細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、目錄目錄第三章第三章Chapter 3細胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)Cellular Signal TransductionThe biochemistry and molecular biology department of HUST目錄目錄o 細胞通訊（細胞通訊（cell communication）是體內(nèi)一部分是體內(nèi)一部分細胞發(fā)出信號，另一部分細胞（細胞發(fā)出信號，另一部分細胞（target cell）接）接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎δ茏兓倪^程。收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎δ茏兓倪^程。n 細胞間隙連接（細胞間隙連接（gap junction）n 膜表面分子直接接觸膜表面分子直接接觸n 化學(xué)信號聯(lián)

2、系化學(xué)信號聯(lián)系o 細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內(nèi)生物化學(xué)變細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。 目錄目錄細胞間隙連接細胞間隙連接目錄目錄膜表面分子直接接觸膜表面分子直接接觸目錄目錄 vesselmessengerTarget cellReceptor化學(xué)信號聯(lián)系化學(xué)信號聯(lián)系 年度年度 重要發(fā)現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn) 諾貝爾獎獲得者諾貝爾獎獲得者1923年年胰島素胰島素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod1936年年神經(jīng)沖動的化學(xué)傳遞神經(jīng)沖動的

3、化學(xué)傳遞Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年年腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活放及滅活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年年激素作用的第二信使機制激素作用的第二信使機制Earl Wilber Sutherland1982年年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)Sune K. BergstrmBen

4、gt I. SamuelssonJohn R. Vane1986年年生長因子生長因子Stanley CohenRita Levi-Montalcini年度年度重要發(fā)現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎獲得者諾貝爾獎獲得者1992年年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機制蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機制Edmond H. FischerEdwin G. Krebs1994年年G蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用蛋白及其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell1998年年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號分子子Robert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，F(xiàn)eri

5、d Murad2000年年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R. Kandel2001年年細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子Leland H. HartwellR. Timothy HuntPaul M. Nurse2003 細胞膜離子通道作用機制細胞膜離子通道作用機制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受體及其作用機制嗅受體及其作用機制Richard Axel，Linda B. Buck2004 泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解Aaron Ciechanover，Av

6、ram Hershko，Irwin Rose目錄目錄第一節(jié)第一節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述The General Information of Signal Transduction目錄目錄細胞應(yīng)答反應(yīng)細胞應(yīng)答反應(yīng)（代謝變化、細胞收縮、（代謝變化、細胞收縮、分泌、基因表達等）分泌、基因表達等）細胞外信號細胞外信號( (第一信使）第一信使）受體受體( (感受器、轉(zhuǎn)換器）感受器、轉(zhuǎn)換器）細胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置細胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化變化（第二、第三信使）（第二、第三信使）n細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 目錄目錄一、細胞外化學(xué)信號有可溶性和膜結(jié)一、細胞外化學(xué)信號有可溶性和

7、膜結(jié)合型兩種形式合型兩種形式o 生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號，但最終通過換能途徑將各類刺激信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細胞可直接感受的信號轉(zhuǎn)換為細胞可直接感受的化學(xué)信號化學(xué)信號（chemical signaling）。o 化學(xué)信號可以是化學(xué)信號可以是可溶性的可溶性的，也可以是，也可以是膜膜結(jié)合形式的結(jié)合形式的。 目錄目錄（一）化學(xué)信號通訊存在從簡單到復(fù)雜的（一）化學(xué)信號通訊存在從簡單到復(fù)雜的進化過程進化過程o 化學(xué)信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進化化學(xué)信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進化的結(jié)果。的結(jié)果。 單細胞生物單細胞生物 直接作

8、出反應(yīng)直接作出反應(yīng)多細胞生物多細胞生物 通過細胞間復(fù)雜的信號傳遞通過細胞間復(fù)雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機體活動。系統(tǒng)來傳遞信息，從而調(diào)控機體活動。目錄目錄（二）可溶性分子信號作用距離不等（二）可溶性分子信號作用距離不等o 多細胞生物與鄰近細胞或相對較遠距離的細多細胞生物與鄰近細胞或相對較遠距離的細胞之間的信息交流主要是由細胞分泌的胞之間的信息交流主要是由細胞分泌的可溶可溶性化學(xué)物質(zhì)性化學(xué)物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機化合物）（蛋白質(zhì)或小分子有機化合物）完成的。它們作用于周圍的或相距較遠的同完成的。它們作用于周圍的或相距較遠的同類或他類細胞（靶細胞），調(diào)節(jié)其功能。這類或他類細胞（靶細胞），調(diào)

