雙打擊與雙表達(dá)淋巴瘤的診療進(jìn)展課件

1、雙打擊與雙表達(dá)淋巴瘤的診療雙打擊與雙表達(dá)淋巴瘤的診療主要內(nèi)容雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的基本概念和研究進(jìn)展雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的診斷、評估和治療雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的未來雙重打擊雙重打擊DLBCL（DHL）v具有c-MYC和BCL2和/或BCL6重排的DLBCL占新診斷DLBCL的5-10%標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP治療預(yù)后不滿意（Johnson et al. Blood 2009;Green et al. JCO 2012; Petrich et al. Blood 2014）MYC,BCL2,BCL6的雙色斷裂點(diǎn)檢測探針的FISH圖。圖形來自V.Bedell，63倍Bioview成像系統(tǒng)Double-Hi

2、t淋巴瘤的臨床與病理特征病理特征病理特征大多數(shù)為大多數(shù)為GCB亞型亞型MYC-BCL2MYC-BCL2型型增殖能力很強(qiáng)增殖能力很強(qiáng) Highly Proliferative在細(xì)胞遺傳學(xué)較在細(xì)胞遺傳學(xué)較MYC-BCL6型型更為復(fù)雜更為復(fù)雜大多數(shù)為大多數(shù)為ABC亞型亞型MYC-BCL6MYC-BCL6型型Immunoblastic常有結(jié)外侵犯常有結(jié)外侵犯很少表達(dá)很少表達(dá)BCL2臨床特征臨床特征 1.中位年齡中位年齡51-65歲，兒童及青少年罕見，歲，兒童及青少年罕見，男性多見男性多見2.通常具有通常具有LDH水平高，分期晚的特點(diǎn)水平高，分期晚的特點(diǎn)3.發(fā)展迅速，中位發(fā)展迅速，中位Ki-67指數(shù)較高

3、指數(shù)較高4.容易有結(jié)外侵犯，特別是骨髓和容易有結(jié)外侵犯，特別是骨髓和CNS5.IPI評分通常為高中危和高危評分通常為高中危和高危6.預(yù)后極差，中位生存時間預(yù)后極差，中位生存時間0.2-1.5年年7.目前缺乏有效的治療方案目前缺乏有效的治療方案Aukema SM et al.Blood,2011;117:2319Clementine Sarkozy, Lancet Oncol, 2015(16): e555-67Slide 32Presented By Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting從從2008版到版到2016版版WHO 分類的演變：分類的演變：

4、雙打擊雙打擊/三打擊淋巴瘤成為獨(dú)立分類三打擊淋巴瘤成為獨(dú)立分類 MYC/BCL2雙表達(dá)雙表達(dá)DLBCL（DEL）定義）定義v經(jīng)免疫組化檢測，伴有c-MYC和BCL2蛋白共表達(dá)的DLBCL（不包括BCL-6 ），通常Cut-off值：MYC40；BCL2 5070占新診斷占新診斷DLBCL的的21-34%，non-GCB亞型中亞型中30-40%為為DELvR-CHOP治療后結(jié)局不良，且獨(dú)立于其它因素（ Johnson et al. JCO 2012; Green et al. JCO 2012 ）圖形來自S.Rodig,1000倍成像雙表達(dá)淋巴瘤在雙表達(dá)淋巴瘤在2016 WHO分類中的地分類中的

5、地位位v2016 WHO 淋巴瘤分類中 雙表達(dá)淋巴瘤(Double Protein Expression lymphoma，DEL) 并不是單獨(dú)類別，但提到雙表達(dá)是淋巴瘤新的預(yù)后因素Blood. 2016 Mar 15. pii: blood-2016-01-643569.MYC/BCL2雙表達(dá)患者特征David W. Scott et al. JCO 2015;33:2848-2856 MYC/BCL2共表達(dá)多見于老年患者（P0.0016），有研究表明在DLBCL中DPL約占1934； 多為晚期（P2 （P10X109/LAnn Arbor III-IV期LDH 3x ULN,中樞侵犯7%B

6、lood，2014 124:2354-2361 Worse Prognosis Only if MYC partner is IG (IGH, or )(Eur J Haem 2013，92:42-48)Eur J Haem 2013，92:42-48MYC 異位的伙伴基因與預(yù)后同樣同樣DHL，接受接受R-CHOP樣治樣治療，易位伙療，易位伙伴基因不同伴基因不同的患者可以的患者可以長期生存，長期生存，說明診斷時說明診斷時進(jìn)一步精準(zhǔn)進(jìn)一步精準(zhǔn)分析對分析對DHL患者分層的患者分層的重要性！重要性！DHLDHL異位的伙伴基因異位的伙伴基因非非IG時預(yù)后好時預(yù)后好Slide 26Presented B

