乳腺癌的分子分型課件

1、現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第1頁(yè)，共32頁(yè) BiologicalChemotherapy 3000 BC 1500s 1800sSurgery 1937 1950 1997RadiotherapyHormonal manipulation現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第2頁(yè)，共32頁(yè)282例，組織學(xué)分級(jí)級(jí)，19932000年在the Royal Marsden Hospital治療的原發(fā)性乳腺癌（化療方案含蒽環(huán)類藥物）CK5/6、CK14、CK17（免疫組化），三者有一個(gè)指標(biāo)為陽(yáng)性-A組，共49例（174%），對(duì)照組49例配對(duì)原則： 年齡（差別在10歲以內(nèi)）、淋巴結(jié)狀態(tài)（陰性、14個(gè)+、5個(gè)+）、組織學(xué)分級(jí)為級(jí) 符合上述兩個(gè)

2、條件的病人，然后參考病人確診的日期，時(shí)間最接近的即為配對(duì)對(duì)象現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第3頁(yè)，共32頁(yè) A組組 B組組現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第4頁(yè)，共32頁(yè) A組組 A組組 B組組 B組組現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第5頁(yè)，共32頁(yè) A組組 A組組 B組組 B組組現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第6頁(yè)，共32頁(yè) A組組 A組組 B組組 B組組現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第7頁(yè)，共32頁(yè)與對(duì)照組B組相比， A組（CK5/6、CK14、CK17三者有一個(gè)指標(biāo)為陽(yáng)性）即使接受了含蒽環(huán)類藥物的化療方案，其無(wú)病生存率和總生存率也較低。同樣的組織病理學(xué)分型，同樣的臨床分期，相似的年齡，相似的治療計(jì)劃，為何預(yù)后相差較大？現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第8頁(yè)，共32頁(yè)目前, 隨著分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用及

3、診療手段的不斷提高, 乳腺癌的研究已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展: 早期腫瘤的檢出率和治愈率不斷提高, 患者總死亡率逐漸下降。但是對(duì)于乳腺癌仍存在大量的困惑亟待解決, 其中重要的一點(diǎn)就是,相同臨床分期或病理類型的患者, 采用同一方案治療, 其治療的敏感性及患者預(yù)后存在明顯的差異。事實(shí)上, 乳腺癌是一類分子水平上具有高度異質(zhì)性的疾病。即使是組織形態(tài)學(xué)相同的腫瘤, 其分子遺傳學(xué)改變也可能不盡一致, 從而導(dǎo)致腫瘤治療和預(yù)后的差別。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第9頁(yè)，共32頁(yè)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第10頁(yè)，共32頁(yè)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第11頁(yè)，共32頁(yè) 長(zhǎng)期以來(lái),腫瘤形態(tài)學(xué)一直是病理診斷的金標(biāo)準(zhǔn),并成為臨床治療的依據(jù)，是臨床上較成熟的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)

4、。 乳腺癌的異質(zhì)性提示乳腺癌可能存在不同的分子亞型。目前, 乳腺癌分子分型研究正在開展中。以腫瘤分子表達(dá)差異為基礎(chǔ)的乳腺癌分子分型的提出對(duì)于解決腫瘤的異質(zhì)性、 分期的合理性、預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性及乳腺癌的個(gè)體化治療將提供重要的依據(jù)?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第12頁(yè)，共32頁(yè) 腫瘤分子分型是最早由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所于1 9 9 9年提出的。 腫瘤分子分型即通過(guò)綜合的分子分析技術(shù)為腫瘤的分類提供更多的信息, 使腫瘤的分類基礎(chǔ)由形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎(chǔ)的新的腫瘤分類系統(tǒng)。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第13頁(yè)，共32頁(yè)2 0 0 0年, P e r o u等最先對(duì)乳腺癌的基因表達(dá)進(jìn)行研究,并提出了乳腺癌的分子分型。由此而寫的論文M

5、olecular portraits of human breast ,發(fā)表于當(dāng)年的Nature雜志上?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第14頁(yè)，共32頁(yè)通過(guò)對(duì)4 2例乳腺腫瘤患者的6 5份標(biāo)本進(jìn)行含有8 1 0 2個(gè)人類基因的c DNA芯片檢測(cè)后發(fā)現(xiàn): 同一腫瘤的基因表型相對(duì)穩(wěn)定, 化療前后及腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的基因表達(dá)無(wú)明顯改變, 而不同腫瘤之間基因表達(dá)則存在著較大差別。通過(guò)比較, P e r o u等選取出4 9 6個(gè)在不同腫瘤之間具有明顯差異表達(dá)的“ 固有基因亞群”, 并據(jù)此將檢測(cè)標(biāo)本分為雌激素受體( E R) 陽(yáng)性及陰性兩組。E R( + ) 組基因表達(dá)情況與乳腺腔上皮細(xì)胞表達(dá)相似, 因此又被稱為腔

