲雙胍控制糖尿病不增加體重。而2006年美國17643例樣本的研究顯示，中年肥胖患者糖尿病相關(guān)

13、死亡率比正常體重人群高38倍。o 低血糖風(fēng)險(xiǎn)低；o 保護(hù)心血管，減少糖尿病大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；有效改善心肌梗死合并2型糖尿病患者的預(yù)后。雙胍類副作用消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、納差、腹部不適、腹瀉、口內(nèi)有金屬味，可能與雙胍類藥物促進(jìn)十二指粘膜5-羥色胺及其他神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)。乳酸中毒，以苯乙雙胍（降糖靈）常見雙胍類禁忌癥酮癥酸中毒，非酮癥高滲昏迷、乳酸中毒急性并發(fā)癥；嚴(yán)重肝腎功能不全者，嚴(yán)重貧血、缺氧、心力衰竭、酗酒；感染、手術(shù)等應(yīng)急情況，嚴(yán)重高血壓、明顯的視網(wǎng)膜病，進(jìn)食過少者；妊娠、哺乳婦女。不宜與西米替丁一類藥物合用，因相互作用明顯。葡萄糖苷酶抑制劑o 阿卡波糖（拜糖平）o 米格列醇：琥珀酸衍

14、生物，假單聚糖a-糖苷酶抑制劑。阿卡波糖作用機(jī)制：在小腸中競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸刷狀緣近腔上皮細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物的消化吸收降低餐后血糖減少胰島素需要量胰島負(fù)荷減輕；在脂肪組織中可降低脂肪組織的體積和重量，減少脂肪生成和脂肪酸代謝、降低體脂和血甘油三酯水平。葡萄糖苷酶抑制劑適應(yīng)證各型糖尿病者，可用于妊娠糖尿病。糖耐量異常（IGT）的干預(yù)治療。反應(yīng)性低血糖、傾倒綜合癥。葡萄糖苷酶抑制劑副作用主要副作用：腹脹、腹瀉、腹痙攣性疼痛，肛門排氣增多。少見副作用：肝損害、多形性紅斑、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。胰島素增敏劑o 噻唑烷二酮類衍生物：吡格列酮、羅格列酮o 醛糖還原酶抑制劑：增加肌肉對(duì)葡萄糖的攝取

15、和肌糖原和合成。 o 應(yīng)激激動(dòng)劑：通過激活產(chǎn)熱系統(tǒng)以消耗儲(chǔ)存的脂肪，減輕體重，降低胰島素抵抗。o 其他：胰淀素拮抗劑、胰高糖素拮抗劑噻唑烷二酮類衍生物作用機(jī)制：未完全明確 通過與核過氧化物酶體增殖活化受體（PPAR-r）直接結(jié)合，并激活其活性，增加多種基因編碼蛋白的表達(dá)，從而控制糖和脂肪的代謝。 胰島素存在時(shí)，增加肌肉和脂肪細(xì)胞在基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素刺激下糖的攝取，增加GLUT1和GLUT4受體表達(dá)，促進(jìn)甘油三酯的清除，增加骨骼肌糖原合成酶的活性，通過抑制1，6二磷酸果糖酶和2，6二磷酸果糖酶的活性降低肝糖的輸出。噻唑烷二酮類衍生物副作用o 肝功能損害o 心血管事件（充血性心力衰竭）？o 膀胱癌？吡

16、格列酮在T2DM管理中的臨床地位與價(jià)值 改善胰島素抵抗，保護(hù)B細(xì)胞功能 去年發(fā)表的艾可拓糖尿病預(yù)防研究（ACT NOW） ，是一項(xiàng)在糖耐量減低（IGT）人群中進(jìn)行的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。2004年啟動(dòng)，共入選602例IGT患者，隨機(jī)接受吡格列酮45mg/d和安慰劑治療，經(jīng)過2.8年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡格列酮顯著改善IGT人群B細(xì)胞功能、胰島素敏感性及脂肪細(xì)胞IR，使IGT人群進(jìn)展為DM的風(fēng)險(xiǎn)減低72%（HR0.30，95%CI：0.110.54；P0.00001）.吡格列酮在T2DM管理中的臨床地位與價(jià)值 持久顯著的控制血糖o 源于TzDs對(duì)B細(xì)胞功能持久的保護(hù)作用。o 中國2型糖尿

