培訓(xùn)資料-online心內(nèi)主要研究

1、整理ppt心內(nèi)科重要研究整理ppt1971年，年，Cochrane首次提出循證醫(yī)學(xué)理念首次提出循證醫(yī)學(xué)理念蘇格蘭流行病學(xué)家蘇格蘭流行病學(xué)家Cochrane “由于資源終將有限，因此應(yīng)該使用已由于資源終將有限，因此應(yīng)該使用已被恰當證明有明顯效果的醫(yī)療保健措被恰當證明有明顯效果的醫(yī)療保健措施施”整理ppt新視角看待循證證據(jù)與臨床實踐新視角看待循證證據(jù)與臨床實踐RCT循證循證指南指南實踐實踐循證醫(yī)學(xué)與臨床實踐：循證醫(yī)學(xué)與臨床實踐：臨床醫(yī)生將最佳證據(jù)應(yīng)用于臨床實踐診治病人以取臨床醫(yī)生將最佳證據(jù)應(yīng)用于臨床實踐診治病人以取得最佳診療效果的過程。得最佳診療效果的過程。整理ppt循證醫(yī)學(xué)通過科學(xué)的前瞻性、大規(guī)

2、模、隨機對照的長期觀察，記錄臨床通過科學(xué)的前瞻性、大規(guī)模、隨機對照的長期觀察，記錄臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇抑笜?，而且發(fā)展到預(yù)防和降低嚴重事件的發(fā)生率，表現(xiàn)或?qū)嶒炇抑笜?，而且發(fā)展到預(yù)防和降低嚴重事件的發(fā)生率，延長病人壽命，提高生活質(zhì)量，以此來評定新療法和新藥物的延長病人壽命，提高生活質(zhì)量，以此來評定新療法和新藥物的療效療效真理存在于簡單的事實當中！真理存在于簡單的事實當中！整理ppt循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已成為臨床決策的金標準循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已成為臨床決策的金標準/EBM2/2100.htmMOST evidenceLEAST evidence證據(jù)金字塔證據(jù)金字塔

3、Evidence Pyramid整理ppt循證證據(jù)指導(dǎo)臨床實踐價值的力度循證證據(jù)指導(dǎo)臨床實踐價值的力度A1級：數(shù)個同質(zhì)的級：數(shù)個同質(zhì)的RCT（隨機對照試驗）的（隨機對照試驗）的薈萃分析薈萃分析或或系統(tǒng)評價系統(tǒng)評價A2級：單個的級：單個的隨機、對照試驗隨機、對照試驗，納入病例數(shù)恰當，納入病例數(shù)恰當B級：單個未進行隨機分組的臨床試驗或級：單個未進行隨機分組的臨床試驗或回顧性研究回顧性研究的系的系統(tǒng)評價統(tǒng)評價C級：級：開放性臨床試驗開放性臨床試驗D級：級：專家意見和文獻綜述專家意見和文獻綜述*Oxford Centre for Evidence-based Medicine: Levels of E

4、vidence（May 2001） Wang JL，Evidence Based Medicine （2001 pp-197-200）整理ppt循證醫(yī)學(xué)評價療效的等級水平循證醫(yī)學(xué)評價療效的等級水平臨床終點臨床終點硬終點硬終點全因死亡、冠心病死亡、心腦血管疾病死亡心肌梗死、卒中心絞痛、TIA、血管重建、外周血管病替代終點替代終點斑塊、頸動脈中膜變化等生化指標生化指標LDL-C，CRP 等強強弱弱整理pptRCT硬終點最具指導(dǎo)價值硬終點最具指導(dǎo)價值A(chǔ)LLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVE

5、IT整理ppt替代終點可以提供有價值的信息，但臨替代終點可以提供有價值的信息，但臨床終點是指導(dǎo)臨床實踐的金標準床終點是指導(dǎo)臨床實踐的金標準Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the interv

6、entions effect on safety measures and true clinical outcomes. 雖然以替代終點為評估指標的臨床試驗，能夠?qū)α私庵坞m然以替代終點為評估指標的臨床試驗，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機制提供有價值的信息，療干預(yù)的作用機制提供有價值的信息，但是，我們做臨但是，我們做臨床試驗的首要目標應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對真正的臨床試驗的首要目標應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對真正的臨床終點的療效和安全性。床終點的療效和安全性。Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613Surrogate End Poin