6、上皮型乳腺癌( luminal型) , 并被進(jìn)一步分為luminal A 型 E R( + ) /HE R - 2( - ) 及l(fā)uminal B型 E R( + ) /HE R -2( + ) 兩型。根據(jù)腫瘤基因表型E R( - ) 組被分為3型: HE R - 2( + ) 型 E R( - ) /HE R - 2( + ) 、 基底細(xì)胞樣(basal-like) 型 E R( - ) /HE R - 2( - ) 及正常乳腺樣(normal breast-like) 型?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第15頁(yè)，共32頁(yè)1. 腔型A-luminal A (ER+ and/or PR+, HER2- ）2.

7、腔型B-luminal B (ER+ and/or PR+, HER2+) 3. HER2過(guò)表達(dá)型- (ER-, PR-, HER2+)4. 正常乳腺樣型-normal breast-like5. 基底細(xì)胞樣型-basal-like (ER-, PR-, HER2-, CK 5/6+)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第16頁(yè)，共32頁(yè)Luminal 型: 是乳腺癌分子分型中最多見(jiàn)的一種類型。包括luminal A和luminal B型乳腺癌, 均屬于E R陽(yáng)性乳腺癌, 同時(shí)均表達(dá)腺上皮型細(xì)胞角蛋白CK 8 /18。該型乳腺癌雖然也存在腫瘤的異質(zhì)性, 但幾乎均有雌激素誘導(dǎo)的增殖效應(yīng)。 luminal 型乳腺癌除具有

8、激素受體和 CK 8 /18表達(dá)陽(yáng)性的特點(diǎn)外,Forkhead-boxA 1( FOXA 1) 的表達(dá)可能是其另一表達(dá)特點(diǎn), FOXA 1的表達(dá)與luminal A型乳腺癌密切相關(guān)。在基因水平上的改變, 通過(guò)c DNA基因芯片技術(shù)對(duì)乳腺癌的分子表達(dá)水平差異進(jìn)行分析顯示, luminal A型乳腺癌的雌激素受體( ESR1) 基因明顯高表達(dá), 同時(shí)其他一些雌激素誘導(dǎo)基因如LIV -1、 雌激素相關(guān)基因GATA 結(jié)合蛋白3(GATA 3) 、 XBP1及編碼 CK8、 CK18的KRT8、 KRT 1 8基因等表達(dá)也明顯上調(diào), 并出現(xiàn)具有特征性的survivin、ACAA 1、 ACOX 1基因表

9、達(dá)下降。Luminal B乳腺癌低至中度表達(dá)luminal A型分子特征, 而增殖相關(guān)基因則相對(duì)高表達(dá)?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第17頁(yè)，共32頁(yè)HER - 2( + ) 型: 以 HER -2陽(yáng)性表達(dá)為特征, 根據(jù)組織異質(zhì)性又可分為低級(jí)別和高級(jí)別。其分子特征是E R B B 2基因明顯擴(kuò)增, 同時(shí)伴有1 7號(hào)染色體上與 erbB-2 基因擴(kuò)增相關(guān)基因如 GRB7、 TRAP 1 0 0 等表達(dá)上調(diào)而RAD5、 谷胱甘肽S -轉(zhuǎn)移酶Pi ( GSTP1) 、 RRM 2等表達(dá)下降。 Normal breast -like型: 其免疫表型為E R( - ) /HER -2( - ) , 同時(shí)基底上皮分子標(biāo)志

10、物, 如CK5 / 6、 CK1 4、 CK17及EGFR陰性表達(dá)。 Normal breast -like型乳腺癌基因表達(dá)與正常乳腺組織、 腺纖維瘤表達(dá)相似, 高表達(dá)基底上皮及脂肪組織基因特征, 而對(duì)于腔上皮細(xì)胞相關(guān)基因則低度表達(dá)?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第18頁(yè)，共32頁(yè)basal-like型: 是目前研究最為廣泛的一種分子亞型。以ER(-) /HER -2(-) 及基底上皮分子標(biāo)志物, 如CK 5/6、 CK14、 CK17和/或EGFR高表達(dá)為其特征。關(guān)于其他乳腺癌分子標(biāo)志物在basal-like型乳腺癌中的表達(dá), basal-like型乳腺癌除呈現(xiàn)出上述特征性表達(dá)外, 大多數(shù)該型癌對(duì) Vimen