7、y Elaine Jaffe at 2017 ASCO Annual Meeting雙表達(dá)淋巴瘤預(yù)后要好于雙打擊淋巴瘤l60% HGBLs 檢出 Myc protein 水平異常 l75% HGBLs 檢出 Bcl-2 protein 水平異常 l80% HGBL-DH: Myc-Bcl2 異位l20% HGBL-DH: Myc-Bcl6 異位l20% - 30% HGBL 存在 TP53 突變lHGBL-DH 在 90% of GCB 亞型.l少部分屬于ABC亞型： Myc-Bcl6 DH .盡管二者機(jī)制不同，但是雙打擊淋巴瘤中有二者重疊乃至更復(fù)雜的情況 Sesques P, Johnson

8、 NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288. DH 患者中患者中myc/bcl-6 預(yù)后要比預(yù)后要比myc/bcl-2和要好，而且和要好，而且隨著分值的升高，隨著分值的升高， myc/bcl-6對比對比myc/bcl-2的比例降低的比例降低。Erika M. Moore, et alAm J Surg Pathol 2017;41:11551166匹茲堡大學(xué)和安德森研究中心對例患者進(jìn)行分析證實myc/bcl-6預(yù)后相對較好預(yù)后相對較好Erika M. Moore, et alAm J Surg Pathol 2017;41:11551166預(yù)后進(jìn)展：DTHL中

9、雙表達(dá)會進(jìn)一步惡化生存DTHL中可以發(fā)現(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)DEL患者加劇了患者加劇了DHL的不良結(jié)局的不良結(jié)局DTHL(P = 0.0328).雙打擊但是無雙表答患者預(yù)后較好v20%的雙打擊患者既不表達(dá)MYC也不表達(dá)BCL2 v既不表達(dá)MYC也不表達(dá)BCL2 的雙打擊患者預(yù)后要好于既表達(dá)MYC也表達(dá)BCL2的患者 Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288. MYC和和BCL2 狀態(tài)與預(yù)后分層模型狀態(tài)與預(yù)后分層模型Sesques P, Johnson NA. Blood. 2017 Jan 19;129(3):280-288. 高中

10、低三個危險度分層：高中低三個危險度分層：高危包括：雙打擊患者（檢高危包括：雙打擊患者（檢測測 MYC異位伙伴基因為異位伙伴基因為IG ）和雙表達(dá)患者（和雙表達(dá)患者（ 伴隨基因異伴隨基因異位：檢測位：檢測MYC異位伙伴基因異位伙伴基因為為IG ）；）；中危包括：雙打擊患者（檢中危包括：雙打擊患者（檢測測 MYC異位伙伴基因為非異位伙伴基因為非IG ）和雙表達(dá)患者（和雙表達(dá)患者（ 不伴不伴MYC基基因異位）；因異位）；低危包括：雙打擊患者（但低危包括：雙打擊患者（但無雙表達(dá)）和非雙表達(dá)患者；無雙表達(dá)）和非雙表達(dá)患者；3、對、對DHL/DEL還有哪些影響因素：還有哪些影響因素：MYC拷貝數(shù)的變化拷貝

11、數(shù)的變化v研究發(fā)現(xiàn)MYC單打擊，雙打擊，三打擊無差異；vMYC拷貝數(shù)的增加預(yù)后介于MYC重排和非重排之間；v同MYC重排類似，高強(qiáng)度的化療無法改善MYC拷貝數(shù)增加患者的結(jié)局MD Anderson Cancer Center 2016 ASH,MYC-RMYC-EC顛覆以往的結(jié)果：BCL-2作用凸顯2017 ICML24GOYA (NCT01287741) 研究設(shè)計一線治療DLBCL患者的國際, 開放標(biāo)簽, 隨機(jī)III 期研究*每個中心的患者均提前計劃了CHOP的周期數(shù)INV：研究者, IRC:獨(dú)立委員會；DFS, 無疾病生存; DoR, 反應(yīng)持續(xù)時間; EFS, 無事件生存; TTNT, 至下

12、次治療時間應(yīng)用基因表達(dá)譜（ Nanostring 淋巴瘤分型）評估細(xì)胞來源（COO）主要終點(diǎn)次要終點(diǎn) PFS (INV-評估) PFS (IRC-評估) OS, EFS, DFS, DoR 治療結(jié)束時ORR/CR (+/ FDG-PET) 安全性 基于細(xì)胞來源（CCO）的PFS初治DLBCL(N=1418)年齡 18 歲IPI 2 或IPI 1(并不僅因年齡) 或 IPI 0伴大腫塊 (病變 7.5cm)血液功能正常1 二維可測量病灶ECOG PS 2G-CHOP armG 1000mg C1 D1/8/15 and C28 D1CHOP 6 or 8 cycles every 21 days