9、節(jié)其功能。這種通訊方式稱為種通訊方式稱為化學(xué)通訊化學(xué)通訊。目錄目錄n化學(xué)通訊化學(xué)通訊根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，可以根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，可以將其分為三類：將其分為三類：作用距離最遠的作用距離最遠的內(nèi)分泌（內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)系統(tǒng)化學(xué)信號，稱為信號，稱為激素激素；屬于屬于旁分泌（旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的系統(tǒng)的細胞因子細胞因子，主，主要作用于周圍細胞；有些作用于自身，稱為要作用于周圍細胞；有些作用于自身，稱為自自分泌（分泌（autocrine）。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）。

10、 目錄目錄endocrineparacrineautocrinevesselFashion of activation目錄目錄GAS MOLECULE目錄目錄神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌內(nèi)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號的名稱化學(xué)信號的名稱 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)激素激素細胞因子細胞因子作用距離作用距離nmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內(nèi)受體膜或胞內(nèi)受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰膽堿乙酰膽堿谷氨酸谷氨酸胰島素胰島素生長激素生長激素表皮生長因子表皮生長因子神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子化學(xué)信號的分類化學(xué)信號的分類目錄目錄（三）細胞表面分子（膜結(jié)合型）也是重要的（三）細胞表面分子（膜結(jié)合型）也是重要的

11、細胞外信號細胞外信號細胞通過細胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋細胞通過細胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細胞的膜表面分子特異性地識白聚糖與相鄰細胞的膜表面分子特異性地識別和相互作用，達到功能上的相互協(xié)調(diào)。這別和相互作用，達到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細胞通訊方式稱為種細胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊膜表面分子接觸通訊，也是一種也是一種細胞間直接通訊細胞間直接通訊。 o 細胞與細胞直接相互作用也屬于細胞外信號。細胞與細胞直接相互作用也屬于細胞外信號。目錄目錄屬于這一類通訊的有：屬于這一類通訊的有：相鄰細胞間粘附因子相鄰細胞間粘附因子的相互作用、的相互作用、T淋巴細淋巴細胞與胞與B淋巴細胞表面分

12、淋巴細胞表面分子的相互作用等。子的相互作用等。 目錄目錄二、細胞經(jīng)由特異性二、細胞經(jīng)由特異性受體受體接收細胞外信號接收細胞外信號o受體（受體（receptor）是細胞膜上或細胞內(nèi)能識別是細胞膜上或細胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個別糖脂是蛋白質(zhì)，個別糖脂 。o受體的作用：受體的作用：一是識別外源信號分子，即一是識別外源信號分子，即配體（配體（ligand）；二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細胞內(nèi)分子可識二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細胞內(nèi)分子可識別的信號，并傳遞至其他分子引起細胞應(yīng)答。別的信號，并傳遞至其他分子引起細胞應(yīng)答。 （一）化

13、學(xué)信號通過受體在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞（一）化學(xué)信號通過受體在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳遞目錄目錄（二）受體既可以位于細胞膜也可以位于細胞內(nèi)（二）受體既可以位于細胞膜也可以位于細胞內(nèi)l細胞表面受體細胞表面受體l細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體 目錄目錄 存在于存在于細胞質(zhì)膜細胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號的方式又分為三大類：為三大類：離子通道受體離子通道受體，G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體和和單跨膜受體單跨膜受體 (酶偶聯(lián)受體）酶偶聯(lián)受體）。（1）膜受體）膜受體(membrane receptor)目錄目錄 1. 離子通道受體離子通道受體

14、(cyclic receptor) ligandreceptorion channel open or close ion concentration change目錄目錄 目錄目錄2. G 蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體(guanylate binding protein coupled receptor，GPCR)：又稱七跨膜又稱七跨膜 螺旋受體螺旋受體/ /蛇型受體蛇型受體(serpentine receptor) G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表矩型代表 -螺旋，螺旋， N端被糖基化，端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。端的半胱氨酸被棕櫚?；蛋白結(jié)合域蛋白結(jié)合域目錄目錄