17、病防治指南中指出：肥胖或超重的T2DM患者在飲食和運(yùn)動(dòng)不能滿意患者在飲食和運(yùn)動(dòng)不能滿意控制血糖的情況下，應(yīng)首先采用非胰島素促控制血糖的情況下，應(yīng)首先采用非胰島素促泌分泌劑類降糖藥物治療，其中有代謝綜合泌分泌劑類降糖藥物治療，其中有代謝綜合癥或伴有其他心血管疾病危險(xiǎn)因素者應(yīng)優(yōu)先癥或伴有其他心血管疾病危險(xiǎn)因素者應(yīng)優(yōu)先選用雙胍類或選用雙胍類或TzDs藥物。藥物。吡格列酮在T2DM管理中的臨床地位與價(jià)值 獨(dú)特的心血管獲益o PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events（PROactive）研究o 2007年的一項(xiàng)Meta

18、分析均顯示吡格列酮顯著降低DM患者死亡、心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)。PROactive研究o 由歐洲包括英國、法國、德國、意大利、丹麥、荷蘭及澳大利亞等19個(gè)國家參與,成立的研究指導(dǎo)管理委員會(huì)包括了從事基礎(chǔ)研究(血管科學(xué))、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家、心血管病學(xué)專家、糖尿病學(xué)專家。終點(diǎn)評(píng)估及資料分析除了前述方面專家外還包括血管外科、神經(jīng)病學(xué)及流行病方面專家。設(shè)計(jì)為前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組研究。PROactive研究o 入選標(biāo)準(zhǔn):T2DM,年齡3575歲,HbA1C6.5%,有確切的大血管病病史(包括至少6項(xiàng)中的1項(xiàng):心肌梗死6月,卒中6月,經(jīng)皮冠脈介入治療治療或冠脈搭橋6月,急性冠脈綜合征3

19、月,運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性或冠脈顯像或造影狹窄50%,因缺血引起的有癥狀的周圍動(dòng)脈疾病或截肢)。o 結(jié)果:按3年時(shí)間估測(cè)主要終點(diǎn)包括:所有原因的死亡率,非致死性心梗、卒中、踝以上截肢、急性冠脈綜合征、心臟有創(chuàng)治療(包括搭橋及經(jīng)皮冠脈介入治療)、下肢血管重建。其發(fā)生率吡格列酮（PIO）組為21.0%,安慰劑（PL）組為23.5%,P=0.0951,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按3年估測(cè)次要終點(diǎn)包括所有原因死亡、非致死性心梗及卒中。其發(fā)生率PIO組為12.3%,PL組為14.4%,P=0.0273,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果分析顯示,PIO干預(yù)3年可使主要終點(diǎn)事件減少10%,次級(jí)終點(diǎn)事件減少16%。2007年的一項(xiàng)Meta分析o

20、 共納入19項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共計(jì)16390例T2DM患者?；颊摺 結(jié)果：結(jié)果：吡格列酮顯著降低DM患者死亡、心肌梗死和卒中的總風(fēng)險(xiǎn)達(dá)18%（P 0.005）。吡格列酮是T2DM患者不可缺少的藥物o 研究顯示：DM患者的主要心血管事件發(fā)生率為5000/10萬人年，心血管死亡為1300/10萬人年，而膀胱癌的發(fā)生率為69/10萬人年。o 2011年10月21日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)表決議“吡格列酮具有積極的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，為部分T2DM患者的有效治療藥物，可用于其他治療（二患者的有效治療藥物，可用于其他治療（二甲雙胍）失敗或效果不佳的患者甲雙胍）失敗或效果不佳的患者”。今年1月，歐盟正式采納

