多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理

1、內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播多發(fā)性骨髓瘤骨病的管理內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播主要內(nèi)容多發(fā)性骨髓瘤骨病的嚴(yán)重危害多發(fā)性骨髓瘤骨病的病理機(jī)制和影響多發(fā)性骨髓瘤骨病的治療選擇內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播骨病是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥之一u 80%的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者出現(xiàn)骨?。∕BD）u MBD和腫瘤生長相互依存，形成骨質(zhì)破壞和骨髓瘤進(jìn)展的惡性循環(huán)u 即使MM完全緩解，相關(guān)溶骨性病變也不能復(fù)原J Clin Oncol. 2011;29(14):1907-15.Blood. 2007;110:1098-1104.股骨頸“鑿除狀”

2、溶骨性病變內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播MBD對MM患者的健康和生活造成嚴(yán)重影響u20%：骨骼相關(guān)事件（SREs）死亡率1u70%-80%：骨痛2u50%-60%：骨折u15%：高鈣血癥u2%-3%：脊髓受壓u生活質(zhì)量降低u殘疾，活動性差u治療費(fèi)用增加1.Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.2.Cancer Growth Metastasis. 2014;7:33-42. 內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播正常骨重建是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的平衡骨襯細(xì)胞骨細(xì)胞破骨細(xì)胞前體成熟破骨細(xì)胞MSC/骨祖細(xì)胞成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞-驅(qū)動因子嵌

3、骨因子類骨質(zhì)正常骨骨重建：舊骨吸收（破骨細(xì)胞活性，OCs）和新骨形成（成骨細(xì)胞活性，OBs）Annu Rev Pathol. 2011;6:121-45.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播MM患者：骨髓瘤漿細(xì)胞破壞骨重建的平衡J Bone Miner Res.2009; 24(11): 17838.破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞正常：平衡骨髓瘤細(xì)胞刺激抑制骨吸收增加骨形成減少M(fèi)M：失衡內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播多發(fā)性骨髓瘤介導(dǎo)的骨破壞機(jī)制J Bone Miner Res.2009; 24(11): 17838.這些過程的凈效應(yīng)是導(dǎo)致在多發(fā)性骨髓瘤病灶骨質(zhì)大量丟失，出現(xiàn)

4、影像學(xué)可見的溶骨性病變（右側(cè)X射線顯示，箭頭指向病變）。（1）骨髓瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子阻斷成骨細(xì)胞生成。（2）RANKL（藍(lán)色三角）在成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)升高；OPG（橙色圈）表達(dá)被抑制，且通過內(nèi)化和降解作用，進(jìn)一步改變破骨細(xì)胞生成的平衡。（3）骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)高水平RANKL（4）高水平RANKL過度刺激髓系前體細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞降解骨質(zhì)并釋放因子（綠色三角形）刺激骨髓瘤生長。RANKL：細(xì)胞核因子B受體活化因子配基OPG：護(hù)骨素內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播骨代謝異常顯著降低MM患者生存癥狀性MM患者血清ICTP濃度的預(yù)后相關(guān)性Leukemia.2008

5、;22:1767-72.ICTP正常值ICTP正常值月總生存概率5年生存率： 90% vs 39%N=100ICTP： I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標(biāo)記物內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播骨代謝標(biāo)記物是MM患者的最強(qiáng)預(yù)后因素ICTP參考值11.75(2.7849.50)2M3.5 mg/l3.06(1.358.95)del(13q14) FISH+2.12(1.004.46)大劑量化療0.22(0.090.52)白蛋白3.5 g/100 ml2.50(1.165.40)0.1 0.5 1 2 4 8 16預(yù)后因素HR(95% CI)HR(95% CI)Leu