15、G G蛋白蛋白(guanylate binding protein) 是一類和是一類和GTPGTP或或GDPGDP相結(jié)合、位于細胞膜相結(jié)合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白，由胞漿面的外周蛋白，由 、 、 三個亞基組成。三個亞基組成。 有兩種構(gòu)象：有兩種構(gòu)象：非活化型非活化型；活化型活化型目錄目錄非活非活化型化型活活化化型型目錄目錄 目錄目錄兩種兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變目錄目錄RHACGDPGTP腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMP目錄目錄信息傳遞過程中的蛋白信息傳遞過程中的蛋白s s s s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i i i i抑制腺苷酸環(huán)化酶

16、抑制腺苷酸環(huán)化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o* * o o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調(diào)節(jié)離子通道可調(diào)節(jié)離子通道T T * * * * 激活視覺激活視覺蛋白的類型蛋白的類型 亞基亞基功功能能s s s s 激活腺苷酸環(huán)化酶激活腺苷酸環(huán)化酶i i i i抑制腺苷酸環(huán)化酶抑制腺苷酸環(huán)化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特異磷脂酶o o* * o o 大腦中主要的蛋白大腦中主要的蛋白, ,可調(diào)節(jié)離子通道可調(diào)節(jié)離子通道T T * * * * 激活視覺激活視覺蛋白的類型蛋白的類型 亞基亞基功功能能* *o o表示另一種表示

17、另一種(other)(other)T T：傳導(dǎo)素：傳導(dǎo)素 (transductin)目錄目錄 此類受體的信息傳遞可歸納為：此類受體的信息傳遞可歸納為： 激素激素 受體受體蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)目錄目錄Catalytic receptor with enzyme activity （受體本身具有酶活性）（受體本身具有酶活性） Noncatalytic receptor linked with enzyme （受體本身沒有酶活性，但偶聯(lián)酶分子）（受體本身沒有酶活性，但偶聯(lián)酶分子）3. 單跨膜受體單跨膜受體（Single

18、transmembrane -helix receptor ） 酶偶聯(lián)受體（酶偶聯(lián)受體（Enzyme-linked receptor）目錄目錄英文名英文名中文名中文名舉例舉例receptors tyrosine kinase (RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、胰表皮生長因子受體、胰島素受體等島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細胞介干擾素受體、白細胞介素受體、素受體、T細胞抗原受細胞抗原受體等體等receptors tyrosine phosph

19、atase (RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受體型蛋白絲受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長因子轉(zhuǎn)化生長因子受體、受體、骨形成蛋白受體等骨形成蛋白受體等receptors guanylate cyclase (RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等心鈉素受體等具有各種催化活性的受體具有各種催化活性的受體目錄目錄受體含有蛋白酪氨酸激酶受體含有蛋白酪氨酸激酶 含含TPK結(jié)構(gòu)域的受體結(jié)構(gòu)域的受體EGF:表皮生長因子表皮生長因子 IGF-1:胰島素樣生長因子胰島素樣

20、生長因子PDGF:血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子 FGF:成纖維細胞生長因子成纖維細胞生長因子目錄目錄與配體結(jié)合后有酪氨酸蛋白激酶活性，與配體結(jié)合后有酪氨酸蛋白激酶活性，IGF-R EGF-R酪氨酸蛋白激酶受體型酪氨酸蛋白激酶受體型：自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation)： 當配體與受體結(jié)合后，催化型受體當配體與受體結(jié)合后，催化型受體( (catalytic receptor) )大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶激酶( (tyrosine protein kinase, TPK) )被激活，彼此使被激活，彼此使對方的某些

21、酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。磷酸化。目錄目錄表皮生長因子受體作用機制：表皮生長因子受體作用機制：目錄目錄單跨膜螺旋受體蛋白的下游常含有單跨膜螺旋受體蛋白的下游常含有: : SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域（src homology 2 domain） ： 能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合 SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域（src homology 3 domain） ： 能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合 PH結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域 （pleckstrin homology domain） ： 識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短

