淺談提高藥物溶出度的方法

1、淺談提高藥物溶出度的方法 概念v什么是溶出度？v溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。（摘自中國藥典2005年版附錄C）v國內(nèi)自20 世紀(jì)80 年代以來在固體制劑的溶出度和生物利用度方面做了大量工作,固體制劑藥物的有效成分必須通過崩解及溶出的過程釋放,其釋放性能對所含有效成分在體內(nèi)的吸收有較大的影響。中國藥典關(guān)于溶出度測定從85年版開始,為7個(gè)品種, 90 年版為44 個(gè)( 4 個(gè)膠囊) , 95 年版127個(gè),至2000年版藥典采用溶出度進(jìn)行制劑質(zhì)量控制的品種為183個(gè),上升幅度之快,也進(jìn)一步說明了對制劑進(jìn)行溶出度測定對穩(wěn)定制劑內(nèi)在質(zhì)量,提高生物利用度的

2、積極意義。 影響固體制劑溶出的因素 1 1配方配方輔料的選擇輔料的選擇 輔料應(yīng)為輔料應(yīng)為“惰性物質(zhì)惰性物質(zhì)”, ,性質(zhì)穩(wěn)定性質(zhì)穩(wěn)定, ,不與主不與主藥發(fā)生反應(yīng)藥發(fā)生反應(yīng), ,不影響主藥含量測定不影響主藥含量測定, ,對藥物的對藥物的溶出和吸收無不良影響。實(shí)際上溶出和吸收無不良影響。實(shí)際上, ,輔料的理化輔料的理化性質(zhì)是影響制劑質(zhì)量的重要因素性質(zhì)是影響制劑質(zhì)量的重要因素, ,對制劑的性對制劑的性質(zhì)甚至藥效可產(chǎn)生很大的影響質(zhì)甚至藥效可產(chǎn)生很大的影響, ,因此應(yīng)十分重因此應(yīng)十分重視輔料的選擇。視輔料的選擇。1 1. 1 1選用優(yōu)良的輔料v輔料的選擇主要是指在處方中選用適宜的親水性輔料,增加藥物的溶出

3、。v疏水性藥物表面與水性介質(zhì)間的接觸角大( 90) ,毛細(xì)管作用力反向,不易使水性介質(zhì)滲入藥物內(nèi)部,從而使藥物難以發(fā)生崩解溶出。若在疏水性藥物中適當(dāng)加入親水性輔料,則有利于改善整個(gè)藥物的親水性,從而使水性介質(zhì)易滲入藥物內(nèi)部后發(fā)生崩解溶出。v近年來,在市場上也出現(xiàn)了不同類型的如具有毛細(xì)管作用要求的輔料v下面就簡單介紹一下能增加溶出的藥用輔料親水性輔料v預(yù)膠化淀粉：它是淀粉經(jīng)水解的產(chǎn)物,保持了淀粉的形狀,改善了其可壓性、流動(dòng)性,不改變其崩解性,制成的片劑硬度、崩解性都較好,釋藥速度快,有利于提高生物利用度。 v微晶纖維素：具有高度可變性,對主藥有較大的容納性,同時(shí)有強(qiáng)烈的吸水膨脹作用,能使水分快速

4、進(jìn)入片劑內(nèi)部、使片劑內(nèi)部和外部都迅速崩解,是較為優(yōu)良的稀釋劑、干燥黏合劑和崩解劑 v低取代羥丙基纖維素：有較強(qiáng)的親水性、膨脹性,吸濕性,同時(shí)具有較大的表面積和孔隙率,可壓性強(qiáng),易成形,壓制片外觀整潔美觀,硬度大而又崩解迅速,溶出速率高,是優(yōu)良的崩解劑和黏合劑。 v乳糖：可壓性、流動(dòng)性都很好,制得的片劑光潔美觀,釋藥速度快,對藥物含量測定影響很小,對溶出度有好處。國外90%以上片劑都采用乳糖作填充劑。v例：又如Allen 等人用一種高度脂溶性的藥物(代號RO - 03 - 4661) 作實(shí)驗(yàn),本藥物在水中的溶解度很小,將其60 目細(xì)粉以及微晶化者分別裝入膠囊作溶出試驗(yàn),證明其微晶化者的溶出性并不

5、比普通粉末者快多少,但加入乳糖卻可顯著地促進(jìn)該藥物的溶出。其原理是親水性輔料乳糖的加入,驅(qū)散了該藥物粒子表面的電荷,改善了藥物的潤濕性,增加了藥物的溶出。 v硫酸鈣：可壓性、光潔性好,與其他輔料間結(jié)合緊密,尤其是處方中有中藥提取物時(shí),采用硫酸鈣作填充劑時(shí),不僅使顆粒成型性改觀,也利于中藥片的崩解 。v處方中應(yīng)避免使用糊精,糊精在水中的水解不均勻,不穩(wěn)定,影響溶出,對某些藥物有吸附作用,尤其對于某些小劑量藥物,糊精的吸附作用會(huì)嚴(yán)重干擾主藥的含量測定。從溶出度角度,處方中凡用糊精,工藝用搖擺式顆粒機(jī)的,其溶出度不同程度受到影響。采用親水性粘合劑v在疏水性藥物粒子的表面用親水性輔料包上一層親水性的“