13、* R-CHOP armR 375mg/m2 C18 D1CHOP 6 or 8 cycles every 21 days*基于計劃的CHOP周期數(shù), IPI, 和地理位置隨機(jī)化分層隨機(jī)化25BCL2 和MYC的臨床相關(guān)性BCL2 和MYC雙表達(dá)（DE）患者是臨床上一組高?；颊?，與沒有雙表達(dá)患者相比， 預(yù)后差16 5-年P(guān)FS率: 2747% for DE vs 7073% for non-DE3,4BCL2 和MYC 兩者基因易位(雙打擊，DH) 也與臨床侵襲性病程相關(guān)，與非DH患者相比，預(yù)后差18 3-年P(guān)FS率: 46% for DH vs 65% for non-DH1COO分型顯示A

14、BC亞型患者預(yù)后較GCB亞型患者差 5-年P(guān)FS rates: 48% for ABC vs 73% for GCB4 大部分ABC-DLBCL患者是 DE, 但多數(shù)DH是GCB-DLBCL14COO和BCL2/MYC 之間的預(yù)后關(guān)系目前并不清楚2,41. Green TM, et al. JCO 2012; 2. Johnson NA, et al. JCO 2012; 3. Hu S, et al. Blood 2013; 4. Scott DW, et al. JCO 2015; 5. Ennishi D, et al. Blood 2017; 6. Staiger AM, et al.

15、 JCO 2017; 7. Johnson NA, et al. Blood 2009; 8. Aukema SM, et al. Blood 2011GOYA研究預(yù)先計劃的回顧性分析旨在闡明BCL2和MYC易位和表達(dá)的預(yù)后影響以及與COO表型的相關(guān)性ABC, activated B cell-like; COO, cell of origin; DE, dual expressor; DH, double hit; GCB, germinal B cell-like26PFS ：基于BCL2 和MYC IHC 狀態(tài)* DE的不良預(yù)后影響看起來是由BCL2的表達(dá)驅(qū)動 IHC MYC+ 并不能進(jìn)

16、一步的區(qū)分BCL2+ IHC患者的預(yù)后*IHC performed using Ventana investigational-use assay; BCL2, 124; c-MYC, Y69Sensitivity analysis also confirmed these findings. A proportion of specimens tested were beyond the validated cut slide stability for one or both Investigational Use Only devices; the performance of the

17、devices has not been established for cut slides stored for more than 4 months prior to staining for BCL2 and for more than 12 months for c-MYC1.00.80.60.40.20BCL2-/MYC- (n=38)BCL2-/MYC+ (n=149)BCL2+/MYC- (n=24)BCL2+/MYC+ (n=152)ProbabilityNo. of patients at risk3632312820191038Time (months)612182430

18、3642485460013212211710452312110114922171716832124133117106955733123152PFS for BCL2+/- IHC vs MYC+/- IHC status in the total population (N=363)BCL2-/MYC-,n=38BCL2-/MYC+,n=149BCL2+/MYC-n=24BCL2+/MYC+,n=1523-yr PFS, % (95% CI)88.6(72.5, 95.6)73.9(64.1, 81.4)68.1(44.2, 83.4)63.1(53.8, 71.0)27PFS：基于non-D

19、E vs DE *狀態(tài)和COO*IHC performed using Ventana investigational-use assay; BCL2, 124; c-MYC, Y69 Multivariate HR with treatment arm, IPI score, planned # of CHOP cycles and COO subtype (ABC or GCB) as covariatesGCB population (N=190)0.80.60.40.201.0Probability12 18 24 30 36 4254 606048ABC population (N=

20、102)Total population (N=363)No. of patients at risk262524221185129635448452715511730.80.60.40.201.0Probability12 18 24 30 36 4254 606048No. of patients at risk12210710291463220413447414138221272560.80.60.40.201.0Probability12 18 24 30 36 4254 606048No. of patients at risk1901711651488053331121113311

21、71069557331231152Non-DE, n=29DE, n=733-yr PFS, % (95% CI)71.9(51.4, 84.9)58.1(43.9, 69.9)Non-DE, n=134DE, n=563-yr PFS, % (95% CI)79.6(70.6, 86.2)73.9(60.0, 83.7)Non-DE, n=211DE, n=1523-yr PFS, % (95% CI)76.2(68.8, 82.1)63.1(53.8, 71.0)Multivariate HR (95% CI)1.44 (0.88, 2.35)CensoredTime (months)Ti