22、肽，并能識別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與與G蛋白的蛋白的復(fù)合物結(jié)合復(fù)合物結(jié)合 ,還能與帶電的磷脂結(jié)合還能與帶電的磷脂結(jié)合 PTB結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域（protein tyrosine binding domain）目錄目錄目錄目錄蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)偶聯(lián)受體受體目錄目錄TGF的的型和型和型受體型受體 受體型蛋白絲受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶目錄目錄具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體具有鳥嘌呤環(huán)化酶活性的受體 胞外胞外胞內(nèi)胞內(nèi)膜受體膜受體可溶性受體可溶性受體PKH GCGC 具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)具有鳥苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu) PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域：激酶樣結(jié)構(gòu)域 GC：

23、鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域鳥苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域目錄目錄 受體的結(jié)構(gòu)：受體的結(jié)構(gòu)：（2）胞內(nèi)受體）胞內(nèi)受體(intracellular receptor) 位于位于細胞漿和細胞核細胞漿和細胞核中的受體，全部為中的受體，全部為DNA結(jié)合蛋白（轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白）結(jié)合蛋白（轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白）。高度可變區(qū)高度可變區(qū)位于位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)位于位于C端，結(jié)合激素、熱休克蛋端，結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)鉸鏈區(qū)目錄目錄目錄目錄 相關(guān)配體相關(guān)配體 類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等類固醇激素、甲狀腺素和維

24、甲酸等 功功 能能 多為反式作用因子，當與相應(yīng)配體結(jié)合后，多為反式作用因子，當與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。錄。目錄目錄（3）受體與信號分子結(jié)合的特性：）受體與信號分子結(jié)合的特性：配體配體- -受體結(jié)合曲線受體結(jié)合曲線高度專一性高度專一性高度親和力高度親和力可飽和性可飽和性特定的作用模式特定的作用模式可逆性可逆性目錄目錄（4） 受體活性的調(diào)節(jié)受體活性的調(diào)節(jié) Control of receptor activityo Phosphorylation or dephosphorylation of R 受體磷酸化與去磷酸化受體磷酸化

25、與去磷酸化o Phospholipid of membrane膜磷脂膜磷脂 o Enzyme catalyzed hydrolysis 酶催化水解酶催化水解o G protein regulation G-蛋白調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)目錄目錄Recognize the special ligand 識別配體識別配體Binding to special ligand 結(jié)合配體結(jié)合配體Signal transduction biological effect 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)（5）受體的功能）受體的功能 Function of receptor目錄目錄 三、細胞內(nèi)信號分子（三、細胞內(nèi)信號

26、分子（Intracellular molecule）負責信號在胞內(nèi)傳遞與轉(zhuǎn)負責信號在胞內(nèi)傳遞與轉(zhuǎn)換換o Ca2+ ions（離子）（離子） o DG, ceramide lipid derivatives（脂類衍生物）（脂類衍生物）o IP3 carbohydrate derivatives（糖衍生物）（糖衍生物）o cAMP cGMP nucleotides（核苷酸）（核苷酸）o Ras, JAK, Raf proteins（蛋白質(zhì)）（蛋白質(zhì)）目錄目錄 在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花、花生四烯酸及其

27、代謝產(chǎn)物等。生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。第二信使第二信使(secondary messenger)目錄目錄u 第二信使的特點：第二信使的特點： 在完整細胞中，該分子的濃度或分布在細胞外信號在完整細胞中，該分子的濃度或分布在細胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變；的作用下發(fā)生迅速改變；該分子類似物可模擬細胞外信號的作用；該分子類似物可模擬細胞外信號的作用；阻斷該分子的變化可阻斷細胞對外源信號的反應(yīng)；阻斷該分子的變化可阻斷細胞對外源信號的反應(yīng)；作為別位效應(yīng)劑在細胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。作為別位效應(yīng)劑在細胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。 濃度和分布變化濃度和分布變化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)目錄目錄第三信使第三信使(third

28、messenger) 負責細胞負責細胞核核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì) ，又稱，又稱為為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因基因(immediate-early gene)的編碼蛋白質(zhì)的編碼蛋白質(zhì) 。目錄目錄u蛋白質(zhì)作為細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子蛋白質(zhì)作為細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子o蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號的原理是的原理是發(fā)生構(gòu)象變化發(fā)生構(gòu)象變化。增強或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；增強或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；許多分子

29、在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細胞定位區(qū)許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細胞膜或細胞核；）至細胞膜或細胞核；募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。分子解離。 o構(gòu)象變化主要引起構(gòu)象變化主要引起3種效應(yīng)種效應(yīng)：目錄目錄o 引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種：種：化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去化學(xué)修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙酰化、甲基化等；磷酸化、乙?；?、甲基化等；小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)小分子信使作為別位效