6、kemia.2008;22:1767-72.ICTP： I型膠原交聯(lián)羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特異性標(biāo)記物內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播骨病的診斷uX線平片：診斷骨病的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)檢查uECT檢查：較普通X線檢查敏感，但特異性不高；多數(shù)患者不推薦作為常規(guī)檢查；uCT檢查：可以發(fā)現(xiàn)早期骨質(zhì)破壞，同時(shí)可以發(fā)現(xiàn)溶骨病變，但不能區(qū)分陳舊病變是否存在骨髓瘤活動；uMRI檢查:內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播MBD的治療選擇u雙膦酸鹽（BPs）u針對OC途徑的治療u阻斷OB分化負(fù)調(diào)控u抗MM藥物u其他Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-9

7、7.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播雙磷酸鹽是目前MBD的標(biāo)準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤的骨骼相關(guān)事件（SRE）與雙膦酸鹽（BPs）在“BPs時(shí)代”以前，約75%MM患者發(fā)生SRE從1990開始，隨著第一代和其后第二代BPs的出現(xiàn)，SRE發(fā)病率逐漸下降到25%Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播多家指南對雙磷酸鹽的合理使用給出建議J Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播2013IMWG新推薦：所有MM患者都應(yīng)進(jìn)行BPs治療J

8、 Clin Oncol. 2013;31(18):2347-57.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播由于BPs的不良反應(yīng)，臨床需要更好的新藥uBPs的主要不良反應(yīng) 腎衰：30% BPs能在腎微血管和足細(xì)胞線粒體損傷中與金屬離子形成不溶性聚合物； 使腎小管細(xì)胞變性，導(dǎo)致刷狀緣損失和腎小管Na+, K+ -ATP酶表達(dá)紊亂 頜骨壞死（ONJ）：8% 發(fā)病機(jī)制仍然不確定Cancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播針對OC途徑的治療：新藥尚不成熟制劑藥物名稱靶點(diǎn)試驗(yàn)階段RANKL中和抗體DenosumabOC

9、Phase III clinical trials (already approved for other malignancies) 抗Baff中和抗體LY2127399OCPhase I clinical trial in association with bortezomibBAFF 和APRIL誘捕受體AtaciceptOCPhase I/II clinical trialsCCR1 抑制劑MLN3897OCPreclinical studiesSrc/Abl 抑制劑DasatinibOCPhase I/II clinical trials (already approved for

10、other malignancies)MEK 抑制劑AS703026; AZD6244OCPhase II clinical trialsp38MAPK 抑制劑LY2228820OCPhase I clinical trialsDASH 抑制劑PT-100OCPreclinical studies (Phase II/III for other malignancies)Hsp90 抑制劑SNX-2112OCPreclinical studiesCancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播阻斷OB分化負(fù)調(diào)控：處在臨床

11、（前）試驗(yàn)階段制劑藥物名稱靶點(diǎn)試驗(yàn)階段抗DKK1BHQ880OBPhase II clinical trialsTGF-b 抑制劑SB431542; Ki26894OBPreclinical studiesActivin A誘捕受體ACE-011; RAP-011OC and OBPhase II clinical trials細(xì)胞療法PDACsOC and OBPreclinical studiesCancer Treat Rev. 2012;38(6):787-97.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播抗多發(fā)性骨髓瘤的藥物u蛋白酶抑制劑：硼替佐米u(yù)免疫調(diào)節(jié)劑：沙利度胺和來那度

12、胺內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播和其他藥物相比，硼替佐米有多重作用途徑Br J Pharmacol. 2014;171(16):3765-76. 內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播硼替佐米對多個(gè)骨代謝標(biāo)記物顯著改善參數(shù)基線Bor治療4療程Bor治療8療程P成骨細(xì)胞抑制劑DKK-1, ng/mL76.653.625.8 .001破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)劑sRANKL, pmol/LOPG, pmol/LsRANKL/OPG0.473.540.120.253.310.050.092.290.03 .001 .151 .01骨吸收標(biāo)志物CTX, ng/mLTRACP-5b,

13、U/L0.72.590.331.860.252.04 .001 .003骨形成標(biāo)志物bALP, U/LOC, ng/mL17.37.4623.712.52619 .01 .01bALP, 骨堿性磷酸酶；CTX, I 型膠原交聯(lián)C 末端；DKK1, dickkopf-1；sRANKL, 可溶性核因子B受體活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b 硼替佐米地塞米松治療復(fù)發(fā)性MM患者對骨代謝標(biāo)志的影響Cancer. 2014;120(5):618-23. 內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播硼替佐米對MBD臨床終點(diǎn)有改善試驗(yàn)干預(yù)臨床終點(diǎn)Delforge et al.(an