6、膜”,改變疏水性藥物的表面性質(zhì),就可達(dá)到改善藥物的溶出性。v采用聚乙烯吡咯烷酮( PVP)作粘合劑制成的顆粒,表面具親水性,壓片后水分易濕潤而滲入片劑內(nèi)部,崩解快,有利于藥物的溶出。v例：利用PVP制成槲皮素固體分散體,使槲皮素在水中的溶解度增加7 - 110倍 v羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為粘合劑可降低藥物的接觸角,使藥物易于潤濕,故能有效地改變片劑的二次崩解,從而顯著提高溶出度。一些采用淀粉漿作粘合劑進(jìn)行濕法制粒的,則溶出度明顯不理想。v例：國內(nèi)生產(chǎn)的復(fù)方磺胺甲噁唑片(Co. SMZ)原用淀粉漿制粒,改用HPMC后,溶出速率從20分的40% - 50%上升至80% ,而國外某些廠家的同

7、類產(chǎn)品也僅為67%左右。v甲基纖維素顆可在粒之外包上了一層親水性的甲基纖維素的“膜”使藥物與水性介質(zhì)的接觸角有利于藥物的溶出 。v例：如己巴比妥有較強(qiáng)的疏水性,其接觸角為88,在水中溶解度小。將50g 的己巴比妥結(jié)晶與3 %的甲基纖維素溶液3ml 混合均勻,在50 以下干燥,過篩而制得顆粒,裝入膠囊后,其溶出速率大大加快。經(jīng)測定,此時(shí)在己巴比妥顆粒之外包上了一層親水性的甲基纖維素的“膜”,使得己巴比妥與水性介質(zhì)的接觸角由原來的88降低到55或52,有利于己巴比妥的溶出 。v當(dāng)原料本身無粘性或粘性不足時(shí), 加入粘合劑才能制成軟材并制成硬度適宜的顆粒。如果粘度過大, 制成的藥片過硬, 不利于藥物從

8、固體制劑中溶出。通過調(diào)整粘合劑的種類和數(shù)量,可提高固體制劑中藥物的溶出度。v例：在維生素B2 片的制備工藝研究中, 通過改進(jìn)處方, 以低濃度淀粉漿代替白糊精作為粘合劑制粒, 結(jié)果, 片劑的溶出度比原來提高了18 個(gè)百分點(diǎn)。有人將粘合劑16% 的淀粉漿改為10% 的淀粉漿, 使頭孢氨芐片的溶出度由原來的53.16% 提高到93.198%。 運(yùn)用適宜的助流劑v微粉硅膠：即無定形SiO2 ,早期作為吸附劑,吸水、吸油性能好。是帶負(fù)電荷的觸變膠,很輕,每1 g其表面積為300 - 350m2 ,體積大。對帶正電荷的藥物,在藥物表面形成負(fù)電膜,流動(dòng)性佳,是親水性很強(qiáng)的難溶性物質(zhì),通過毛細(xì)管作用來輔助崩解

9、。 v硬脂酸鎂：為白色細(xì)膩輕松粉末，比重大，有良好的附著性，與顆?；旌虾缶鶆蚨灰追蛛x，為最常用的潤滑劑。本品潤滑性強(qiáng)，抗粘附性強(qiáng)，助流行差，常與其他潤滑劑配合使用。其為疏水物用量過多能影響片劑的崩解時(shí)間或產(chǎn)生裂片，應(yīng)用這種疏水性潤滑劑時(shí)可加入適量表面活性劑如十二烷基硫酸鈉克服之。v滑石粉：為白色或灰白色結(jié)晶性粉末，比重大，抗粘性和助流性良好但附著性急潤滑性較差。一般用量為3%-6%。有人實(shí)驗(yàn)證明滑石粉對硬脂酸鎂的潤滑作用有干擾，所以最好不要同使用?；蹫橛H水物質(zhì)，不妨礙片劑的崩解。添加表面活性劑v采用表面活性劑能降低藥物界面張力的作用增加片劑的潤濕性,使水分借毛細(xì)管作用迅速滲透到片芯起崩解