30、應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如象變化，如cAMP激活激活PKA； 蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化。變化。 目錄目錄o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子濃度分子濃度的改變將影響信號傳遞和的改變將影響信號傳遞和細胞應(yīng)答。細胞應(yīng)答。 o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細胞內(nèi)定位改變細胞內(nèi)定位改變也是信號轉(zhuǎn)也是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)的重要方式。導(dǎo)調(diào)節(jié)的重要方式。o 定位變化既可以是位于細胞質(zhì)的定位變化既可以是位于細胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至分子轉(zhuǎn)位至細胞膜細胞膜，也可以是向，也可以是向細胞核或其它細胞器的細胞核或其它細胞器的轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位，從而將信號傳遞至相應(yīng)的應(yīng)答部位。，從而將信號傳遞至相應(yīng)的應(yīng)答

31、部位。目錄目錄（1）蛋白激酶）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子酶的磷酸化與脫磷酸化酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白目錄目錄o 蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP -ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。特定氨基酸殘基上的一大類酶。 激酶激酶磷酸基團的受體磷酸基團的受體蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組蛋白組/ /賴賴/ /精氨酸

32、激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸羥基蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，咪唑環(huán)，胍基，- -氨基氨基巰基巰基?；；鞍准っ傅姆诸惖鞍准っ傅姆诸惸夸浤夸汳APK的磷酸化與活化示意圖的磷酸化與活化示意圖MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPK目錄目錄Effect by membrane receptorsEffect by intracellular receptorsIntracellular moleculesExtracellu

33、lar moleculesSignal moleculescAMP, cGMP, IP3, DG, Ca2+ proteinsProteins and peptides:Hormones, cytokinesAmino acid derivatives:Catecholamines Fatty acid derivatives:Prostaglandins Steroid hormones, Thyroxine, VD3 目錄目錄o 第二信使的產(chǎn)生和再分布第二信使的產(chǎn)生和再分布o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子變構(gòu)激活或抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子變構(gòu)激活或抑制 nby ligandnBy second messengernB

34、y upstream transducer by the interaction of proteinnBy covalent modificationo 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子轉(zhuǎn)位信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子轉(zhuǎn)位o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子濃度改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子濃度改變o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚Basic manners of signal transduction in cell信號在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)換和傳遞機制信號在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)換和傳遞機制目錄目錄o 在細胞中，各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識別、相互作用在細胞中，各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識別、相互作用將信號進行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（將信號進行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信

35、號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（signal transduction pathway）。）。o 不 同 的 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 通 路 之 間 發(fā) 生 交 叉 調(diào) 控不 同 的 信 號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 通 路 之 間 發(fā) 生 交 叉 調(diào) 控（crosstalking），形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（），形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signal transduction network）系統(tǒng)）系統(tǒng) 。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子signal transducer（蛋白質(zhì)）（蛋白質(zhì)）第二信使第二信使second messenger（小分子活性物質(zhì)）（小分子活性物質(zhì)）轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白染色質(zhì)相關(guān)蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RN

36、ARNA轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白細胞周期蛋白細胞周期蛋白細胞骨架細胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號接收信號接收信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng)應(yīng)答反應(yīng) 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖目錄目錄第二節(jié)第二節(jié)各種受體介導(dǎo)的基本信號各種受體介導(dǎo)的基本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 目錄目錄第一信使第一信使受體的類型受體的類型第二信使及產(chǎn)生的機制第二信使及產(chǎn)生的機制 （信號的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)）（信號的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)）效應(yīng)分子及生物學(xué)效應(yīng)效應(yīng)分子及生物學(xué)效應(yīng) （胞內(nèi)信息傳遞）（

37、胞內(nèi)信息傳遞）目錄目錄離子通道受體離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體 細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體細胞膜受體細胞膜受體受體受體目錄目錄特性特性離子通離子通道受體道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體內(nèi)源性內(nèi)源性配體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生長因子生長因子細胞因子細胞因子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)寡聚體形寡聚體形成的孔道成的孔道單體單體具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的單體性的單體跨膜區(qū)跨膜區(qū)段數(shù)目段數(shù)目4個個7個個1個個功能功能離子通道離子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激