22、me (months)Time (months)28應(yīng)用RNA序列檢測BCL2 和MYC 基因表達(dá)對預(yù)后的評估 基因表達(dá)(RNA序列) 的數(shù)據(jù)與蛋白表達(dá) (IHC)數(shù)據(jù)一致;證實了BCL2+的不良預(yù)后影響以及MYC+對預(yù)后影響的缺失 高水平的BCL2基因表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)0.80.60.40.201.0Estimated survival functionPFS (days)500100001500MYC20789102762008611276LowHighCensored0.80.60.40.201.0Estimated survival functionPFS (days)50010000

23、1500BCL2218103102761897211276LowHighCensored低vs高BCL2 /MYC 基因表達(dá)的PFS(median split)*根據(jù)BCL2基因表達(dá)的四分位評估PFS0.80.60.40.201.05001000015001st quartile (75%)CensoredPFS (days)Estimated survival functionMYC+Low, n=276High, n=2763-yr PFS, % (95% CI)72.7(67.0, 78.9)69.7(64.2, 75.7)Adjusted HR(95% CI) 1.1 (0.8, 1.

24、5)BCL2+Low, n=276High, n=2763-yr PFS, % (95% CI)79.9(74.9, 85.3)62.6(56.6, 69.2)Adjusted HR(95% CI) 2.0 (1.4, 2.8)No. of patients at riskNo. of patients at riskBCL2+1st quartile2nd quartile3rd quartile4th quartile3-yr PFS, % (95% CI)82.5(76.0, 89.7)77.2(69.7, 85.5)65.5(57.0, 75.3)59.9(51.9, 69.1)Log

25、-rank p-value0.000229來自GOYA研究的結(jié)論評估BCL2和MYC預(yù)后價值的最大樣本臨床研究FISH數(shù)據(jù)表明了DH和BCL2易位有不良的預(yù)后影響vBCL2的表達(dá)有一致的不良預(yù)后影響 蛋白（IHC）和基因（RNA序列）表達(dá)數(shù)據(jù)獨(dú)立的COO亞型 v提示DE有不良的預(yù)后影響可能是因IHC BCL2患者驅(qū)動并不獨(dú)立于COO*CAUTION: VENTANA BCL2 (124) and c-MYC (Y69) CDx Assays are investigational devices. Limited by Federal (or United States) law to inv

26、estigational use. Not for sale in the United States. The assays are not approved for clinical use細(xì)胞來源因素也起作用：細(xì)胞來源因素也起作用：R-CHOP治療的治療的GCB患者中，患者中，雙表達(dá)和雙表達(dá)和MYC陽性患者預(yù)后顯著的差陽性患者預(yù)后顯著的差A(yù)nnette M. Staiger, et al. J Clin Oncol 35:2515-2526Annette M. Staiger, et al. J Clin Oncol 35:2515-2526細(xì)胞來源因素：細(xì)胞來源因素：R-CHOP治療的

27、非治療的非GCB患者中，與非雙患者中，與非雙表達(dá)患者比雙表達(dá)和表達(dá)患者比雙表達(dá)和MYC陽性患者預(yù)后差異不顯著陽性患者預(yù)后差異不顯著vTP53 是腫瘤研究中最為重要抑癌基因。約20%的DLBCL患者會出現(xiàn)TP53 突變，往往其突變會使P53基因功能喪失， TP53 突變也會在免疫組化上顯示P53高表達(dá)，也會預(yù)示預(yù)后不良。 P53高表達(dá)常常作為TP53突變的替代標(biāo)志。但是P53高表達(dá)的發(fā)生頻率，預(yù)后價值和在MYC-R即MYC基因單打擊，MYC單表達(dá)，以及DHL和DEL淋巴瘤患者中的價值不詳；v2010-2015年范德堡大學(xué)和MD Anderson 中心對201名初治DLBCL患者進(jìn)行了包括MYC

28、、BCL2、 P53在內(nèi)的免疫組化研究，其中MYC 、BCL2、 P53 表達(dá)的陽性界定值分別取MYC 40%， BCL2 50 %和P53 50 % ，同時所有標(biāo)本都以FISH雙色熒光探針對MYC重排，大部分樣本進(jìn)行了DHL的分析；Xuan J Wang, L Jeffrey Medeiros et al. J Modern Pathology (2017) 30, 1942033.其他因子： P53 與DHL/DEL的關(guān)系研究人群的臨床病理特征研究人群的臨床病理特征Wang XJ, Jeffrey Medeiros L,et al. Mod Pathol. 2017 Feb;30(2):1

29、94-203中位年齡64歲，60%為60歲以上。174人接受了免疫化療,其中17人接受過干細(xì)胞移植。27人未接受含美羅華的方案治療，后續(xù)分析被排除。P53 + n=67 ，占 33% P53 - n=134，占 67% P53 + 有較高的LDH，CNS 侵犯比例，以及MYC高表達(dá) 和DEL情況，生存期較差 Wang XJ, Jeffrey Medeiros L,et al. Mod Pathol. 2017 Feb;30(2):194-203研究結(jié)果：MYC-R、DHL以及MYC表達(dá)是預(yù)后不良因素，而DEL和BCL2 重排以及BCL2表達(dá)則顯得不那么重要Wang XJ, Jeffrey Me