10、作用,大大提高片劑的溶出性。還能使固體藥物與胃腸道體液間的接觸角變小，加速藥物的吸收。 聚山梨酯80v例：如0. 1 %聚山梨酯80 的加入可促進(jìn)非那西丁的溶出,濃度在00. 1 %的范圍以內(nèi),聚山梨酯80 的濃度愈高,溶出愈快。 十二烷基硫酸鈉 v又名月桂醇硫酸鈉（SDS，SLS ）v醋酸潑尼松是一種腎上腺激素類藥物，系疏水性藥物。一般采取提高片重的辦法，解決含量偏低的問題，但這種方法會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)收率偏低，選用十二烷基硫酸鈉作為表面活性劑主料按100%投料 ，成品收率達(dá)到992% v十二烷基硫酸鈉雖然是一個(gè)良好的固體制劑用輔料，對于疏水性藥物提高生產(chǎn)收率，溶出度，以及保持片劑儲(chǔ)存期內(nèi)溶出度和崩

11、解度穩(wěn)定性有明顯效果，還可以與乙醇，HPMC、淀粉配合使用作潤滑劑，效果甚佳，但并非在所有藥物制劑中有效，技術(shù)人員曾經(jīng)在氯霉素片中使用時(shí)發(fā)現(xiàn)，十二烷基硫酸鈉不能對該品溶出度有明顯改善，但是具體原因未明，還需進(jìn)一步探討；將其直接用于藥物母粉的配制中，加大用量，但效果不及將其溶于潤滑劑中。另外，由于十二烷基硫酸鈉具有起泡作用，內(nèi)服藥物選用時(shí)還宜控制使用量，避免用量過大使患者服用藥物后出現(xiàn)脹氣、胃部不適等不良反應(yīng)。選用優(yōu)質(zhì)崩解劑v崩解的作用機(jī)理有認(rèn)為是膨脹作用,有認(rèn)為是毛細(xì)管作用,也有認(rèn)為是濕潤熱作用,取得共識(shí)的是膨脹和毛細(xì)管作用相結(jié)合。不論是水溶性還是難溶性藥物,其體外溶出與片劑的崩解性能有直接關(guān)

12、系,崩解快,有助于制劑中藥物的溶出。羧甲淀粉鈉(CMS2Na) v具有快速吸水膨脹的特點(diǎn),膨脹率為200% - 300% , 具有良好的崩解性和可壓性,能大大加快片子的崩解,很大程度地提高溶出度。由于CMS2Na內(nèi)加時(shí)不能產(chǎn)生很好的崩解性,而其在空氣中又易吸潮,會(huì)降低其膨脹率,因而使用前于80烘干。立崩（超級羧甲淀粉鈉）v其在片劑生產(chǎn)中，主要體現(xiàn)其優(yōu)良的崩解性能。羧甲淀粉鈉是片劑生產(chǎn)中常用的崩解劑，它的吸水膨脹倍數(shù)達(dá)到12，而“立崩”的吸水膨脹倍數(shù)可達(dá)到25，片劑中加入本品可迅速吸水溶脹，大大縮短的崩解時(shí)限，促進(jìn)了藥物溶出，提高藥物的生物利用度。本品具有較強(qiáng)的親水性能，尤其適用于疏水性藥物的崩

13、解劑。 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮( PVPP)v流動(dòng)性好,不溶于水,但引濕性極強(qiáng)。堆密度小,比表面積較大,在片劑中分散均勻,加上強(qiáng)烈的毛細(xì)管作用,水能迅速進(jìn)入片劑中,促使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹而產(chǎn)生崩解,崩解效果好。v例：在麝香保心分散片的制備中,采用PVPP為崩解劑(2 /3內(nèi)加, 1 /3外加) ,既保證了分散片的崩解,也有利于崩解后顆粒的進(jìn)一步分散提高溶出。 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMCNa) v為水溶性纖維素的醚,引濕性較大,由于交聯(lián)鍵的存在,不溶解于水,能吸收數(shù)倍量的水膨脹而不溶化,具較好的崩解作用和可壓性 。v在制備單硝酸異山梨酯定時(shí)脈沖釋放片時(shí)發(fā)現(xiàn),以CCMCNa為崩解劑的速崩后顆粒較細(xì)，可以有

14、效提高其溶出度。 2 2工藝的影響工藝的影響v工藝對片劑溶出度的影響,一般工藝制成的普通片劑普遍存在溶出性能差、生物利用度低的問題,直接影響臨床療效,而采用特殊工藝制成的藥物溶出速率卻大大提高 。當(dāng)配方相同,制備工藝不同時(shí)也會(huì)對藥物的溶出產(chǎn)生顯著的影響。我們可以從藥物與輔料混合的方法、難溶性藥物制成固體分散物等方面改進(jìn)制備工藝,提高藥物的溶出。 2 2. 1 1粉碎v原輔料進(jìn)行微粉化處理,使其達(dá)到一定的粒度,增加表面積, 加快藥物溶出, 提高藥物溶出度混合后主藥含量更為均勻,制得的片劑更為細(xì)膩均勻。片劑中有效成分的溶出速率也大為加快,同等重量的藥物,粒度越小,表面積越大,溶解越快,細(xì)粉比粗粉的