7、ts in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 整理pptn 循證醫(yī)學(xué)的核心：循證證據(jù)循證醫(yī)學(xué)的核心：循證證據(jù)n 在循證證據(jù)的金字塔中，在循證證據(jù)的金字塔中，RCT和薈萃分析地位和薈萃分析地位最高，證據(jù)等級最高，證據(jù)等級A2和和A1n 評價療效的指標中臨床終點是指導(dǎo)臨床實踐的評價療效的指標中臨床終點是指導(dǎo)臨床實踐的金標準金標準整理ppt他汀的循證之路他汀的循證之路整理ppt 針對特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍針對特定的高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛更廣泛

8、ACS，老年人，糖尿病，高血壓，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對照不僅僅與安慰劑對照 與常規(guī)治療或活性藥物對照與常規(guī)治療或活性藥物對照 早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率亡率和心血管事件發(fā)生率19944S 1995WOSCOPS1996CAREAFCAPS/TexCAPS, LIPID1998GREACE2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDS, A to Z 2005TNTIDEAL 在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者

9、，證實在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用證實了他汀在卒中二級預(yù)防的作用他汀防治冠心病他汀防治冠心病RCT推動指南不斷更新推動指南不斷更新20072010DUAAL證實了他汀的抗缺血作用證實了他汀的抗缺血作用2009ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURELPCI圍術(shù)期強化他汀治療的意義得到證實圍術(shù)期強化他汀治療的意義得到證實整理ppt 終點事件終點事件一級預(yù)防一級預(yù)防穩(wěn)定型冠心病穩(wěn)定型冠心病急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征卒中二級預(yù)防卒中二級預(yù)防立普妥立普妥 ASCOT-

10、LLA CARDSGREACE、TNT 、IDEALMIRACLPROVE ITARMYDA 系列系列NAPLES 系列系列SPARCL辛伐他汀辛伐他汀HPS4SA to Z (-) 無瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 JUPITER無韓國ACS研究（40mg）無普伐他汀普伐他汀WOSCOPSALLHAT-LLT (-) LIPID CAREPACT (-) 無氟伐他汀氟伐他汀無LIPSFLORIDA (-) 無主要他汀類藥物針對慢病管理人群的主要他汀類藥物針對慢病管理人群的重要硬終點重要硬終點RCT整理ppt 斑塊研究斑塊研究立普妥立普妥 阻止斑塊進展：REVERSAL逆轉(zhuǎn)斑塊：ASAP、ARBITER

11、、ESTABLISH, TWINS穩(wěn)定斑塊：GAIN、ATROCAP辛伐他汀辛伐他汀阻止斑塊進展：ENHANCE （80mg）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 逆轉(zhuǎn)斑塊：METEOR （40mg）阻止斑塊進展：ASTEROID（40mg）主要他汀類藥物的斑塊研究主要他汀類藥物的斑塊研究整理ppt立普妥立普妥 六項研究推動指南修改六項研究推動指南修改他汀已完成臨床終點研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥立普妥1343 6* 1 0* 6項研究分別是項研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影響了，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和和AHA

12、/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐

13、他汀瑞舒伐他汀整理ppt立普妥立普妥 (晶體型阿托伐他汀鈣晶體型阿托伐他汀鈣)的循證之路的循證之路整理ppt“LDL-C 斑塊斑塊 CV事件事件”鏈鏈LDL-C動脈粥樣硬化的動脈粥樣硬化的啟動啟動因子之一因子之一斑塊斑塊一切心血管事件的一切心血管事件的根源根源CV事件事件內(nèi)皮功能失調(diào)炎癥/氧化斑塊形成不穩(wěn)定斑塊破裂和血栓形成整理pptLDL-C斑塊斑塊事事 件件CURVESESTABLISH(+)REVERSAL(+)ASAP(+)ARBITER(+)GAIN(+)高血壓人群高血壓人群ASCOT（+）糖尿病人群糖尿病人群CARDS（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEA

14、L（+）MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）SPARCL（+）立普妥立普妥“證據(jù)鏈證據(jù)鏈”：貫穿生化、病理和臨床：貫穿生化、病理和臨床生化指標生化指標病理指標病理指標臨床臨床整理pptn立普妥立普妥 臨床療效研究臨床療效研究n立普妥立普妥 臨床臨床終點終點研究研究n立普妥立普妥 替代替代臨床臨床終點終點/斑塊斑塊研究研究整理ppt立普妥立普妥 與辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、與辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀治療原發(fā)性高膽固醇血癥患者的劑量氟伐他汀治療原發(fā)性高膽固醇血癥患者的劑量療效比較研究療效