30、deiros L,et al. Mod Pathol. 2017 Feb;30(2):194-203研究結(jié)果：P53高表達(dá)在整個人群中，或在MYC重排和表達(dá)以及DEL的背景下對預(yù)后有不良影響，甚至可以取代DHL中BCL2重排的影響OS：40 m vs NROS：7.4 m vs 67 mWang XJ, Jeffrey Medeiros L,et al. Mod Pathol. 2017 Feb;30(2):194-203研究結(jié)果：研究結(jié)果：P53 表達(dá)，表達(dá)，MYC重排或者重排或者IPI都是都是獨(dú)立的預(yù)后不良因素獨(dú)立的預(yù)后不良因素Wang XJ, Jeffrey Medeiros L,et

31、al. Mod Pathol. 2017 Feb;30(2):194-203結(jié)論1、P53高表達(dá)是否是DLBCL的不良預(yù)后因素不同研究結(jié)果有爭議，取決于不同研究中人群的生物學(xué)異質(zhì)性，治療方法差異和P53 陽性的界定值。本研究發(fā)現(xiàn)選取50%作為界定值顯示了P53 高表達(dá)在以R為基礎(chǔ)的免疫化療治療的DLBCL人群中可以作為獨(dú)立的不良預(yù)后因素。2、研究同時發(fā)現(xiàn)P53 高表達(dá)有較高的LDH，CNS 侵犯比例，以及MYC高表達(dá) 和DEL情況，生存期較差 。3、MYC-R，MYC單表達(dá)和DHL以及DEL被公認(rèn)為預(yù)后不良因素， 本研究也證實 在上述患者中，P53 加劇了負(fù)面影響。其中MYC-R與P53對預(yù)后

32、不良影響的協(xié)同作用是第一次報道。研究發(fā)現(xiàn)P53 的負(fù)面作用只和MYC相關(guān)，和BCL2狀況無關(guān)。本研究臨床價值在于證實本研究臨床價值在于證實P53 免疫組化檢測對初治免疫組化檢測對初治DLBCL分層具有實用價值，尤其是對分層具有實用價值，尤其是對TP53 突變情況未知的情況下突變情況未知的情況下第第5858屆屆ASHASH 會議上會議上Prof.Coiffer Prof.Coiffer 推薦如下篩查推薦如下篩查 2016 ASH 藍(lán)色字體強(qiáng)調(diào)了IHC分析BCL-2，MYC，P53 以及FISH分析 MYC，BCL2，BCL-6的重要性小結(jié) DHL/THL與DEL/TEL是在生物學(xué)本質(zhì)上是不同的，

33、WHO2016 WHO2016 新分類將新分類將DHL/THLDHL/THL獨(dú)立出來正式對這一點(diǎn)認(rèn)識的強(qiáng)調(diào)獨(dú)立出來正式對這一點(diǎn)認(rèn)識的強(qiáng)調(diào)； DHL/THL與DEL/TEL都是預(yù)后不良的因素，DEL/TEL的結(jié)局介于DHL/THL與OTHER DLBCL之間。但是并非所有DHL/THL患者預(yù)后都不良，只有MYC異位伙伴基因為IG基因的才是真正預(yù)后差的患者，提出對提出對DHL/THLDHL/THL與與DEL/TELDEL/TEL患者適宜的患者適宜的分層模型無疑對真正鑒定患者預(yù)后有促進(jìn)作用分層模型無疑對真正鑒定患者預(yù)后有促進(jìn)作用； MYC和BCL的遺傳學(xué)異常非常復(fù)雜，重排，擴(kuò)增等不同的分子機(jī)制會導(dǎo)致

34、不同的結(jié)果，雙打擊與雙表達(dá)并不簡單；本身可能進(jìn)一步分層；除此之外，配合P53等外部因素還能進(jìn)一步對患者分層；復(fù)雜的分層并非壞事，除了進(jìn)一步復(fù)雜的分層并非壞事，除了進(jìn)一步揭示揭示DLBCLDLBCL的異質(zhì)性，更可以為精準(zhǔn)治療有的放矢的組合的異質(zhì)性，更可以為精準(zhǔn)治療有的放矢的組合提供了分子層面的靶點(diǎn)；提供了分子層面的靶點(diǎn)；主要內(nèi)容雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的基本概念和研究進(jìn)展雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的診斷、評估和治療雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的未來什么樣的患者應(yīng)該篩查At our institution, every newly diagnosed aggressive large B-cell lymphoma

