硝甘使用的專家共識(shí)

1、硝甘使用的專家共識(shí)第1頁(yè)，共15頁(yè)。作用機(jī)制 硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，無(wú)論內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。 硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞后，通過(guò)釋放一氧化氮(NO)刺激鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)濃度增加，降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，導(dǎo)致血管平滑肌舒張。 硝酸酯的血管舒張效應(yīng)呈劑量依賴性，隨著劑量遞增，依次擴(kuò)張靜脈血管、大中動(dòng)脈和阻力小動(dòng)脈。第2頁(yè)，共15頁(yè)。作用硝酸酯的主要作用機(jī)制：(1)降低心肌氧耗量：擴(kuò)張靜脈血管，減少回心血量，使心臟前負(fù)荷和室壁張力下降；擴(kuò)張外周阻力小動(dòng)脈，使動(dòng)脈血壓和心臟后負(fù)荷下降，兩者均可降低心肌氧耗量。(2)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈

2、和側(cè)支循環(huán)血管，使冠狀動(dòng)脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血液供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動(dòng)脈擴(kuò)張，可避免“冠狀動(dòng)脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。(3)降低肺血管床壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。(4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能和主動(dòng)脈順應(yīng)性、降低主動(dòng)脈收縮壓等機(jī)制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。第3頁(yè)，共15頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué) 長(zhǎng)效硝酸異山梨酯硝酸異山梨酯(亦稱二硝酸異山梨酯)硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1 h，活性弱，主要的藥理學(xué)作用源于肝臟的活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期45 h。5-單

3、硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯在胃腸道吸收完全，無(wú)肝臟首過(guò)清除效應(yīng)，生物利用度接近100短效硝酸甘油口服給藥，肝臟的首過(guò)清除效應(yīng)明顯，生物利用度不足10硝酸甘油在肝臟被迅速代謝為兩個(gè)幾乎沒(méi)有活性的中間產(chǎn)物第4頁(yè)，共15頁(yè)。臨床應(yīng)用急性冠狀動(dòng)脈綜合征 冠心病 一、急性冠狀動(dòng)脈綜合征 劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。若缺血癥狀或體征無(wú)減輕逐漸遞增劑量至如下血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至SBP110mmHg以下，高血壓患者，平均動(dòng)脈壓的下降幅度不應(yīng)超過(guò)25。 連續(xù)靜脈滴注24 h可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長(zhǎng)時(shí)間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型

4、的口服藥過(guò)渡。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時(shí)，應(yīng)盡可能加用改善預(yù)后的受體阻滯劑和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。 當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為受體阻滯劑和(或)ACEI的使用提供空間 若患者存在進(jìn)行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量510ug/min(聚氯乙烯輸液器1020ug/min)，每35 min以510 ug/min遞增劑量，限劑量一般不超過(guò)200 ug/min 。第5頁(yè)，共15頁(yè)。臨床應(yīng)用穩(wěn)定性心絞痛二、慢性穩(wěn)定性心絞痛 慢性穩(wěn)定性心絞痛缺血急性發(fā)作時(shí)應(yīng)首選硝酸甘油終止發(fā)作。 而在長(zhǎng)期抗缺血治療時(shí)，應(yīng)選用受體阻滯

5、劑，硝酸酯或鈣通道阻滯劑。 臨床實(shí)踐中，受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長(zhǎng)補(bǔ)短。 硝酸酯降低血壓和心臟后負(fù)荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強(qiáng)、心率增快，削弱其降低心肌耗氧的作用，而受體阻滯劑可抵消這一不良反應(yīng)。 受體阻滯劑通過(guò)抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧最，但心率減慢，伴隨舒張期延長(zhǎng)，回心血量增加，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴(kuò)張靜脈血管，使回心血量減少，可克服 受體阻滯劑的這一不利因素。第6頁(yè)，共15頁(yè)。臨床應(yīng)用無(wú)癥狀性心肌缺血 無(wú)癥狀性心肌缺血臨床實(shí)踐中，有典型心絞痛癥狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的一小部分（研

