第二代頭孢菌素的特點

1、淺 談 藥 物 性 質(zhì) 特 點原文再續(xù)后書接上一回。大家好，上一次陋識(這是我的筆名大家喜歡不？)向各位匯報了第一代頭孢菌素類藥的一些特性，這次陋識向各位師長前輩們總結(jié)一下第二代頭孢類藥各自的特性與各自在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的異同。謝謝。在分析其構(gòu)效關(guān)系之前先和大家一起輕輕地回顧一下第二代頭孢菌素的一些共有的特點：    · 第二代頭孢菌素對革蘭氏陽性菌較第一代略差，對革蘭氏陰性菌作用則明顯增強，且部分藥物對厭氧菌有效。    · 對革蘭氏陰性菌的抗菌作用較第一代頭孢菌素為優(yōu)越，表現(xiàn)在：（1）抗-內(nèi)酰胺酶（2）抗菌譜較第一代頭孢菌素廣常見的第二

2、代頭孢菌素有：頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢呋新（酯）、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢西丁、頭孢美唑等。然而從另外一個角度分析頭孢西丁和頭孢美唑其實是屬于頭霉素類抗生素。但因二者抗菌譜與二代頭孢菌素相似而將其劃分一類。頭霉素類當(dāng)然還有頭孢米諾，而它是類似第三代因此將在以后再詳述。下面就以常見的二代頭孢菌素作構(gòu)效關(guān)系方面的作匯報。首先頭孢克洛頭孢克洛是禮來公司于20世紀(jì)80年代初開發(fā)上市的第二代高效口服頭孢菌素，該藥由于療效顯著，并以口服門診用藥的優(yōu)良性能而嬴得了市場，連續(xù)數(shù)年創(chuàng)抗生素銷售額第一的紀(jì)錄。想必讀者看見它的化學(xué)式多少有點熟悉，對，頭孢氨芐。頭孢克洛就是頭孢氨芐C-3位被一個鹵元素氯所取代的頭孢氨

3、芐，所以頭孢克洛的別名叫頭孢氯氨芐。在上一篇文章已向大家介紹了頭孢氨芐3位取代的優(yōu)勢，它是頭孢菌素類藥物抗生素效力和藥代動力學(xué)的決定基團，而該藥的氯原子取代給頭孢氨芐帶來了更優(yōu)良的藥代動力學(xué)方面的改進(jìn)，由于氯原子的親脂性比甲基強，口服吸收比頭孢氨芐更有優(yōu)勢，能使頭孢克洛的血藥峰值提前到達(dá)，血漿蛋白結(jié)合率比頭孢氨芐提高約10%，抗菌效力更強，因此而嬴得了當(dāng)時口服抗生素的銷售王位。而且屹今為止在我國克洛的銷量占口服頭孢類的比例仍是較高的，但遺憾的是其抗菌譜方面則沒有太大的改進(jìn)。 頭孢孟多 為什么會變黑的呢？第二代頭孢的特點是提高了對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性和抗菌譜，雖說對革蘭氏陽性菌的作用與一代頭孢類藥

4、物相近甚至較弱，而其對革蘭氏陰性菌的抗菌范圍則比第一代頭孢類藥物作用要好，對肝腎的毒性也較小。因此，在臨床上多用于病原菌不太明確，或者屬于混合感染的經(jīng)驗性用藥。注射用頭孢孟多酯鈉，是一種殺菌作用強的第2代半合成頭孢菌素，而該藥的C-3位甲基巰基四氮唑就是抗菌效力的決定基團，甲基巰基四氮唑是頭孢類抗生素第二、三、四代等多種產(chǎn)品的重要中間體，在頭孢類的設(shè)計開發(fā)中占重要地位。這些藥物在抗菌、殺菌上均有獨特療效。在C-7乙酰胺基上有一苯基取代并在苯環(huán)-碳引入-OH基團如此即可與C-3協(xié)同促進(jìn)了體內(nèi)分布同時也擴大了抗菌譜。頭孢孟多具有第一代頭孢類藥物的抗革蘭陽性菌作用，而且又具有對革蘭陰性菌作用強的特點