35、 is referred for FISH testing with a myc and bcl-2 translocation.Restriction because of diagnostic cause:GCB subtype (should be identified by GEP)High proliferative (Ki67)MYC expression (Cutoff Value 30%, Blood2017)With exceptionsDHL occurs in transformation:Particularly Follicular Lymphoma (21% wer

36、e DHL, Blood 2015)不能根據(jù)MYC/BCL2組化水平預(yù)測DHL/THL因為DEL/TEL和DHL/THL只是有部分重合，從而導(dǎo)致漏診，推薦每位患者做FISH檢測如何對雙打擊患者進(jìn)行評估雙打擊患者應(yīng)做如下常規(guī)評估：雙打擊患者應(yīng)做如下常規(guī)評估：PET/CT scansBone marrow aspirate and biopsyLDH, liver and kidney function, HIV and hepatitis B virusCardiac Function.另外另外MYC重排患者有較高中樞侵犯以及中樞復(fù)發(fā)率重排患者有較高中樞侵犯以及中樞復(fù)發(fā)率. (10% in DE

37、L and DHL, Blood 2016)，應(yīng)做如下檢查：，應(yīng)做如下檢查：Recommend Baseline CSF Sampling Analyzed by Flow Cytometry, Not Only by Cytology.MR Imaging performed only with neurological symptoms or positive CSF.DHL高強(qiáng)度的治療似乎更好高強(qiáng)度的治療似乎更好2016 ASH Disclosures for Bertrand Coiffier: Diffuse Large B Cell Lymphoma:RCHOP Failure:

38、What to DoR-CHOP與強(qiáng)化方案組間比較與強(qiáng)化方案組間比較DA-EPOCH-R方案：CR率、OS、PFS(2/3年)高于R-CHOPR-hyperCVAD方案：CR率高于DA-EPOCH-ROS、PFS(2/3年)低于DA-EPOCH-RR-CODOX-M/IVAC方案：OS、PFS高于R-CHOP80%達(dá)到PR以上，其中36%達(dá)到CR (25人Trial)R-hyperCVAD/MA方案: PFS高于R-CHOP；OS無明顯變化Sarkozy, Lancet Oncol, 2015(16): e555-67雙打擊淋巴瘤患者取得第一次CR后臨床結(jié)局：進(jìn)一步支持一線強(qiáng)化方案Ryan D

39、. Cassaday et al. J Clin Oncol 2017, 35:2260-2267雙打擊淋巴瘤患者取得第一次CR后臨床結(jié)局：進(jìn)一步支持一線強(qiáng)化方案一線治療進(jìn)展：更多證據(jù)鞏固了強(qiáng)化方案一線治療進(jìn)展：更多證據(jù)鞏固了強(qiáng)化方案的地位的地位 Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN2016 ash abstract 155一線治療 HGBL，DH治療進(jìn)展：第一次誘導(dǎo)緩解后 進(jìn)行ASCT是否獲益？vUniversity of Pennsylvania的 一項回顧性 研究試圖回答這一問題 ，總共163 名DHL患者納入研究 ，其中

40、68例（42%）CR1 后接受HSCT，95例（58%）CR1后未接受HSCT。v結(jié)果 顯示 ： SCT group no SCT group 3y PFS 87% vs 74% p=0.21 3y OS 89% vs 80% p=0.49 （HR=3.45，95%CI 1.59-7.45,p=0.002）v結(jié)果 顯示 接受強(qiáng)化方案（R-EPOCH、R- HyperCVAD或 R-CODOX-M/IVAC）方案的患者比接受標(biāo)準(zhǔn)方案的患者（R-CHOP)更不容易復(fù)發(fā):2016 ash abstract 3455納入其他預(yù)后因素的復(fù)雜情況 ： R-DA-EPOCH 方案在HGBL，DH中有效，但是

41、 無法克服TP53突變的影響 來自波蘭來自波蘭The Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute and Oncology Centre的小型研究表明：對的小型研究表明：對30例接受例接受 R-DA-EPOCH方案的患者進(jìn)行隨訪，其中方案的患者進(jìn)行隨訪，其中 10例為例為HGBL患者患者（HGBL，DH n=8和和HGBL，NOS n=2）。中位隨訪）。中位隨訪5個月個月 （1-17個月個月 ），），1 y OS 91%，1 y PFS 62%。 但是有但是有4例患例患者者PD，其中其中 3例例TP53缺失缺失 。2016 ASH abstact 175

42、4 ESMO & BCSHBCSH 2016ESMO 2015MD Anderson Clinical Advisory Committee的建的建議議vDefinitionMYC+ BCL2 and/or BCL6 rearrangementMorphology: DLBCL or BCL-UvWill be recognized asEither a separate entity, subdivided by morphologyA separate category within DLBCL or BCL-UvCriteria for doing MYC FISH on DLB

