病理性疼痛中樞敏感化和外周敏感化的機(jī)制

1、病理性疼痛中樞敏感化和外周敏感化的機(jī)制 王洪疼痛分類v一是生理性疼痛v二是病理性疼痛 生理性疼痛 v1.僅能由傷害性刺激引起；v2.持續(xù)時(shí)間較短，其機(jī)能是引起機(jī)體的防御反應(yīng)，對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用。病理性疼痛 v1.自發(fā)性疼痛；v2.痛閾下降，即非傷害性刺激亦可引起疼痛；v3.痛反應(yīng)增強(qiáng)；v4.持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，有時(shí)病灶去除或損傷痊愈后，疼痛依然存在 v頑固性的病理性疼痛嚴(yán)重地影響病人的生活質(zhì)量，使病人痛苦不堪。病理性疼痛是神經(jīng)系統(tǒng)的一種疾病狀態(tài)，是由中樞敏感化和外周敏感化引起的。以下分別討論中樞敏感化和外周敏感化的機(jī)制。外周敏感化 v1組織損傷引起炎性介質(zhì)，如5羥色胺、緩激肽、K等，釋放，作用于痛覺(jué)感受

2、器，產(chǎn)生過(guò)敏；v2神經(jīng)損傷引起的異位沖動(dòng)。在各種原因引起神經(jīng)損傷時(shí)，被損傷的神經(jīng)和微被損傷的傳入神經(jīng)纖維都產(chǎn)生自發(fā)放電。這些自發(fā)的異位沖動(dòng)源源不斷地傳入脊髓可引起和維持中樞敏感化（見(jiàn)下文）。v異位沖動(dòng)主要來(lái)自于支配肌肉的A纖維，產(chǎn)生在神經(jīng)損傷后形成的神經(jīng)瘤和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元。目前認(rèn)為，異位沖動(dòng)產(chǎn)生的原因是在神經(jīng)損傷部位和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的細(xì)胞膜上Na通道的密度增高。Na通道可分為河豚毒（TTX）敏感和河豚毒不敏感兩種類型，前者介導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)纖維上的傳導(dǎo)；后者則與感受器電位的產(chǎn)生有關(guān)。小劑量的利多卡因可選擇性地阻斷河豚毒不敏感的Na通道，抑制異位沖動(dòng)的產(chǎn)生，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。大劑量的利多卡因

3、對(duì)二者都有阻斷作用。v3交感神經(jīng)在神經(jīng)病理性疼痛中的作用。神經(jīng)瘤內(nèi)含有傳導(dǎo)痛覺(jué)的（A浜虲）纖維和交感神經(jīng)的節(jié)后纖維；神經(jīng)損傷后交感神經(jīng)節(jié)后纖維發(fā)出側(cè)枝，在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元周圍形成籃狀結(jié)構(gòu)，其中含有P物質(zhì)、CGRP等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。因此交感神經(jīng)興奮可易化或直接興奮感覺(jué)傳入神經(jīng)元。這些發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么神經(jīng)損傷后，交感神經(jīng)興奮引起或加重疼痛。v4免疫系統(tǒng)在病理性疼痛中的作用。在正常的神經(jīng)干內(nèi)，神經(jīng)纖維與血液之間存在著血神經(jīng)屏障，使神經(jīng)纖維免受免疫細(xì)胞、抗體的攻擊。v但是，當(dāng)神經(jīng)損傷后，v可暴露出神經(jīng)纖維上的P0和P2 蛋白，形成相應(yīng)抗體，使神經(jīng)纖維受到攻擊；v補(bǔ)體攻擊神經(jīng)纖維；vT淋巴細(xì)胞侵入神經(jīng)

4、干并被激活，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素II、腫瘤壞死因子等。這些細(xì)胞因子又刺激施萬(wàn)細(xì)胞（Schwann cell）和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥前細(xì)胞因子和活性氧簇，最終引起神經(jīng)纖維脫髓鞘，纖維潰變，導(dǎo)致病理性疼痛。中樞敏感化 v1883 年Sturge就曾提出Peripheral injury triggers a change in the excitability of the CNS so that normal inputs evoked exaggerated responses leading to pain hypersensitivity。他還提出，在切斷神經(jīng)前，最好先行局部麻醉，以