15、比較研究(CURVES 研究研究）Comparative Dose Efficacy Study ofAtorvastatin Versus Simvastatin,Pravastatin, Lovastatin,and Fluvastatinin Patients With Hypercholesterolemia(The CURVES Study)整理ppt多中心、隨機、開放、平行對照多中心、隨機、開放、平行對照CURVES 研究設(shè)計研究設(shè)計立普妥立普妥 主要療效指標主要療效指標:n 血漿血漿 LDL-C 較基線值的下降較基線值的下降n 血漿血漿 LDL-C、TG和和HDL-C 較較 基線

16、值的基線值的變化百分比變化百分比8周周534例患者例患者n男性和女性男性和女性n高膽固醇血癥高膽固醇血癥nLDL-C 160mg/dLnTG 400 mg/dL整理pptLaw MR. BMJ 2003:326;1-7瑞舒伐他汀中文產(chǎn)品說明書。2006年12月版164項臨床試驗中他汀類藥物降脂療效對比，治療組項臨床試驗中他汀類藥物降脂療效對比，治療組24,000人，安慰劑人，安慰劑組組14,000人。人。根據(jù)瑞舒伐他汀中文產(chǎn)品說明書，中國批準最大使用劑量為根據(jù)瑞舒伐他汀中文產(chǎn)品說明書，中國批準最大使用劑量為20mg/天。天。劑量劑量立普妥立普妥辛伐他辛伐他汀汀洛伐他洛伐他汀汀普伐他汀普伐他汀氟

17、伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg37%27%21%20%15%43%20mg43%32%29%24%21%48%40mg49%37%37%29%27%80mg55%42%45%33%現(xiàn)有中國上市他汀降現(xiàn)有中國上市他汀降LDL-C 幅度幅度:立普妥降立普妥降LDL-C療效最強療效最強整理pptn立普妥立普妥 臨床療效研究臨床療效研究n立普妥立普妥 臨床臨床終點終點研究研究n立普妥立普妥 替代替代臨床臨床終點終點/斑塊斑塊研究研究整理ppt立普妥立普妥研究的患者群廣泛研究的患者群廣泛立普妥劑量立普妥劑量高血壓高血壓糖尿病糖尿病穩(wěn)定型穩(wěn)定型CHD急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征卒中卒中80mg

18、IDEALTNTMIRACLPROVE ITNAPLESIISPARCL40mgARMYDA-ACSARMYDAR-ECAPTURE20mgGREACE*10mgASCOT-LLACARDS注：平均劑量注：平均劑量24mg/日，紅色所示為陽性藥物對照研究日，紅色所示為陽性藥物對照研究SPARCL 是迄今為止唯一對卒中二級預(yù)防的他汀臨床終點研究是迄今為止唯一對卒中二級預(yù)防的他汀臨床終點研究6整理ppt穩(wěn)定型冠心病患者穩(wěn)定型冠心病患者立普妥立普妥強化降脂治療強化降脂治療TNTIDEALGREACE整理ppt獨立、前瞻、 隨機、開放、以治療為目的，使用立普妥 進行冠心病二級預(yù)防的研究GREACE 研

19、究是一項不受任何資助影響的獨立研研究是一項不受任何資助影響的獨立研究，不涉及制藥行業(yè)。究，不涉及制藥行業(yè)。thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 首席研究者首席研究者Vasilios Athyros, MDThe GREek Atorvastatin and Coronary heart-disease Evaluation整理ppt研究目的研究目的n 比較冠心病二級預(yù)防的兩種治療方案：比較冠心病二級預(yù)防的兩種治療方案：標準化治療（使用立普妥標準化治療（使用立普妥并達到并達到NCEP目標）目標）和常規(guī)和常規(guī)治療。治療。n 評價立

20、普妥評價立普妥降低降低LDL-C至至NCEP (ATP II) 目標值目標值( 100 mg/dL 2.59 mmol/L) 對預(yù)防再發(fā)冠脈事件對預(yù)防再發(fā)冠脈事件的效果。的效果。thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.整理ppt開始入選患者開始入選患者 1998年年1月月 停止入選患者停止入選患者 1999年年11月月結(jié)束研究結(jié)束研究 2001年年12月月標準化治療標準化治療 (n=800)立普妥立普妥 10-80 mg/d目標目標: LDL-C 100 mg/dL 常規(guī)治療常規(guī)治療 (n=800)thyros VG et al.