43、CL All pts, DA-EPOCH-R, consolidative transplant unclear（雙打擊患者推薦, DA-EPOCH-R ，移植與否尚不清楚）vDouble Myc and BCL2 positive DLBCLIf ABC, consider NF-kB inhibitor（雙表達(dá)患者如果是ABC型推薦加入NF-kB信號通路的抑制劑 ）Young, 2015國內(nèi)各中心國內(nèi)各中心DHL的治療選擇的治療選擇Comprehensive cancer centersChemotherapy regimens in clinical practiceSCT醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院

44、 (BJ)R-CHOEP, R-EPOCH北京腫瘤醫(yī)院 (BJ)EPOCH/DICE/HD-MTXR, q2w6復(fù)旦腫瘤醫(yī)院 (SH)R-DA-EPOCH中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院GZ)R-DA-EPOCH+HD-MTX天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院(TJ)R-DA-EPOCH (FISH), R-CHOP+bortezomib/Lenalidomide/everolimus (IHC)New agents clinical trial江蘇省人民醫(yī)院(NJ)BM(-): R-EPOCH+ASCTBM(+): R-HCVAD+Allo-SCT四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院 (CD)R-EPOCH廣東省人民醫(yī)院 (GZ)R

45、-EPOCH (CHOP)+thalidomideHyperCVAD-A/B+R雙表達(dá)淋巴瘤治療進(jìn)展雙表達(dá)淋巴瘤治療進(jìn)展R-CHOPvR-CHOP治療DPL， 5年P(guān)FS約為27，5年OS約為 3036Lancet Oncol 2015; 16: e55567v66位患者入組，中位年齡48歲 (18-76); 男性47 (71%); IPI 低危 vs 中危/高危 分別為18 (27%) versus 48 (73%); HIV 陽性 22 (33%)；IHC MYC陽性 28/48 (58%)，BCL2 陽性24/51 (47%)；GCB 36/51 (71%) 和Non-GCB 15/51

46、 (29%) ；v患者接受DA-EPOCH-R或者short-course(SC)-EPOCH-RR(若HIV陽性)；v中位隨訪10年，PFS和OS分別為67.5%和75%；4組(MYC+/BCL2+, MYC+/BCL2-, MYC-/BCL2+ 和MYC-/BCL2-)患者 PFS和OS無顯著性差異；GCB/Non-GCB可預(yù)測患者生存，PFS分別為78% (GCB) vs 43% (non-GCB) (p=0.016)，OS分別為80% (GCB) vs 65% (non-GCB) (p=0.24)；單獨(dú)的MYC+/BCL2+高表達(dá)并未顯示不良預(yù)后 Dunleavy et al. ASH

47、 2013 Abstract 3029DA-EPOCH-R方案似乎克服了MYC/BCL2高表達(dá)的影響中樞預(yù)防，一個有爭議的話題2017 ICML雙打擊患者容易發(fā)生中樞侵犯雙打擊患者容易發(fā)生中樞侵犯Oki et al. Br J Haemotol, 201413%Bone marrow involvement ECOG PS2IT prophyiaxis CNS recurrence from 15% to 5% 3years (p=0.017)DEL/TEL應(yīng)該中樞預(yù)防嗎？應(yīng)該中樞預(yù)防嗎？Blood. 2016;127(18):2182-2188)59GOYA研究認(rèn)為研究認(rèn)為: BCL2 和和

48、 MYC 雙表達(dá)雙表達(dá) 并非并非中樞侵犯的危險因素中樞侵犯的危險因素Cox regression analysis including factors associated with CNS relapse and study stratification factors (number of planned chemotherapy cycles, geographical region)COO and BCL2/MYC-evaluable population, n=688; CNS relapses, n=22FactorHR95% CIP-valueCNS IPI intermedia

49、te vs low0.750.232.450.64CNS IPI high vs low2.760.819.420.10ABC COO vs GCB4.781.4915.2960歲，此方案更適合老年患者；4、CR后造血干細(xì)胞移植無獲益；5、易中樞侵犯，需要預(yù)防性治療；多因素分析，白細(xì)胞增多10X109/L,Ann Arbor III-IV期,LDH 3x ULN,中樞侵犯為DH淋巴瘤患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素；v尚無臨床試驗或回顧性研究報道；尚無臨床試驗或回顧性研究報道；v原先未用蒽環(huán)類藥物治療的患者，推薦使用原先未用蒽環(huán)類藥物治療的患者，推薦使用R-DA-EPOCH方案；方案；v原先使用過蒽環(huán)類