5、免切斷神經(jīng)引起的沖動(dòng)傳入中樞。這些觀點(diǎn)是在大量的臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上提出的。由于沒(méi)有試驗(yàn)根據(jù)，因此在此后的100年內(nèi)并沒(méi)有引起人們的足夠重視。直到1983年Woolf等人用動(dòng)物試驗(yàn)的方法證實(shí)，組織、神經(jīng)損傷或強(qiáng)烈刺激初級(jí)傳入C纖維可引起脊髓背角神經(jīng)元興奮性的持續(xù)升高，這一現(xiàn)象被稱之為中樞敏感化（central sensitization）。v中樞敏感化是如何產(chǎn)生和維持的？20多年來(lái)的研究結(jié)果表明，初級(jí)傳入纖維與脊髓背角神經(jīng)元之間的突觸傳遞可塑性變化是中樞敏感化的主要原因。下面對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行一些討論。（一）長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的概念v大量的研究證實(shí)，突觸傳遞的效能不是固定不變的。在突觸前神經(jīng)元興奮，通過(guò)神經(jīng)遞

6、質(zhì)釋放，引起突觸后電位的變化，從而完成電信號(hào)的傳遞的過(guò)程中，突觸本身的功能和形態(tài)都可能發(fā)生改變。這種變化既可以是突觸傳遞的效能的增強(qiáng)；也可以是突觸傳遞的效能的減弱；既可以是短時(shí)程的（數(shù)秒到數(shù)分鐘）；也可以是長(zhǎng)時(shí)程的（數(shù)小時(shí)到數(shù)周）。突觸傳遞效能的各種變化統(tǒng)稱為突觸可塑性。1973年Bliss和Lomo首次在海馬發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation, LTP）現(xiàn)象。他們?cè)诤ｑR齒狀回記錄由電刺激穿緣通路（perforant path）引起的突觸場(chǎng)電位，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)直電刺激穿緣通路使該場(chǎng)電位持續(xù)性增大達(dá)數(shù)小時(shí)。臨床上早就觀察到，海馬在學(xué)習(xí)記憶只起重要作用（海馬損傷引起嚴(yán)重的記憶障

7、礙），因此海馬LTP被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。（二）脊髓背角C纖維誘發(fā)電位的LTP v初級(jí)傳入C纖維主要與脊髓背角淺層的神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系。1995年作者首次報(bào)道，刺激坐骨神經(jīng)C纖維（強(qiáng)度7-20v, 波寬0.5 ms，每分鐘1次）可在脊髓背角的淺層記錄到穩(wěn)定的C纖維誘發(fā)場(chǎng)電位，強(qiáng)直刺激坐骨神經(jīng)（強(qiáng)度40v, 波寬0.5 ms，100Hz，持續(xù)1s, 該刺激以10s的間隔重復(fù)4次）可引起C纖維誘發(fā)電位幅度的增大，一直持續(xù)到試驗(yàn)結(jié)束（5-10小時(shí)）。眾所周知，C纖維的主要功能是傳導(dǎo)痛覺(jué)信息，而 LTP是記憶的基礎(chǔ)，因此我們認(rèn)為C纖維誘發(fā)電位的LTP是一種痛記憶。該記憶是中樞敏感化和痛覺(jué)過(guò)敏的神經(jīng)基礎(chǔ)。 v病理性疼痛是神經(jīng)系統(tǒng)的一種疾病狀態(tài)，其產(chǎn)生和維持的機(jī)制非常復(fù)雜。弄清病理性疼痛的機(jī)制，找到恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎ枰A(chǔ)和臨床工作者的共同努力。 vHappy you new year and christmas人有了知識(shí)，就會(huì)具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書(shū)，廣泛閱讀，古人說(shuō)“書(shū)中自有