38、活蛋白酪氨酸激酶細胞細胞應(yīng)答應(yīng)答去極化與去極化與超極化超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達水平能和表達水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達水平，調(diào)節(jié)細胞表達水平，調(diào)節(jié)細胞分化和增殖分化和增殖三種膜受體的特點三種膜受體的特點目錄目錄目錄目錄一、一、 細胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子細胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子o 胞內(nèi)受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合胞內(nèi)受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達。錄水平調(diào)節(jié)基因表達。 o 配體：類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、配體：類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維

39、生素維生素D等等目錄目錄核受體結(jié)構(gòu)及作用機制示意圖核受體結(jié)構(gòu)及作用機制示意圖目錄目錄目錄目錄激素反應(yīng)元件舉例激素反應(yīng)元件舉例激素舉例激素舉例受體所識別的受體所識別的DNA特征序列特征序列腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲狀腺素甲狀腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5目錄目錄目錄目錄目錄目錄目錄目錄二、二、離子通道型膜受體是化學(xué)信號離子通道型膜受體是化學(xué)信號與電信號轉(zhuǎn)換器與電信號轉(zhuǎn)換器o 離子通道型受體是

40、一類自身為離子通道的受體，離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體稱為配體-門控受體通道（門控受體通道（ligand-gated receptor channel）。）。o 配體主要為配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)。目錄目錄乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能目錄目錄目錄目錄o 離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細細胞膜電位改變胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電信號而影響細胞功能的。信號而影響細胞功能的。o 離子通道型

41、受體可以是離子通道型受體可以是陽離子通道陽離子通道，如乙酰膽，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離陰離子通道子通道，如甘氨酸和，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。氨基丁酸的受體。目錄目錄目錄目錄三、三、G蛋白偶聯(lián)受體通過蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白蛋白-第二信使第二信使-靶分子發(fā)揮作用靶分子發(fā)揮作用目錄目錄（一）（一）G蛋白的活化啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的活化啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)o 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：配體配體+受體受體G蛋白蛋白效應(yīng)分子效應(yīng)分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)目錄目錄G蛋白循環(huán)蛋白循環(huán)目錄目錄G 種類種類 效應(yīng)分

42、子效應(yīng)分子細胞內(nèi)信使細胞內(nèi)信使靶分子靶分子asAC活化活化cAMPPKA活性活性aiAC活化活化cAMPPKA活性活性aqPLC活化活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化活化atcGMP-PDE活性活性cGMPNa+通道關(guān)閉通道關(guān)閉哺乳動物細胞中的哺乳動物細胞中的G 亞基種類及效應(yīng)亞基種類及效應(yīng)目錄目錄（1）AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號 組成組成胞外信息分子胞外信息分子受體受體G蛋白蛋白腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP蛋白激酶蛋白激酶 A目錄目錄促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素促黑素促黑素 (MSH)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 嗅覺分子嗅覺分子多巴胺多巴

43、胺甲狀旁腺素甲狀旁腺素腎上腺素腎上腺素前列腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素胰高血糖素5-HT（1a）、）、5-HT（2）組織胺（組織胺（H2受體）受體）生長激素抑制素生長激素抑制素促黃體激素促黃體激素味覺分子味覺分子利用利用AC-cAMP-PKA轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的部分化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的部分化學(xué)信號目錄目錄NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(adenylate

44、cyclase,AC)cAMP 的合成與分解的合成與分解目錄目錄薩瑟蘭（薩瑟蘭（Earl W. Sutherland, Jr） 1915.11.9 1974.3.9 Earl Wilbur Sutherland Jr （1915 - 1974）1971年獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎年獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎目錄目錄AC結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)目錄目錄活化AC的協(xié)同因子GTP：是維持G蛋白活化所必需的成分。Mg2：在G蛋白亞基的解離、G蛋白上GTP與GDP的置換以及AC的催化活性中都起重要的作用。目錄目錄AC亞型及調(diào)節(jié)因素AC亞型抑制因素激活因素Gs亞基亞基Ca2+亞基、PKCGs+Ca2+和CaM亞基、RTKCa2+

45、、Gi亞基Ca2+、PKCPKCCa2+Cn目錄目錄蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子o cAMP作用于作用于cAMP依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激），即蛋白激酶酶A（protein kinase A，PKA）。）。 o PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。目錄目