50、藥物治療的患者，推薦挽救治療加自體干細(xì)胞移植；原先使用過蒽環(huán)類藥物治療的患者，推薦挽救治療加自體干細(xì)胞移植； 轉(zhuǎn)化型轉(zhuǎn)化型DHL/DEL患者的治療患者的治療 復(fù)發(fā)難治復(fù)發(fā)難治DHL/DEL患者的治療患者的治療R-DHAP or R-ICE 挽救治療加自體干細(xì)胞移植后結(jié)局仍然極差；. （4 year PFS: 0% by JCO, 2017; 40% by ASCO 2016.）之前接受過強(qiáng)化治療的患者，推薦參加新藥的臨床研究之前接受過強(qiáng)化治療的患者，推薦參加新藥的臨床研究 :之前接受過之前接受過RCHOP方案的患者，推薦進(jìn)行挽救治療或參加新藥的臨床方案的患者，推薦進(jìn)行挽救治療或參加新藥的臨床研

51、究研究 ，如：，如： Bcl-2 inhibitors (Venetoclax) Bromodomain inhibitors (inhibit histone modification) Myc inhibitor (JQ1) Lenalidomide PD-1/CAR-T另：復(fù)發(fā)難治以及轉(zhuǎn)化型DHL/DEL怎么辦主要內(nèi)容雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的基本概念和研究進(jìn)展雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的診斷、評估和治療雙打擊和雙表達(dá)淋巴瘤的未來復(fù)發(fā)難治患者帶來的啟示：異基因造血干細(xì)胞移植似乎可克服雙打擊和雙表達(dá)患者的不良預(yù)后因素2016 ash abstract 830對對 Dana-Farber Cancer

52、 Institute, Massachusetts General Hospital, 和和 City of Hope center的的 復(fù)發(fā)難復(fù)發(fā)難治的治的 DLBCL, 轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化的iNHL或或HGBL經(jīng)歷過經(jīng)歷過Allo移植，移移植，移植的患者進(jìn)行分析植的患者進(jìn)行分析 ；共篩選到；共篩選到103例患者，例患者，74例有完整例有完整的的IHC和和FISH數(shù)據(jù)納入分析數(shù)據(jù)納入分析,結(jié)果顯示結(jié)果顯示 ，Allo移植克服移植克服 了了DHL和和DEL的不良影響的不良影響 ：DEL (PFS HR 1.2, p=0.5; OS HR 1.6, p=0.12) 和和DHL (PFS HR 0.8,

53、p=0.7; OS HR 0.8, p=0.7) 對對PFS和和OS無顯著性影響；無顯著性影響；4y PFS DEL v non-DEL ：29% v 39% (p=0.2),4y OS DEL v non-DEL ：30% v 49% (p=0.11),4y PFS DHL v non-DHL：40% v 33% (p=0.6), 4y OS DHL v non-DHL ：50% v 37% (p=0.4),免疫治療的加入： Pembrolizumab Combination with Lenalidomide (免疫治療+腫瘤微環(huán)境)Kwong YL. Et al. Ann Hematol

54、. 2016; 95(11):1917-8細(xì)胞免疫治療：CAR-T復(fù)發(fā)難治后HGBL，DH治療進(jìn)展：CAR-T有可能克服DHL/DEL的不良預(yù)后vAnt-CD19 CAR-T 細(xì)胞和細(xì)胞和/（或）（或）Ant-CD38 CAR-T 細(xì)胞可以有效治療細(xì)胞可以有效治療B細(xì)胞淋細(xì)胞淋巴瘤；巴瘤；v日本學(xué)者在日本學(xué)者在DHL細(xì)胞系細(xì)胞系KPU-H1中將靶細(xì)胞與改造后的效應(yīng)細(xì)胞以中將靶細(xì)胞與改造后的效應(yīng)細(xì)胞以1：2比例混比例混合培養(yǎng)合培養(yǎng)3day 。Ant-CD19 CAR-T 細(xì)胞和細(xì)胞和/（或）（或） Ant-CD38 CAR-T細(xì)胞可以有細(xì)胞可以有效協(xié)同，幾乎殺滅了所有靶細(xì)胞；效協(xié)同，幾乎殺滅了所有靶細(xì)胞；v研究者隨后用研究者隨后用3例例DHL和和2例例DEL患者的細(xì)胞就行了體外研究，取得了與患者的細(xì)胞就行了體外研究，取得了與KPU-H1細(xì)胞系相同的效果。且細(xì)胞系相同的效果。且Ant-CD19 CAR-T 細(xì)胞和細(xì)胞和Ant-CD38 CAR-T細(xì)胞同樣表細(xì)胞同樣表現(xiàn)為協(xié)同作用；現(xiàn)為協(xié)同作用；v未來未來HGBL，DH患者參加此種類型的患者參加此種類型的CAR-T臨床研究可能是未來突破的方向臨床研究可能是未來突破的方向 ；ASH 2016 abstrack 4182 針對針對 BCL-2