5、，其作用優(yōu)于頭孢唑啉。其中抗革蘭陽性菌則優(yōu)于第三代頭孢菌素，因此備受醫(yī)生青睞。有文獻(xiàn)記載頭孢孟多可致凝血功能障礙其機理可能與維生素k的合成利用轉(zhuǎn)化有關(guān)。而且凡在3位具有巰基四氮唑官能團的頭孢菌素都或多或少有凝血功能障礙和較明顯的酒精“雙硫侖反應(yīng)”，但又有文獻(xiàn)研究其不良反應(yīng)與四氮唑無關(guān)，即便如此在臨床應(yīng)用中我們還是應(yīng)該注意其用量與療程。  頭孢呋辛（酯） 頭孢呋辛首先由葛蘭素威康公司開發(fā)成功，于1978年在英國、愛爾蘭、德國和意大利首先上市，隨后在全球許多國家地區(qū)銷售。頭孢呋辛的顯著特點是對細(xì)菌所產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，極少發(fā)生不良反應(yīng)，從而保障了優(yōu)良的抗菌活性，在臨床

6、中發(fā)揮了重要作用，被廣泛應(yīng)用于對抗敏感菌引起的多種感染。其優(yōu)良特點在于它的2-甲氧亞胺基-2-呋喃乙酸，這種結(jié)構(gòu)是二代常用頭孢菌素里面唯一含有7位甲氧肟基?；鶄?cè)鏈的，因此對內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用，對產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌作用更強。在C-7乙酰胺基上的呋喃取代基是為了擴大抗菌譜。C-3位的氨基甲?；跫谆鶆t是為了增大其親水性提高抗菌效力和改進(jìn)了吸收分布而設(shè)計的。頭孢呋辛口服吸收不好，只能注射給藥。在C-2位羧基（如圖）上改造成乙酰氧乙酯得到頭孢呋辛酯即可口服且吸收良好。能在腸黏膜和血漿中酶的水解下生成頭孢呋辛而發(fā)揮作用。抗酸劑和組胺H2受體拮抗劑會導(dǎo)致胃腸道PH升高導(dǎo)致頭孢呋辛提前水解而降低吸收。頭

7、孢替安 頭孢替安的臨床特點是對流感嗜血桿菌較第一代具有優(yōu)勢。頭孢替安與其他頭孢菌素類抗生素的主要區(qū)別為頭孢替安在7位引入芳香基團2-氨基噻唑基團并與3位硫代甲基二甲基乙胺基團1-(2-二甲基氨基乙基)巰基-1,2,3,4-四氮唑相搭配，共同互補而提高了抗革蘭陰性菌活性。也使頭孢替安在體內(nèi)的藥動學(xué)發(fā)生改變,抗菌活性極大提高,臨床效果明顯。頭孢替安抗革蘭氏陽性菌的活性與頭孢孟多相似，而對革蘭氏陰性桿菌中的大腸桿菌、肺炎桿菌和奇異變形桿菌等的抗菌作用則優(yōu)于頭孢孟多和頭孢西丁。頭孢替安對革蘭陰性菌有較強的抗菌活性是因為它對細(xì)菌細(xì)胞外膜有良好的通透性和對-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定以及對青霉素結(jié)合蛋白1B和3親和

8、性高，從而增強了對細(xì)胞壁粘肽交叉聯(lián)結(jié)的抑制作用所致。此外，有報道其透過大腸埃希桿菌細(xì)胞外膜的速度比頭孢唑啉和頭孢噻吩快2-10倍。這是一個革命性的結(jié)構(gòu)改造它沒有直接沿用青霉素改造的成功經(jīng)驗而是創(chuàng)新地引入2-氨基噻唑環(huán)，這是頭孢菌素側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系探索中取得的重大進(jìn)展。而其四氮唑結(jié)構(gòu)的特點可參閱頭孢孟多，遺憾的是陋識在翻閱大量文獻(xiàn)報告中仍無法確定3位上的二甲基氨基乙基（這是一個叔胺結(jié)構(gòu)）在本分子中的作用，在一百多種頭孢類抗生素中只有頭孢替安和頭孢尼西是在四氮唑上做文章的，別的只有一甲基而己，只知道兩點就是這一小結(jié)構(gòu)能降低本藥的合成成本和降低四氮唑的堿性中提高藥物穩(wěn)定性，但在藥效學(xué)或藥動學(xué)方面