21、 Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228資料備查，資料備查，VG Athyros。研究設(shè)計研究設(shè)計入選標準入選標準: 既往發(fā)生心肌梗死或冠脈造影證實至少有既往發(fā)生心肌梗死或冠脈造影證實至少有1支冠支冠狀動脈狹窄狀動脈狹窄 70% 患者年齡患者年齡 100 mg/dL (2.59 mmol/L)且甘油三且甘油三酯酯400 mg/dL (4.52 mmol/L)排除標準排除標準: 肝腎功能不全肝腎功能不全 既往使用降脂藥物既往使用降脂藥物1600名冠心病患者名冠心病患者整理ppt研究終點研究終點n 主要終點主要終點u總死亡率總死亡率u冠脈死亡率冠脈死亡率u冠脈致殘率冠

22、脈致殘率 （非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、（非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、 PTCA/CABG、充血性心力衰竭）、充血性心力衰竭）u卒中卒中n 次級終點次級終點u立普妥立普妥對血脂的長期作用對血脂的長期作用u立普妥立普妥治療的不良事件治療的不良事件u立普妥立普妥的成本效益比的成本效益比thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.整理ppt血脂的平均百分比變化血脂的平均百分比變化*P0.0001，P=0.0028，平均立普妥劑量：24 mg/天與基礎(chǔ)值相比的平均變化與基礎(chǔ)值相比的平均變化 % thyros VG et al. Cur

23、r Med Res Opin. 2002;18:220-228.-4-36-5-46-3-3127-3-32-6-44-60-50-40-30-20-10010總膽固醇總膽固醇LDL-CTGHDL-CVLDL-C非非HDL-C常規(guī)治療常規(guī)治療標準化治療標準化治療整理ppt標準化治療組標準化治療組:n95% 患者達到患者達到NCEP LDL-C目標目標n97% 達到達到 NCEP 非非HDL-C目標目標n98% 在整個研究過程中堅持立普妥在整個研究過程中堅持立普妥治療治療n平均立普妥平均立普妥劑量劑量: 24 mg/d常規(guī)治療組常規(guī)治療組:n3% 患者達到患者達到NCEP LDL-C目標目標n無

24、患者達到無患者達到NCEP 非非HDL-C目標目標n14% 在整個研究過程中堅持降脂治療在整個研究過程中堅持降脂治療達到達到NCEP目標的情況目標的情況thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.整理ppt主要終點相對危險的降低thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.% 降低降低P=0.0021 P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100總死亡

25、率總死亡率冠脈死亡率冠脈死亡率非致死性心梗非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心衰充血性心衰卒中卒中整理ppt研究結(jié)論研究結(jié)論n 立普妥立普妥標準化治療（積極治療標準化治療（積極治療, 平均劑量平均劑量 24 mg/天）有助天）有助于于達標達標（伴高膽固醇血癥的冠心病患者（伴高膽固醇血癥的冠心病患者95%達到達到NCEP治治療目標），并療目標），并顯著降低心血管發(fā)病率、冠脈死亡率、中風顯著降低心血管發(fā)病率、冠脈死亡率、中風和總死亡的危險和總死亡的危險（4359%）。）。n 立普妥立普妥治療治療耐受性好，成本效益比高耐受性好，成本效益比高。n 提示臨床醫(yī)生應(yīng)常規(guī)給予冠心病

26、患者他汀藥物，并應(yīng)調(diào)整提示臨床醫(yī)生應(yīng)常規(guī)給予冠心病患者他汀藥物，并應(yīng)調(diào)整劑量以達到治療目標。劑量以達到治療目標。thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.整理pptGREACE要點要點n 立普妥立普妥冠心病二級預(yù)防研究，冠心病二級預(yù)防研究，平均劑量平均劑量24mg，隨訪，隨訪3年年n 顯著降低總死亡率、心血管死亡率和各主要心血管事件顯著降低總死亡率、心血管死亡率和各主要心血管事件n 冠心病患者冠心病患者降脂達標降脂達標可顯著獲益可顯著獲益整理pptTreating to New Targets穩(wěn)定型冠心病患者立普妥穩(wěn)定型冠心病患者立

27、普妥強化降脂治療強化降脂治療TNT研究研究 整理pptTNT:研究目的研究目的nTNT研究是評估降脂治療新目標的第一個前瞻性、研究是評估降脂治療新目標的第一個前瞻性、 隨機臨床研究隨機臨床研究n旨在評估：將穩(wěn)定型冠心病患者的旨在評估：將穩(wěn)定型冠心病患者的LDL-C降至遠降至遠 低于低于100mg/dL(2.6mmol/L)時的療效和安全性時的療效和安全性整理pptTNT: Treating to New Targetsn5006n 入選患者入選患者n 有有CHD病史病史n LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)n TG 600 mg/dL ( 6.8 mmo