46、錄PKA structureo PKA holoenzyme：R2C2，typeandtypeandtypeo C subunit：C 、C 、C 、PKXATP binding site, catalytic site, substrate binding site and autophosphorylation site(自主磷酸化位點自主磷酸化位點)o R subunits：R 、R 、R 、R dimerization domain, pseudosubstrate domain and cAMP binding site目錄目錄dimerization / docking domai

47、n - R monomers - A-kinase anchoring proteins (AKAPs) (pseudo-) substrate binding site- C subunit cAMP binding domains A and B - second messenger cAMP R subunit of PKA目錄目錄the mechanism of PKA activation目錄目錄底物底物(酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì))名稱名稱受調(diào)節(jié)的通路受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶 b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰

48、輔酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成腺素合成組蛋白組蛋白H1 、組蛋白、組蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控轉(zhuǎn)錄調(diào)控PKA底物舉例底物舉例 (1) 對代謝的調(diào)節(jié)作用對代謝的調(diào)節(jié)作用目錄目錄 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATPATP磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶磷酸化酶ATPATP PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi 抑制物抑制物a a抑制

49、物抑制物b b ATPATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PPiPPi 胰高血糖素受體胰高血糖素受體 胰高血糖素胰高血糖素受體復(fù)合物受體復(fù)合物激活蛋白激活蛋白 激活激活A(yù)CACATPATPcAMPcAMPPKAPKA 糖原合糖原合酶酶a a糖原合糖原合酶酶b b HSL脂肪動員脂肪動員 糖原合成抑制糖原合成抑制糖原分解加速糖原分解加速目錄目錄 受受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，稱為，稱為cAMP應(yīng)答元應(yīng)答元件件(cAMP response element , CRE)。 可與可與cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白應(yīng)答元件

50、結(jié)合蛋白 (cAMP response element binding protein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄?；虻霓D(zhuǎn)錄。(2) 對基因表達的調(diào)節(jié)作用對基因表達的調(diào)節(jié)作用目錄目錄CC結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因CREBCREB細細胞胞核核PiPiCREBPiCREBPiDNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)目錄目錄目錄目錄cAMP signal transduction pathway目錄目錄目錄目錄* cAMP signal inactivationcAMP specific PDEMechanisms of cAMP signal inactivation：（1）receptor down

51、-regulation 受體下調(diào)受體下調(diào)（2）AC inactivation AC失活：失活： degradation by type PDE 目錄目錄PDE超家族PDE亞型底物調(diào)控模式結(jié)合結(jié)構(gòu)域PDE1cAMP/cGMPCa2+/CaM、PKA/PKGCaMPDE2cAMP/cGMP被cGMP激活GAFPDE3cAMP被cGMP抑制；被PKB磷酸化PDE4cAMP被ERK及PKA磷酸化UCRPDE5cGMP被PKA及PKG磷酸化GAFPDE6cGMP被轉(zhuǎn)導(dǎo)素激活GAFPDE7cAMPPDE8cAMPPDE9cGMPPDE10cAMP/cGMPGAFPDE11cAMP/cGMPGAFPDE12

52、cAMP/cGMP目錄目錄影響影響cAMP水平的胞外信號分子水平的胞外信號分子cAMP變化激素神經(jīng)遞質(zhì)cAMP升高胰高血糖素、血管緊張素、甲狀旁腺素、前列腺素、下丘腦多種釋放因子、降鈣素、黑色素細胞促激素、血管升壓素、腎上腺素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促黃體激素、促卵泡激素M2、M4膽堿受體激動劑、多巴胺D1受體激動劑、5-HT、組胺、神經(jīng)肽Y、血管活性腸肽cAMP降低胰島素、生長抑素阿片肽、GABAB、多巴胺D2受體激動劑、目錄目錄Summary of cAMP-PKA pathway1. 細胞膜上存在受體、G蛋白、AC；2. 胞外的信號被受體接受，通過Gs或Gi傳遞給AC，使其活化

53、或抑制；3. AC被激活后，產(chǎn)生cAMP，cAMP激活PKA，使蛋白質(zhì)磷酸化，產(chǎn)生細胞反應(yīng)（代謝調(diào)節(jié)和基因表達）；4. cAMP被PDE水解而信號終止。目錄目錄 胞外信號胞外信號受體受體G蛋白蛋白ACcAMPPKA5-AMPPDE蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)目錄目錄（2） PLC-IP3/DAG-PKC通路通路和和PLC-IP3-Ca2+- CaM-PK通路通路胞外信息分子，胞外信息分子，G蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol, DAG)