21、EMA決議：吡格列酮有效治療T2DM，獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。我國國家食品藥品監(jiān)管局（我國國家食品藥品監(jiān)管局（SFDA）o 2011年年11月發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，自吡格列酮上市至月發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，自吡格列酮上市至今，我國未發(fā)現(xiàn)其引發(fā)膀胱癌的病例報(bào)道。今，我國未發(fā)現(xiàn)其引發(fā)膀胱癌的病例報(bào)道。o SFDA建議：膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應(yīng)建議：膀胱癌患者、有膀胱癌病史的患者應(yīng)避免使用吡格列酮：在有效治療的前提下，盡量使避免使用吡格列酮：在有效治療的前提下，盡量使用低劑量的吡格列酮；使用吡格列酮治療，尤其是用低劑量的吡格列酮；使用吡格列酮治療，尤其是長(zhǎng)期或高劑量治療的患者，應(yīng)定期進(jìn)行檢查；如在長(zhǎng)期或高

22、劑量治療的患者，應(yīng)定期進(jìn)行檢查；如在治療中出現(xiàn)血尿、尿頻、尿急、尿痛等癥狀，應(yīng)立治療中出現(xiàn)血尿、尿頻、尿急、尿痛等癥狀，應(yīng)立即就診；吡格列酮為處方藥，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。即就診；吡格列酮為處方藥，應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。醫(yī)生應(yīng)定期評(píng)估吡格列酮的治療效益，權(quán)衡用藥利醫(yī)生應(yīng)定期評(píng)估吡格列酮的治療效益，權(quán)衡用藥利弊，為患者制定合理、安全的治療方案。弊，為患者制定合理、安全的治療方案。Mg2+ 增加胰島素敏感性和糖酵解，增加糖原合成。胰島素及胰島素類似物胰島素及胰島素類似物葡萄糖葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代謝代謝信號(hào)信號(hào)ATPATPADPADPK

23、 K+ +ATPATP去極化去極化鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流胰島素分泌胰島素分泌分泌顆粒分泌顆粒鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流時(shí)間時(shí)間 ( (分鐘分鐘) )血漿胰島素血漿胰島素 U/LU/L0 020204040606080801001000 0303060609090第一時(shí)相第一時(shí)相第二時(shí)相第二時(shí)相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素分泌與血糖的關(guān)系 早餐午餐晚餐3003002002001001000 07 78 89 9 1010 1111 1212 1 12 23 34 45 56 67 78 89 9a.ma.m. .p.m.p.m.7575505025250 0基礎(chǔ)胰

24、島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖基礎(chǔ)血糖胰島素胰島素( (U/mLU/mL) )血糖血糖(mg/dL(mg/dL) )時(shí)間時(shí)間胰島素分泌為搏動(dòng)式分泌胰島素分泌為搏動(dòng)式分泌進(jìn)餐后胰島素分泌迅速增加進(jìn)餐后胰島素分泌迅速增加, ,形成早期胰島形成早期胰島 素分泌高峰，使餐后血糖水平維持在一個(gè)素分泌高峰，使餐后血糖水平維持在一個(gè) 較為嚴(yán)密的范圍內(nèi)較為嚴(yán)密的范圍內(nèi)兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)狀兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)態(tài)正常人的胰島素分泌特點(diǎn)正常人的胰島素分泌特點(diǎn)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988l缺乏對(duì)第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答缺乏對(duì)第一時(shí)相胰島素分泌