6、究表明，80100的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無(wú)癥狀性心肌缺血），大部分缺血事件均是隱匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時(shí)多見(jiàn)。制定診斷和治療策略時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及已有的背景治療。例如即使患者已實(shí)施經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)等，只要心肌缺血存在，無(wú)論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應(yīng)使用受體阻滯劑、硝酸酯鈣通道阻滯劑等進(jìn)行長(zhǎng)期的抗缺血治療。第7頁(yè)，共15頁(yè)。臨床應(yīng)用PCI 在PCl手術(shù)中的應(yīng)用 鑒別冠狀動(dòng)脈狹窄的性質(zhì)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油后若狹窄迅速明顯減輕或消失，說(shuō)明狹窄是由導(dǎo)管尖端刺激等引起的冠狀動(dòng)脈痙攣所致，若狹窄更加嚴(yán)重，提示其為動(dòng)脈

7、粥樣硬化病變所致，因?yàn)橄跛岣视蛿U(kuò)張了正常冠狀動(dòng)脈段后，使原有狹窄顯得更加嚴(yán)重。第8頁(yè)，共15頁(yè)。臨床應(yīng)用心力衰竭 心力衰竭急性心力衰竭：靜脈滴注硝酸甘油主要通過(guò)擴(kuò)張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷而迅速減輕肺淤血，是治療急性心力衰竭廣泛使用的血管擴(kuò)張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動(dòng)脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者慢性心力衰竭：在受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量第9頁(yè)，共15頁(yè)。臨床應(yīng)用高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓 高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓 從5 ugmin起始，用藥過(guò)程中持

8、續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，避免使血壓急劇過(guò)度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為100 ugmin，尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者45ml NS25mg 硝甘500ug/ml 300ug/h起至6mg/h走速0.6ml/h30ml/h第10頁(yè)，共15頁(yè)。硝酸酯的耐藥性問(wèn)題 一、定義、分類和發(fā)生機(jī)制 硝酸酯的耐藥性是指連續(xù)使用硝酸酯后血液動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象。 分為假性耐藥、真性耐藥亦稱血管性耐藥以及交叉性耐藥三類。 1、假性耐藥發(fā)生于短期(1 d)連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素一醛周酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān) 2、血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長(zhǎng)期(3 d以

9、上)連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用，后兩者發(fā)生機(jī)制相似，可能與血管內(nèi)過(guò)氧化物生成過(guò)多以及生物活化轉(zhuǎn)化過(guò)程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而導(dǎo)致耐藥。第11頁(yè)，共15頁(yè)。預(yù)防耐藥性的常用方法 任何劑型的硝酸酯連續(xù)應(yīng)用24 h后可發(fā)生耐藥，硝酸酯耐藥現(xiàn)象呈劑量和時(shí)間依賴，以及短時(shí)間內(nèi)易于恢復(fù)等特點(diǎn)。克服耐藥性常采用如下偏心給藥方法：(1)小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供812 h的無(wú)藥期。(2)每天使用12 h硝酸甘油透皮貼劑后及時(shí)撤除。(3)偏心方法

10、口服硝酸酯，保證812 h的無(wú)硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期，給藥方法可參考表2。 有研究表明，巰基供體類藥物、 受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對(duì)預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益，同時(shí)其又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物。 在無(wú)硝酸酯覆蓋的時(shí)段加用受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑預(yù)防心絞痛和血管反跳效應(yīng)，心絞痛一旦發(fā)作可臨時(shí)舌下含服硝酸甘油等予以終止。第12頁(yè)，共15頁(yè)。第13頁(yè)，共15頁(yè)。硝酸酯的不良反應(yīng)(1)頭痛：是硝酸酯最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，呈劑量和時(shí)間依賴性，如將初始劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率，大部分患者服藥1-2周后頭痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。(2)面部潮紅。(3)心率加快。(4)低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心等。(5)舌下含服硝酸甘油可引起口臭。(6)少見(jiàn)皮疹。(7)長(zhǎng)期大劑量使用可罕見(jiàn)高鐵血紅蛋白血癥。第14頁(yè)，共15頁(yè)。禁用(1)對(duì)硝酸酯過(guò)敏。 (2)急性下壁伴右室心肌梗死。(3)收縮壓90 mmHg的嚴(yán)重低