11、tin抗體具有免疫原性, 同時(shí), P -鈣黏附素、 層黏連蛋白、 P63、 c -k i t等在basal-like型乳腺癌中表達(dá)亦升高, 而bcl -2則低表達(dá)或失表達(dá), 可能為乳腺癌分子分型提供新的標(biāo)志物。此外, 部分basal-like型乳腺癌可表達(dá)CK8 /18等低分子質(zhì)量細(xì)胞角蛋白, 說(shuō)明腫瘤細(xì)胞既可向基底細(xì)胞/肌上皮細(xì)胞分化, 也可向腺腔型上皮分化。該型乳腺癌可能來(lái)源于腫瘤干細(xì)胞。目前, 關(guān)于basal-like型乳腺癌基因水平的研究較為深入。有研究發(fā)現(xiàn)在basal-like型乳腺癌中, 雌激素相關(guān)基因失表達(dá)或表達(dá)下調(diào), 而-氨基丁酸( GABA) 、 KRT5、 KRT17、 T

12、RIM 29、 EGFR、 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-2( TGF2) 、 基質(zhì)金屬蛋白酶14( MMP14) 、 TM4SF1及增殖相關(guān)基因表達(dá)明顯上調(diào), 形成基底細(xì)胞乳腺癌基因組, P T EN 基因的丟失亦常見(jiàn)于 E R 陰性、HER -2陰性表達(dá)的乳腺癌患者中。此外, basal-like型乳腺癌多伴有雜合性缺失( LOH) , 其 LOH 較常見(jiàn)18q、 5q及 p區(qū)域, 與乳腺癌常發(fā)生的17 p、17q、 6q、 11q、 14q區(qū)域的LOH不同, 從而顯示出basal-like型乳腺癌的特征性改變。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第19頁(yè)，共32頁(yè) luminal型屬于內(nèi)分泌治療敏感性腫瘤, 其內(nèi)分泌治療的敏感

13、性與E R水平呈正相關(guān)。其中l(wèi)uminal A型 HER-2表達(dá)陰性, 內(nèi)分泌治療療效明顯優(yōu)于luminal B型, 在各亞型乳腺癌中預(yù)后最佳。 luminal B型乳腺癌由于 HER -2表達(dá)陽(yáng)性, 對(duì)他莫昔芬的反應(yīng)性低于luminal A型, 但改用其他作用機(jī)制的內(nèi)分泌治療仍有效。對(duì)于Normal breast -like型乳腺癌, 目前報(bào)道較少, 其預(yù)后與luminal A型接近, 預(yù)后較佳?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第20頁(yè)，共32頁(yè)HER- 2( + ) 型乳腺癌患者由于激素受體陰性表達(dá), 內(nèi)分泌治療無(wú)效, 但患者化療效果較好, 并且是 HER -2靶向治療藥 Heceptin治療的適應(yīng)病例。研究

14、表明HER -2( + ) 型乳腺癌對(duì)于環(huán)磷酰胺聯(lián)合蒽環(huán)類( AC) 化療方案的療效明顯優(yōu)于luminal型, 前者的臨床緩解率可達(dá)70%, 而后者為4 7%, 同時(shí)兩者病理完全緩解率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HER -2( + ) 型乳腺癌雖然對(duì)化療較為敏感, 但預(yù)后較差, 5年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率及總生存率均低于luminal型?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第21頁(yè)，共32頁(yè)關(guān)于basal-like型乳腺癌的臨床預(yù)后, 目前研究顯示, 與其他類型乳腺癌相比較, 其預(yù)后最差, 患者無(wú)病生存率及總生存率均明顯降低。 basal-like亞型是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素, 無(wú)論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否, 患者無(wú)病生存間期及總生存期均明顯縮短