25、應(yīng)答l缺乏對(duì)靜脈輸注葡萄糖及進(jìn)餐后的早相胰島缺乏對(duì)靜脈輸注葡萄糖及進(jìn)餐后的早相胰島素分泌應(yīng)答素分泌應(yīng)答l餐后胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降餐后胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)低，兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)l胰島素分泌搏動(dòng)小而不規(guī)則胰島素分泌搏動(dòng)小而不規(guī)則l胰島素分泌逐年減少胰島素分泌逐年減少Adapted from UKPDS 16. Diabetes 19951086420246胰島素、胰島素原、胰島素、胰島素原、C肽肽o 胰島素：分子量5734，由51個(gè)AA組成，A鏈 21個(gè)AA，B鏈30個(gè)AA，A、B鏈由2個(gè)二硫鍵 相連。o 胰島素原：由86個(gè)AA組成，是

26、一長(zhǎng)單鏈， 包含有胰島素的A、B鏈和35個(gè)AA的連接肽。oINS原(86AA)-INS(51AA)C肽(31AA)1個(gè)Lry和3個(gè)Arg蛋白水解酶蛋白水解酶轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 化化 酶酶賴氨酸賴氨酸精氨酸精氨酸B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸GLyGLyLIeLIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerLleLleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGlnLeuLeuGluGluAsnAsnTyrTyrCysCysAsnAsn1 15 5101015152121PhePheValValAsn

27、AsnGlnGlnHisHisLeuLeuCysCysGlyGlySerSerHisHisLeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTyrCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S l諾和靈諾和靈GlyThrGluPheTyrProLysThrGlyThrGluPheTyrAspLysThr23 24 25 26 27 28 29 30Insuli

28、nAspartGlyThrGluPheTyrLysProThrLispro23 24 25 26 27 28 29 30脯氨酸脯氨酸賴氨酸賴氨酸我國2型糖尿病病人的特點(diǎn)1、肥胖病人比例不大；2、以胰島素缺乏為主，胰島素抵抗相對(duì)不嚴(yán)重。胰島素給藥方法胰島素給藥方法l皮下注射皮下注射l肌肉注射肌肉注射l靜脈輸注靜脈輸注l胰島素泵輸注胰島素泵輸注l其他研究中的給藥方式（粘膜其他研究中的給藥方式（粘膜吸收、肺吸入、口服等）吸收、肺吸入、口服等） INS類型 用法 起效時(shí)間(h) 高峰時(shí)間(h) 維持時(shí)間(h) 超短效 ih 1/4 1 3-4 短 效 iv 即刻 1/2 2 ih 1/2-1 2-4

29、6-8 中 效 ih 2-3 8-12 18-24 長(zhǎng) 效 ih 3-4 14-20 24-36 胰島素治療方案胰島素治療方案1、胰島素補(bǔ)充治療2、胰島素替代治療3、胰島素強(qiáng)化治療1 1、胰島素補(bǔ)充治療方法、胰島素補(bǔ)充治療方法o 繼續(xù)口服降糖藥物o 晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素；或，早餐前或晚餐前預(yù)混胰島素(RI:NPH30:70/50:50/20:80) o 初始劑量為0.1-0.2 IU/kgo 監(jiān)測(cè)血糖o 3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 IUo 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(個(gè)體化)(1)(1)、晚、晚1010點(diǎn)后使用中效胰島素點(diǎn)后使用中效胰島素適用空腹高血糖者(2)(2)、

30、早餐前預(yù)混胰島素、早餐前預(yù)混胰島素適用餐后高血糖適用餐后高血糖者者(3)(3)、胰島素補(bǔ)充治療對(duì)象、胰島素補(bǔ)充治療對(duì)象a.病程長(zhǎng)者 飲食+運(yùn)動(dòng)+1-2種藥物治療 不能達(dá)標(biāo)，F(xiàn)BS 8mmol/L,零晨3時(shí) BS6mmol/L。b.新診斷的2型糖尿病病人FBS及PBS均 高者。 胰島素補(bǔ)充治療胰島素補(bǔ)充治療事項(xiàng)事項(xiàng)以口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素治療，一般于睡前注射NPH，F(xiàn)BS控制滿意后，白天餐后血糖可以明顯改善。為改善晚餐后血糖，考慮早餐前注射NPH聯(lián)合口服降糖藥。如果所需胰島素日劑量大于30單位，每日2次胰島素注射, 可考慮停用胰島素促分泌劑，采用胰島素替代治療。INSINS治療對(duì)治療對(duì)T2