28、l/L)主要療效分析主要療效分析n 到首次發(fā)生嚴重心血管事件的時間：到首次發(fā)生嚴重心血管事件的時間：冠心病死亡冠心病死亡非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗心臟驟停復(fù)蘇心臟驟停復(fù)蘇致死或非致死性腦卒中致死或非致死性腦卒中立普妥立普妥 10mg立普妥立普妥 10mgLDL-C目標：目標：100mg/dL(2.6mmol/L)立普妥立普妥 80mgLDL-C目標：目標： 75mg/dL(1.9mmol/L)雙盲期雙盲期n10,001篩選和洗脫期篩選和洗脫期n18,469開放導(dǎo)入期開放導(dǎo)入期n15,464基線基線18周周8周周中位隨訪時間：中位隨訪時間：4.9年年n4995LaRosa

29、JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.整理ppt結(jié)束結(jié)束篩查篩查031224364860406080100120140160月月LDL-C (mg/dL)200立普妥立普妥 10 mg (n=5006)立普妥立普妥 80 mg (n=4995)TNT 研究研究 LDL- C的降低：的降低：101 vs. 77La Rosa NEJM 2005; 352整理ppt22%TNT主要終點降低主要終點降低22%LaRosa NEJM 2005 3550.00主要心血管事件（主要心血管事件（%）0123456HR=0.78 (0.6

30、9-0.89)P0.00110mg立普妥立普妥80mg立普妥立普妥年年整理ppt致死或非致死性腦卒中致死或非致死性腦卒中 (%)年年TNT: 致死和非致死性卒中降低致死和非致死性卒中降低25%LaRosa NEJM 20050.040.030.010.000123456HR=0.75 (0.59-0.96)P=0.0020.0280mg立普妥立普妥10mg立普妥立普妥25%整理ppt主要療效分析和次要療效分析主要療效分析和次要療效分析主要療效分析主要療效分析 主要心血管事件u冠心病死亡冠心病死亡u非致死性、非手術(shù)相關(guān)性心梗非致死性、非手術(shù)相關(guān)性心梗u心臟驟停復(fù)蘇心臟驟停復(fù)蘇u致死或非致死性卒中

31、致死或非致死性卒中次要療效分析次要療效分析 任何心血管事件任何心血管事件u主要冠脈事件主要冠脈事件u任何冠脈事件任何冠脈事件u腦血管事件腦血管事件u因充血性心衰住院治療因充血性心衰住院治療u外周動脈疾病外周動脈疾病 全因死亡率全因死亡率0.511.5立普妥80mg更好立普妥 10mg更好HR0.780.800.780.960.75P值值0.0010.090.0040.890.020.810.800.790.770.740.971.010.0010.00220)：u主要終點、次要終點均取得陽性結(jié)果主要終點、次要終點均取得陽性結(jié)果u主要心血管事件的聯(lián)合終點上，立普妥主要心血管事件的聯(lián)合終點上，立普

32、妥80mg組比組比10mg組顯著降組顯著降低低22u立普妥立普妥80mg組比組比10mg組的腦卒中危險顯著降低組的腦卒中危險顯著降低25u增加了立普妥增加了立普妥 80mg安全性的證據(jù)安全性的證據(jù)整理ppt將將LDL-C降至遠低于降至遠低于100mg/dL(2.6mmol/L)仍可顯著獲益仍可顯著獲益4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S = 他汀治療他汀治療 P = 安慰劑治療安慰劑治療發(fā)生發(fā)生CHD事件的患者比例事件的患者比例TNT：立普妥立普妥 80 mgTNT：立普妥立普妥 10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他

33、汀立普妥立普妥ScreeningLDL-C, mg/dL (mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)整理ppt強化降脂強化降脂 終點事件降低更多終點事件降低更多IDEAL研究研究Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lipid Lowering整理ppt從從4S到到IDEAL：IDEAL基線基線LDL-C水平與水平與4S研究的終點水平一致研究的終點水平一致 5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰劑安慰劑4,444 名

34、名CHD患者患者未接受他汀治療未接受他汀治療The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol. 2004;94:720-724.4S研究研究整理ppt4S: LDL-C 的下降對冠脈事件和總死亡的作用的下降對冠脈事件和總死亡的作用4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-40-

35、35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女女性性年齡年齡: 35-70 歲歲TC平均基線平均基線: 261 mg/dLLDL-C平均基線平均基線: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治療治療:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死性非致死性心梗和冠心梗和冠心病死亡心病死亡冠心病冠心病死亡死亡全因全因死亡死亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3整理ppt生存率生存率-根據(jù)第根據(jù)第1年治療達到的年治療達到的LDL值值0.000.800.850.900.951