14、alysis of VISTAstudy)VMP: n = 344;MP: n = 338由于骨病惡化而疾病進(jìn)展: VMP = 3%; MP = 11% Zangari et al.Bortezomib: n = 166/7名患者（P0.02）觀察到相比基線骨量/總量（通過定量CT評估）顯著增加Berno et al.Bortezomib: n = 16相比基線變化，腰椎骨密度T值0.36（基線0.76），股骨頸骨T值0.25（基線1.31）Terpos et al.Bortezomib + dexamethasone+zoledronic acid: n = 27治療8周后，腰椎骨密度顯著增

15、加（平均SD T值：2.591.32）（P0.001）Ozaki et al.Bortezomib + dexamethasone:n = 14兩名患者溶骨性病變“顯著改善”（通過多層螺旋CT掃描評估）Cancer Treat Rev. 2012;38(8):968-80. 硼替佐米對骨髓瘤患者骨健康的作用內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播VTD鞏固方案：顯著減少骨吸收sRANKL/OPG在第一治療階段即顯著降低CTX在治療過程中持續(xù)降低 sRANKL ：破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)因子；OPG：護(hù)骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加CTX：型膠原交聯(lián)C末端肽，骨吸收標(biāo)記物前瞻性研究，42

16、名進(jìn)行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）鞏固治療4+4療程，其間沒有使用雙磷酸鹽。Leukemia. 2014;28(4):928-34.內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播硼替佐米治療MM的VISTA研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì)682名年齡65 歲或同時(shí)存在導(dǎo)致不適合移植的疾病的癥狀性初治MM患者隨機(jī)、國際多中心、III期研究隨機(jī)化VMP（n=344）療程1-4萬珂1.3 mg/m2IV: 第1,4,8,11,22,25,29,32天馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2: 第14天療程5-9萬珂1.3 mg/m2IV: 1,8,22,29天馬法蘭9 mg

17、/m2和潑尼松60 mg/m2: 第14天MP（n=338）療程1-9 馬法蘭9 mg/m2和潑尼松60 mg/m2: 第14天兩組皆為9 x6周療程（共54周）主要研究終點(diǎn)：TTP次要研究終點(diǎn)：CR , ORR, 至緩解時(shí)間, DOR, 至下次治療時(shí)間（TNT）, OS, QoL San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. 內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播VMP組ALP濃度顯著增加：成骨細(xì)胞活化49.7

18、%49.3%30.3%27.9%0%10%20%30%40%50%60%所有患者骨病變患者VMPMP最大ALP增加百分率中位值（%）* P=0.029治療期間治療組最大ALP增加百分率堿性磷酸酶(ALP)：成骨細(xì)胞活化的標(biāo)記物Eur J Haematol. 2011;86(5):372-84. 內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播ALP濃度增加與緩解深度密切相關(guān)68.7%43.9%41.5%31.2%24.0%25.0%0%10%20%30%40%50%60%70%80%VMPMPCRPRNR最大ALP增加百分率中位值（%）*P0.01 CR vs PR*P2級用RD 既往神經(jīng)病變2級用VRD硼替佐米 1 mg/m2 iv來那度胺 15 mg/p.o/day地塞米松 40 mg/p.o99RD治療6個(gè)月，緩解和未緩解患者的Dkk-1 (p = 0.01) 邊緣增加，CTX (p,0.01)顯著降低 VRD治療3和6個(gè)療程，無論是否緩解， sRANKL/OPG, DKK-1和CTX 顯著降低RD治療骨形成標(biāo)記物沒有變化；VRD治療3和6個(gè)療程，無論是否緩解， bALP和骨鈣素顯著增加沙利度胺或來那度胺對新診斷或復(fù)發(fā)/難治性MM患者的骨代謝作用的主要研究Expert