54、三磷酸肌醇三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )n PLC-IP3/DAG-PKC通路組成通路組成目錄目錄乙酰膽堿乙酰膽堿M1光光(果蠅果蠅)5-HT（1c）ATP 促胃泌激素釋促胃泌激素釋放肽放肽促甲狀腺激素釋放激素促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺能激動劑腎上腺能激動劑谷氨酸谷氨酸后葉加壓素后葉加壓素-抗利尿激素抗利尿激素血管緊張素血管緊張素II促性腺激素釋促性腺激素釋放激素放激素 (GRH)組織胺組織胺 H1受體受體 利用利用PLC-IP3/DG-PKC轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的部分化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的部分化學(xué)信號目錄目錄 DAG，IP3的生物合成和功能：

55、的生物合成和功能：PIP2PLCDAG + IP目錄目錄PLC肌醇磷脂的水解肌醇磷脂的水解PO4-PO4-PI，PIP，PIP2目錄目錄PI3K參與三種肌醇磷脂相互間的轉(zhuǎn)變參與三種肌醇磷脂相互間的轉(zhuǎn)變PI3KPIPI(3)PPI4KPI(4)PPI3KPI(3,4)P2PI4KPI(4,5)P2PIPKPI3KPI(3,4,5)P3目錄目錄磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成目錄目錄 DAG，IP3的的 功功 能：能： DAG：在磷脂酰絲氨酸和：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激協(xié)同下激活活PKC IP3 ：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，：與內(nèi)

56、質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細胞內(nèi)促使細胞內(nèi) Ca2+釋放釋放目錄目錄鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細胞外液游離鈣濃度高（細胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；）；細胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且細胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細以上儲存于細胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/L）。）。 目錄目錄o 導(dǎo)致胞液游離導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細胞質(zhì)膜鈣通道開放，

57、引起鈣內(nèi)流；一是細胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。二是細胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 o 胞液胞液Ca2+可以再經(jīng)由細胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣可以再經(jīng)由細胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（泵（Ca2+-ATP酶）返回細胞外或胞內(nèi)鈣庫，以酶）返回細胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。消耗能量的方式維持細胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 目錄目錄HRPIP2G proteinPLCIP3DG ERPKCCa2+PSBiological effectsPhosphorylation of Es or functional proteins目錄目錄催化結(jié)構(gòu)域

58、催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 域域催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)假底物結(jié)合區(qū)DAC活化活化PKC的作用機制示意圖的作用機制示意圖目錄目錄 調(diào)節(jié)基因表達：調(diào)節(jié)基因表達： PKC 對基因的活化分為對基因的活化分為早期反應(yīng)早期反應(yīng)和和晚期反應(yīng)晚期反應(yīng)。 * PKC的生理功能的生理功能 調(diào)節(jié)代謝：調(diào)節(jié)代謝： 活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸、蘇氨酸殘基磷酸化。殘基磷酸化。 靶蛋白包括：靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。目錄目錄PK

59、C 對基因的早期活化和晚期活化對基因的早期活化和晚期活化目錄目錄 受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、 鈣調(diào)蛋白、CaM激酶鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM) 有四個有四個Ca2+結(jié)合位點。與結(jié)合位點。與Ca2+一起激活一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）?；釟埢?。組成組成：n PLC-IP3-Ca2+- CaM-PK通路通路目錄目錄 HRG proteinPLCIP3Ca2+CaMCaMKBiological effectsPhosphorylation of Es or functional protei

60、ns目錄目錄目錄目錄cis-acting elementnucleusexpressioncell memberanephosphorylation of enzymes or proteinseffectsCaM-PKCa2+-CaMCa2+IP3DGcAMPPKAPKCATPPIP2(PC)G AC G PLpeptide hormonesneurotransmittersneurotransmittershypothalamic pituitrinPtrans-acting factor目錄目錄四、單跨膜受體依賴酶的催化作用傳遞信號四、單跨膜受體依賴酶的催化作用傳遞信號o 酶偶聯(lián)受體指那