36、.00012345678隨訪年期隨訪年期第第1年的年的LDL125mg/dl安慰劑安慰劑舒降之（辛伐他?。┦娼抵ㄐ练ニ。┥媛噬媛收韕ptIDEAL從從4S到到IDEAL：IDEAL基線基線LDL-C水平與水平與4S研究的終點水平一致研究的終點水平一致 5.5 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg立普妥立普妥 80 mg8,888 名患者名患者77% 已已接受他汀接受他汀治療治療5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰劑安慰劑4,444 名患者名患者未接受他未接受他汀治療汀治療The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group

37、. Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol. 2004;94:720-724.4S整理ppt8,888 名患者計劃隨訪計劃隨訪5.5年年立普妥立普妥 80 mg/天天辛伐他汀辛伐他汀 20 mg/天天(需要時劑量可調(diào)到需要時劑量可調(diào)到40mg)IDEAL: 強化降脂進一步降低終點事件強化降脂進一步降低終點事件n 來自斯堪的那維亞和荷來自斯堪的那維亞和荷蘭的蘭的190個研究中心個研究中心n 確診為確診為 CHD的患者的患者n 既往曾因既往曾因MI住院，并適住院，并適合他汀治療合他汀治療主要終點主要終點n 主要冠心病事件

38、（冠心主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌病死亡，非致死性心肌梗死，心臟驟停復(fù)蘇梗死，心臟驟停復(fù)蘇 ）次要終點次要終點n主要心血管事件主要心血管事件n所有冠心病事件所有冠心病事件n所有心血管事件所有心血管事件Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724前瞻性隨機開放盲終點（前瞻性隨機開放盲終點（PROBE） 整理ppt兩組兩組LDL-C變化變化104mg/dL vs. 81mg/dLPedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445.07080901001101201301212345LDL-C (mg

39、/dL)立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀01.82.03.13.4LDL-C (mmol/L)年年周周1年后平均年后平均 LDL-C = 102 mg/dL (2.6 mmol/L)治療期間平均治療期間平均LDL-C = 104 mg/dL (2.7 mmol/L)1年后平均年后平均LDL-C = 79 mg/dL (2.0 mmol/L)治療期間平均治療期間平均LDL-C = 81 mg/dL (2.1 mmol/L)整理ppt01234504812辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥HR = 0.89, P=0.07 Reproduced from Pedersen TR et al

40、. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.主要終點：主要終點：主要冠脈事件有進一步降低的趨勢，主要冠脈事件有進一步降低的趨勢， P=0.0711% P=0.07主要冠脈事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇時間(年)累積風險(%)整理ppt 0123450246810HR = 0.83, P=0.02辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥 Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.次要終點：次要終點：非致死性心肌梗死顯著降低非致死性心肌

41、梗死顯著降低 ， P=0.0217%時間(年)累積危險累積危險(%)P=0.02整理ppt 0123450481216HR = 0.87, P=0.02辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.次要終點：次要終點：主要心血管事件顯著降低，主要心血管事件顯著降低， P=0.0213% 累積危險累積危險(%)主要心血管事件：主要冠脈事件腦卒中時間(年)P=0.02立普妥立普妥整理ppt012345010203040HR = 0.84, P.001辛伐他汀辛伐他汀Repro

42、duced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.次要終點：次要終點：所有冠心病事件顯著降低，所有冠心病事件顯著降低， P0.00116%累積危險累積危險(%)時間(年)所有冠心病事件：主要冠脈事件冠脈血運重建不穩(wěn)定心絞痛住院 P0.001立普妥立普妥整理ppt012345010203040HR = 0.84, P.001 辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.次要終點：

43、次要終點：所有心血管事件顯著降低，所有心血管事件顯著降低， P0.00116% 累積危險累積危險(%)時間(年)所有心血管事件：所有冠心病事件腦卒中充血性心衰住院外周動脈疾病P0.001立普妥立普妥整理pptIDEAL 是第一個更接近是第一個更接近“臨床實踐臨床實踐”的他汀研究的他汀研究n 前瞻、隨機、開放、盲終點（前瞻、隨機、開放、盲終點（PROBE ）設(shè)計與臨床實踐更）設(shè)計與臨床實踐更相似，研究的結(jié)果更適用于臨床工作相似，研究的結(jié)果更適用于臨床工作 n 唯一沒有導(dǎo)入唯一沒有導(dǎo)入/洗脫期的他汀二級預(yù)防研究洗脫期的他汀二級預(yù)防研究n 更少的排除標準更少的排除標準: 90% 參加篩選的患者都被隨