31、DMT2DM患者的益處患者的益處 矯正胰島素不足矯正胰島素不足 改善胰島素敏感性改善胰島素敏感性 改善內(nèi)源性胰島素分泌改善內(nèi)源性胰島素分泌 抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出 降低葡萄糖對(duì)降低葡萄糖對(duì) - -細(xì)胞的毒性作用細(xì)胞的毒性作用l外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替 代治療。代治療。l先停用口服藥改為先停用口服藥改為INSINS替代治療替代治療lINSINS替代后，日劑量需求大（替代后，日劑量需求大（IRIR 狀態(tài)）狀態(tài)） 再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a a糖糖 苷酶抑制劑苷酶抑制劑4:002550751

32、6:0020:00 24:004:00BreakfastLunchDinnerPlasma Insulin U/ml) 基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化胰島素給藥吸收模式基礎(chǔ)餐前強(qiáng)化胰島素給藥吸收模式8:0012:008:00Timel替代治療替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證禁忌證l多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對(duì)餐后高血糖的胰島多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對(duì)餐后高血糖的胰島素給藥素給藥 基礎(chǔ)胰島素設(shè)定基礎(chǔ)胰島素設(shè)定：lNPH:NPH:起效時(shí)間起效時(shí)間3 3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間6 68 8小時(shí)，持續(xù)小時(shí)，持續(xù)時(shí)間時(shí)間16162424小時(shí)。小時(shí)。lNPHNPH睡前劑量設(shè)

33、定要個(gè)體化，逐漸調(diào)至滿意劑量。睡前劑量設(shè)定要個(gè)體化，逐漸調(diào)至滿意劑量。l基礎(chǔ)量設(shè)置過?。翰颓把窍陆挡粷M意基礎(chǔ)量設(shè)置過?。翰颓把窍陆挡粷M意l基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖l基礎(chǔ)鋪墊好，餐前不應(yīng)過大基礎(chǔ)鋪墊好，餐前不應(yīng)過大 (1)(1)胰島素的初始量胰島素的初始量(I)(I)o 1型糖尿病 0.51.0/kg/do 新診斷的1型DM 0.20.6/kg/do 新診斷的1型DM酮癥酸中毒 1.0u/kg/do 特別瘦小的兒童 0.1u/kg/do 青春期1型糖尿病 1 1.5 u/kg/do 2型糖尿病病情輕 0.10.2u/kg/do 2型肥胖并IR、病程

34、長(zhǎng)者 0.30.5u/kg/d初始劑量的估算 (FBS18100)10 0.6Wt 2100=理論用量理論用量/日日（實(shí)際用量為理論用量的（實(shí)際用量為理論用量的2/3）胰島素劑量調(diào)整原則 本人認(rèn)為：1、越年青，體質(zhì)好，預(yù)計(jì)生存時(shí)間越長(zhǎng)者，血糖應(yīng)盡量達(dá)標(biāo)；2、年齡越大，合并癥或并發(fā)癥越多，預(yù)計(jì)生存時(shí)間短者，血糖控制目標(biāo)可放松；3、對(duì)有嚴(yán)重合并癥或并發(fā)癥者（如嚴(yán)重心功能不全、肝腎功能不全），血糖控制寧高勿低。胰島素劑量調(diào)整胰島素劑量調(diào)整o 餐前短效胰島素調(diào)整：1型糖尿病每超過目標(biāo)血糖2.8mmol/L，增加胰島素1U， 2型糖尿病每超過目標(biāo)血糖1.7mmol/L，增加胰島素1U，o 預(yù)計(jì)餐后進(jìn)行運(yùn)