15、, 成為除腫瘤大小外最重要的患者預(yù)后預(yù)測(cè)因子。此外對(duì)basal-like型乳腺癌的轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn), 其轉(zhuǎn)移多發(fā)生于內(nèi)臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng), 如肝臟、 肺、 脊髓、 腦等部位, 而很少出現(xiàn)其他乳腺癌最常見(jiàn)的骨轉(zhuǎn)移, 分析可能與其特異性基因表達(dá)產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞宿主選擇性有關(guān)。對(duì)于basal-like型乳腺癌的治療, 由于其激素受體及HER-2均陰性表達(dá), 對(duì)內(nèi)分泌治療及曲妥珠單克隆抗體治療無(wú)效, 因此只能選擇化療。與非basal-like型乳腺癌相比較, basal-like型乳腺癌具有更高的化療敏感性。 basal-like型乳腺癌的化療敏感性與其組織學(xué)高分級(jí)及激素受體陰性表達(dá)密切相關(guān), 雖然對(duì)

16、術(shù)前新輔助化療敏感, 病理緩解率高, 但在乳腺癌的分子分型中, 其預(yù)后仍最差?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第22頁(yè)，共32頁(yè)隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展, 分子靶向治療在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用, 成為今后乳腺癌治療的發(fā)展趨勢(shì)。在乳腺癌分子分型中,HER -2( + ) 亞型乳腺癌以erbB-2基因明顯擴(kuò)增為其分子特征, 因此過(guò)度表達(dá)的HER-2基因成為其治療的重要靶點(diǎn)之一。研究表明, 針對(duì) HER-2基因的曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌患者, 其有效率及生存期明顯提高; 同時(shí), 對(duì)于erbB-2基因明顯擴(kuò)增的早期乳腺癌患者, 聯(lián)合應(yīng)用兩者進(jìn)行術(shù)后輔助治療, 可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低5 0%, 明顯

17、延長(zhǎng)無(wú)病生存期。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第23頁(yè)，共32頁(yè)basal-like型乳腺癌由于其特有的分子表達(dá)譜的改變, 對(duì)內(nèi)分泌治療及曲妥珠單克隆抗體治療無(wú)效, 治療途徑單一, 因此尋找新的治療靶點(diǎn)成為提供個(gè)體化治療及改善預(yù)后的關(guān)鍵。根據(jù)basal-like型乳腺癌的基因表型, 推測(cè)其可能的靶點(diǎn)包括: 細(xì)胞表面受體, 如EGFR、 c-kit ,MAP蛋白激酶通路; 蛋白激酶B( AKT)通路; DNA損傷修復(fù)阻斷劑, 如 AD P -核糖聚合酶1( PARP1) 阻斷劑等。此外, 在基因表型中上調(diào)表達(dá)的TGF2、MMP14,TM4SF1等均有可能成為basal-like型乳腺癌的治療靶點(diǎn), 發(fā)揮抗腫瘤的作

18、用?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第24頁(yè)，共32頁(yè)分子分型基因表達(dá)免疫表型組織學(xué)類型治療與預(yù)后靶向治療位點(diǎn)lminal A ESR1、 LIV1GATA3、 XBP1survivin、 ACOX1ER(+)/HER-2(-)浸潤(rùn)性小葉癌內(nèi)分泌治療效果最佳預(yù)后最好luminal B 低到中度表達(dá)腔上皮基因特征,而增殖相關(guān)基因則相對(duì)高表達(dá)ER(+)/HER-2(+)導(dǎo)管癌內(nèi)分泌治療仍有效預(yù)后較好HER2過(guò)表達(dá)型 Erb-B2、 GRB7TRAP100RAD5、GSTP1RRM2ER(+)/HER-2(+)多形性小葉癌內(nèi)分泌無(wú)效，化療效 果較好，預(yù)后較差HER-2基因現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第25頁(yè)，共32頁(yè)分子分型基因表達(dá)免疫表型組織學(xué)類型治療與預(yù)后靶向治療位點(diǎn)正常乳腺樣型基底上皮及脂肪組織基因腔上皮相關(guān)基因ER(-)/HER-2(-)、CK5/ 6(-)、CK14(-)、CK17(-)、EGFR(-)浸潤(rùn)性小葉癌預(yù)后最好基底細(xì)胞樣型雌激素相關(guān)基因失表達(dá)或表達(dá)下調(diào)，GABA、KRT5KRT17、 EGFRER(-)/HER-2(-)，CK5/6(+)、CK14(+)、CK17(+)、EGFR(+)浸潤(rùn)性非特殊性導(dǎo)管癌/髓樣癌內(nèi)分泌無(wú)效，化療效果好，預(yù)后最差細(xì)胞表面受體/ AKT通路/