44、機化入組到參加篩選的患者都被隨機化入組到IDEAL 研究中研究中n 隨機化前，更高的他汀服用率隨機化前，更高的他汀服用率77% n 更多的患者同時服用心血管活性藥物，如阿司匹林，更多的患者同時服用心血管活性藥物，如阿司匹林， 阻滯阻滯劑以及其它抗高血壓藥物劑以及其它抗高血壓藥物 反映了反映了4S研究發(fā)表后的研究發(fā)表后的10余年，余年，CHD的治療已明顯改善的治療已明顯改善Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.整理ppt近期強化他汀治療研究主要終點的對比近期強化他汀治療研究主要終點的對比研究名稱研究名稱主要終點主要終點PROVE IT死

45、亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、卒中死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、卒中或血運重建或血運重建A to Z心血管死亡、非致死性心梗、心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中再次住院和卒中TNT冠心病死亡、非致死性且非手術(shù)相關(guān)性心梗、心臟冠心病死亡、非致死性且非手術(shù)相關(guān)性心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性腦卒中驟停復(fù)蘇、致死或非致死性腦卒中IDEAL冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心臟驟停復(fù)蘇整理ppt如果采用其他他汀強化治療研究的主要終點如果采用其他他汀強化治療研究的主要終點來分析來分析IDEAL研究的結(jié)果研究的結(jié)果n 如采用如采用

46、TNT研究的主要終點，納入卒中，則降低研究的主要終點，納入卒中，則降低13% （P=0.02）；）；n 如采用如采用PROVE IT研究的終點，總心血管事件（包括血運重建），研究的終點，總心血管事件（包括血運重建），則降低則降低16%（P0.001），與），與PROVE IT 的結(jié)果完全一致的結(jié)果完全一致Cannon CP, JAMA, 2005; 294: 2492-2494整理pptIDEAL結(jié)果與結(jié)果與TNT一致一致*主要心血管事件主要心血管事件 = CHD死亡死亡, 非致死非致死MI, 心臟驟停復(fù)蘇，致死和非致死腦卒中心臟驟停復(fù)蘇，致死和非致死腦卒中 年年主要心血管事件累積風險主要心血

47、管事件累積風險 (%)0123450481216HR = 0.87, P=.02辛伐他汀辛伐他汀20 mg to 40 mg立普妥立普妥 80 mgHR = 0.78, P.0010510150123456 年年22%RRR13%RRRAtorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JA

48、MA. 2005;294:2437-2445, with permission.主要心血管事件累積風險主要心血管事件累積風險 (%)IDEAL 次要終點次要終點*TNT 主要終點主要終點*立普妥立普妥 80 mg立普妥立普妥 10 mg整理pptIDEAL 結(jié)果與結(jié)果與 PROVE IT一致一致Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504, with permission.Reprodu

49、ced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.年年所有冠心病累積風險所有冠心病累積風險 (%)012345010203040HR = 0.84, P.001辛伐他汀辛伐他汀 20 mg to 40 mg30051015202536912151821242730月月0HR = 0.84, P=.005死亡或主要心血管事件死亡或主要心血管事件 (%)普伐他汀普伐他汀 40 mg16%RRR16%RRR*所有所有CHD事件事件 = 主要冠脈事件，血管重建術(shù)，主要冠脈事件，血管重建術(shù)，不穩(wěn)定心絞痛住院不穩(wěn)定心

50、絞痛住院*總死亡率總死亡率, MI, 血管重建術(shù)，不穩(wěn)定心絞痛血管重建術(shù)，不穩(wěn)定心絞痛住院，卒中住院，卒中IDEAL 次要終點次要終點*PROVET IT 主要終點主要終點*立普妥立普妥 80 mg立普妥立普妥 80 mg整理pptPedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.非致死性非致死性 MI所有冠脈事件所有冠脈事件主要冠脈事件主要冠脈事件4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑34%4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 37%4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 27%IDEAL：立普妥立普妥強化治療臨床獲益超越強化治療臨床獲益超越

51、4S的常規(guī)治療的常規(guī)治療所有心血管所有心血管事件事件4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 26%血管重建術(shù)血管重建術(shù)4S常規(guī)治療常規(guī)治療 vs. 安慰劑安慰劑 37%立普妥立普妥強化治療強化治療 vs.4S 標準治療標準治療11%(P=0.07)立普妥立普妥強化治療強化治療 vs.4S 標準治療標準治療17%(P=0.02)立普妥立普妥強化治療強化治療 vs.4S 標準治療標準治療16%(P0.001)立普妥立普妥強化治療強化治療 vs.4S 標準治療標準治療16%(P0.001)立普妥立普妥強化治療強化治療 vs.4S 標準治療標準治療23%(P0.001)整理pptIDEAL：研究結(jié)