9、就沒有文獻(xiàn)可循了而且在它的低凝血酶原癥中也鮮有文獻(xiàn)。望前輩師長們指點。 頭孢丙烯 頭孢丙烯是由美國百時美施貴寶公司首先研制成功，該產(chǎn)品于年上市，是美國批準(zhǔn)的第一個可用于治療兒童中耳炎和鼻竇炎的口服頭孢菌素類抗生素。（大家明白為什么是第一個了吧），頭孢丙烯結(jié)構(gòu)獨特的構(gòu)效關(guān)系是其藥效和藥動學(xué)上具優(yōu)勢的重要內(nèi)在因素。頭孢丙烯的作用機制同樣是通過阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成從而起到抗菌作用，但它在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有一個獨特的側(cè)鏈：位上帶有丙烯基側(cè)鏈。頭孢丙烯的位丙烯基側(cè)鏈?zhǔn)枪曹椣╂I。能拓寬抗菌譜和提高抗菌活性。引入了丙烯基并延長了側(cè)鏈，這一結(jié)構(gòu)使得頭孢丙烯具備了如下特點：在藥動學(xué)上提高了脂溶性，增加了口服吸收和對組

10、織的滲透性，有利于口服吸收，同時還提高了其在體內(nèi)的化學(xué)穩(wěn)定性，從而延長了半衰期；在藥效學(xué)上引入丙烯基可提高其抗革蘭陽性菌的抗菌活性，從而使得頭孢丙烯在抗菌譜上優(yōu)于第一代非酯化口服的頭孢氨芐和頭孢羥氨芐；同頭孢克洛相比，頭孢丙烯在抗革蘭氏陽性菌的抗菌活性上也具備了優(yōu)勢。而位上有與頭孢羥氨芐相似的對羥基苯甘氨酸側(cè)鏈，而其特點就在改善了頭孢丙烯的藥動學(xué)特性，并賦予頭孢丙烯較長的半衰期和較高的生物利用度，增加了頭孢丙烯在酸性環(huán)境中的穩(wěn)定性和水溶性。加上位丙烯基對其脂溶性的提高，從而使得頭孢丙烯的口服生物利用度得以有效提高，并很少受食物的影響，提高了頭孢丙烯的臨床藥用價值和服用上的方便性。 

11、     頭孢西丁 嚴(yán)格來說本品為頭霉素類抗生素，類似于第二代頭孢菌素，其實是特別類似頭孢噻吩，只是因為特點為對革蘭陰性菌有較強的抗菌作用，同時具有高度抗-內(nèi)酰胺酶性質(zhì)而類似于第二代頭孢菌素。在其頭孢主核的7位碳上有一甲氧基。該甲氧基能阻礙-內(nèi)酰胺酶接近內(nèi)酰胺環(huán)，減低酶對藥物的親和，從而保護內(nèi)酰胺環(huán)不被破壞。按照頭孢菌素的改造經(jīng)驗，將3位取代基加以改造能可改變抗菌譜，因此將頭孢噻吩的3位乙酰氧基改為3-氨基甲酰基氧甲基從而由抗革蘭陽性菌較強變?yōu)榭垢锾m陰性菌較強，口服不吸收只注射，而且此改變令該藥親水性增大致使基蛋白結(jié)合率和乳汁分泌較頭孢噻吩少。在此有一問題向各位師長前輩們請教就是在頭孢西丁的說明書上有一項“頭孢西丁鈉與多數(shù)頭孢菌素均有拮抗作用,配伍應(yīng)用可致抗菌療效減弱。”而這一項在其它頭孢類藥中是沒有的。為什么？ 頭孢美唑 頭孢美唑?qū)ΤＲ姷母锾m陰性菌如大腸桿菌、肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬，以及產(chǎn)酶不產(chǎn)酶的流感桿菌、淋球菌、卡他摩拉菌等的活性均較第一代強。對耐青霉素金葡菌的作用較頭孢唑啉、頭孢替安及頭孢西丁等為強。在第二代頭孢中頭霉素類（甲氧基型頭孢）的頭孢美唑、頭孢西丁和頭孢替坦。由于它們在7- 位上具有甲氧基，所以具有抗厭氧菌和需氧菌的雙重廣譜特性，且對革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的 -內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。頭孢西丁與頭孢美唑相比，頭孢美唑除了對脆弱類桿菌