35、動(dòng)者，餐前短效減少5070%，餐后3小時(shí)運(yùn)動(dòng)者，可不減少或少減。o 注射胰島素2h后，血糖6mmol/L，空腹8mmol/L,則加睡前的NPH劑量。o 6次血糖平均12mmol/L，胰島素總劑量增加10%，300mg 54% 神經(jīng)病變發(fā)生率 60% 2型糖尿病研究 英國UKPDS結(jié)果(5102例)： DM任何并發(fā)癥發(fā)生 25% 微血管病變 25% 心肌梗塞 1 6% 白蛋白尿 33% 白內(nèi)障除 24% 視網(wǎng)膜病變21% 日本熊本（Kumamoto）110例2型DM 6年研究,INS強(qiáng)化 治療: 強(qiáng)化組 對(duì)照組 p 視網(wǎng)脈病變發(fā)生 7.7% 32% 0.039 視網(wǎng)脈病變惡化 19.2% 44%

36、 0.049 DM腎病發(fā)生 7.7% 28% 0.03 DM腎病加重 11.5% 32% 0.044 2 2型糖尿病短期胰島素強(qiáng)化治療型糖尿病短期胰島素強(qiáng)化治療o 早期初發(fā)的2型糖尿病患者-消除高葡萄糖毒 性，改善B細(xì)胞功能，可能較長(zhǎng)時(shí)間無需胰島素 治療o 口服藥失效患者-胰島素量減少致30單位以下或空腹C肽0.4mmol/l，餐后C肽0.8 1.0 mmol/l，可恢復(fù)降糖藥治療。o 因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療胰島素強(qiáng)化治療的禁忌癥胰島素強(qiáng)化治療的禁忌癥o 幼兒和高齡患者o 有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人，對(duì)低血糖 缺乏感知o 有糖尿病晚期并發(fā)癥者（如腎功能不全）o 有其他嚴(yán)重影

37、響預(yù)期壽命的疾病o 酒精中毒或有藥物成癮o 精神病者糖尿病胰島素治療糖尿病胰島素治療注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)o高度個(gè)體化o開始胰島素劑量一般為0.2-0.3U/公斤(體重)/天每3-4天逐漸調(diào)整2-4單位,直到血糖滿意控制,調(diào)整期間隨時(shí)帶含糖食品應(yīng)餐前餐后監(jiān)測(cè)血糖，注意夜間低血糖，睡前加應(yīng)餐前餐后監(jiān)測(cè)血糖，注意夜間低血糖，睡前加餐餐. .若若FBS7.8mmol/lFBS7.8mmol/l，零晨，零晨3 3時(shí)時(shí)3.3mmol/L 3.3mmol/L 應(yīng)考應(yīng)考慮慮somogyisomogyi現(xiàn)象現(xiàn)象 注意血糖高低注意血糖高低, ,波動(dòng)大時(shí)，可考慮加用口服藥波動(dòng)大時(shí)，可考慮加用口服藥( (二二甲雙瓜、增敏劑、甲雙瓜、增敏劑、 葡萄糖苷酶抑制劑）葡萄糖苷酶抑制劑）糖尿病胰島素治療糖尿病胰島素治療注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 運(yùn)動(dòng)前進(jìn)餐，飲食、運(yùn)動(dòng)要定時(shí)定量 感染時(shí)有胰島素抵抗，胰島素要加量。 進(jìn)食少，適當(dāng)減少胰島素用量, 避免酮癥酸中毒。 應(yīng)堅(jiān)持蜜月期使用少量胰島素 初始胰島素用量較大，隨血糖下降，胰島素敏感性恢 復(fù)，B-cell功能改善，胰島素用量應(yīng)減少。 內(nèi)因內(nèi)因 1 1、1 1型糖尿病，對(duì)外源性胰島素敏感，型糖尿病，對(duì)外源性胰島素敏感， 補(bǔ)充生理量胰島素即可滿足需要。補(bǔ)充生理量胰島素即可滿足需要。 有的蜜月期，所需劑量可明顯減少。有的