52、論：研究結(jié)論n 在已有心肌梗死的患者，強化降低在已有心肌梗死的患者，強化降低LDL-C盡管沒有盡管沒有使主要冠脈事件的降低達到統(tǒng)計學(xué)意義使主要冠脈事件的降低達到統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.07)，但確實顯著降低了各次要終點和非致死性心肌梗死。但確實顯著降低了各次要終點和非致死性心肌梗死。心血管死亡率和總死亡率無差異。心血管死亡率和總死亡率無差異。n 已有心肌梗死患者強化降低已有心肌梗死患者強化降低LDL-C可獲益，同時不可獲益，同時不會增加非心血管死亡或其它嚴重不良反應(yīng)。會增加非心血管死亡或其它嚴重不良反應(yīng)。Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.整理pp

53、tIDEAL要點要點n IDEAL挑戰(zhàn)經(jīng)典成功n IDEAL 研究再次證實TNT、PROVE-IT的結(jié)論：立普妥強化他汀治療比“常規(guī)治療”使冠心病患者獲益更多n IDEAL再次證實立普妥最高劑量80mg的安全性n IDEAL與TNT將進一步促進血脂指南的修訂整理ppt立普妥立普妥 六項研究推動指南修改六項研究推動指南修改他汀已完成臨床終點研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥立普妥1343 6* 1 0* 6項研究分別是項研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和和SPARCL，影響了，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和和AHA/ASA指南的更

54、新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀整

55、理ppt立普妥主要競爭產(chǎn)品研究立普妥主要競爭產(chǎn)品研究整理ppt辛伐他?。盒练ニ。?S HPS A to Z整理ppt4S: LDL-C 的下降對冠脈事件和總死亡的作用的下降對冠脈事件和總死亡的作用4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P0.00001.95% CI: -27 to -54. P=0.003.-25-358-42 -30 -34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女女性性年齡年齡: 35-70 歲歲TC平均基線平均基線: 261 mg/dLLDL-C平均基線平均基線

56、: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治療治療:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死性非致死性心梗和冠心梗和冠心病死亡心病死亡冠心病冠心病死亡死亡全因全因死亡死亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3整理ppt生存率生存率-根據(jù)第根據(jù)第1年治療達到的年治療達到的LDL值值0.000.800.850.900.951.00012345678隨訪年期隨訪年期第第1年的年的LDL125mg/dl安慰劑安慰劑舒降之（辛伐他汀）舒降之（辛伐他?。┥媛噬媛收韕ptn 20,536 名高?；颊呙呶；颊哒?Heart

57、Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心臟保護研究心臟保護研究 (HPS)高危人群分布高危人群分布冠心病冠心病7,414糖尿病糖尿病2,912其它血管疾病其它血管疾病3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病周圍血管疾病=6,748卒中卒中=3,280治療中的治療中的高血壓患者高血壓患者= 8,457

58、DM=5,963CHD=13,386HPS 入組病人更接近臨床病人入組病人更接近臨床病人整理ppt*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivisionAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.HPS -心臟保護研究心臟保護研究辛伐他汀治療對辛伐他汀治療對特定原因死亡的作用特定原因死亡的作用 舒降之舒降之安慰劑安慰劑更好更好更好更好降低降低1

59、7%, p3倍ULN*8/2068（0.4）19/2132（0.9）肌病&1/2230（0.04）9/2263（0.4）橫紋肌溶解#0/2230（0）3/2230（0.1）因肌肉相關(guān)不良反應(yīng)而停藥34/2230（1.5）41/2263（1.8）*連續(xù)連續(xù)2次測量，次測量， & CK10倍倍ULN，同時有肌病相關(guān)癥狀，同時有肌病相關(guān)癥狀，CK10,000U/L，且達到橫紋肌溶解診斷標準，且達到橫紋肌溶解診斷標準de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316整理pptSEARCHSEARCH研究：研究： 辛伐他汀辛伐他汀20mg/天天 對比對比 辛伐他汀辛

60、伐他汀80mg/天天主要血管主要血管事件事件6%P=0.1Data on MSD File.整理pptSEARCHSEARCH0.9%0.2%0.02%0%整理ppt對急性冠脈綜合征患者對急性冠脈綜合征患者強化降脂研究的比較強化降脂研究的比較A to Z MIRACL PROVE IT進入隨機分組的患者數(shù)進入隨機分組的患者數(shù)449730864162對照組間對照組間LDL-C降低差值降低差值(mg/dl) 研究早期研究早期*626333 研究后期研究后期15NA28對照組間對照組間C-RP降低差值（）降低差值（）173438事件降低（）事件降低（） 研究早期研究早期 0 *16 *18 研究后期