15、絕對生物利用度能提高20%。v還可將藥物與輔料混合后粉碎,實(shí)現(xiàn)微粉化,降低藥物的表面自由能,減少藥物細(xì)粒聚集等增加藥物的溶出 。v例：超微粉技術(shù)應(yīng)用于六味地黃丸和愈風(fēng)寧心片的制備工藝中,由于植物藥細(xì)粉的比面積及細(xì)胞破壁率大大提高,加快藥物的溶出, 與普通粉碎技術(shù)工藝比較, 六味地黃丸和愈風(fēng)寧心片的溶出度提高了80%。v采用低溫冷凝噴霧成液工藝制備丹那唑超微粉, 由于藥物表面積增大, 與傳統(tǒng)方法緩慢冷卻聚集粉比較, 藥物溶出更快。2.2混合v改變混合的工藝藥物與輔料的混合方法。藥物在輔料中分散面積大則溶出速度快,同樣的藥物輔料,混合方法的不同則會(huì)可能得到不同的溶出速度 。v例：如將利血平采用遞加

16、稀釋法和將地高辛和氫化可的松與20 倍量的乳糖混合后球磨機(jī)研磨均取得了較好的效果。2.3制粒v濕法制粒前將輔料加入到原料中制粒(內(nèi)加法) ,制粒后將輔料加入到干顆粒中混合(外加法) ,以及將部分輔料加入到原料中制粒部分輔料加入到干顆粒中混合(內(nèi)外加法) 。v例：幾種淀粉加入方法對磺胺嘧啶片的崩解溶出的影響,證明崩解溶出性能:外加法 內(nèi)加法 內(nèi)外加法。v藥物的顆粒度對于藥物的質(zhì)量有著直接的影響,顆粒度對藥物的溶出性能起決定作用。顆粒的粒度、均勻度、流動(dòng)性影響了片劑的硬度、重量差異和含量均勻度 。顆粒的粒度愈小,壓出片的硬度愈大,而均勻度、流動(dòng)性好的顆粒,才能保證重量差異小,藥物含量分布均勻,顆粒

17、的第二次崩解好,從而改善藥物的溶出性能。v采用一步制粒法、濕法混合制粒則可將混合、制軟材、分粒與滾圓制粒一次完成,制得的顆粒大小均勻、外觀園整,流動(dòng)性好,干燥后可得近似球形的細(xì)小顆粒,這種顆粒制得的片劑往往片面光潔細(xì)膩,藥物溶出比較均勻,。v采用搖擺式制粒機(jī)的工藝由于滾軸往復(fù)搓、拌軟材,擠壓出顆粒,尤其是兩側(cè)的長條,制成的顆粒硬度較大,崩解度、釋放度、二次崩解均成問題。2 2. 4 4壓片v制得的顆粒壓片時(shí)應(yīng)著重于壓力、片重、硬度等的調(diào)節(jié),壓力的大小可改變片子的密度,使片劑的比表面積、孔隙率和孔道率發(fā)生變化,從而影響藥物的釋放。一般情況下,壓力越大,片劑比表面積、孔隙率及孔徑減小,水分子進(jìn)入片

18、劑內(nèi)部的速度變慢,崩解時(shí)間延長。但比表面積并不總是隨著壓力的增大而減小。一些藥物片劑存在一個(gè)表面積最大時(shí)的壓力(臨界壓力) ,在此壓力之前加壓,主要趨勢是顆?；蚪Y(jié)晶的破碎,所以壓力越大,片劑比表面積越大,吸水速率快,一次崩解快,因而在壓片時(shí)應(yīng)著重于壓力調(diào)整在適宜的度上,以尋求最快的崩解。2 2.5 5采用固體分散技術(shù) v固體分散技術(shù)是將難溶性藥物以分子、膠體或很細(xì)的結(jié)晶等在室溫時(shí)分布在載體中制成分散體。 v常見的工藝方法有：熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧（冷凍）法和研磨法，不同藥物采用何種固體分散技術(shù)，主要取決于藥物性質(zhì)和載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔融點(diǎn)和溶解性能等。v常用的輔料有：聚乙

19、二醇類（PEG4000、6000）、聚維酮類（PVP）、表面活性劑類（泊洛沙姆188）、有機(jī)酸類、糖類與醇類。v固體分散技術(shù)適用于小劑量藥物、難溶性藥物和緩控釋藥物。原理v分散化使藥物在分散物中以分子、膠體或極細(xì)粒子狀態(tài)存在,一旦將分散物置于溶出介質(zhì)中,載體快速溶解后,將具有很大表面積的藥物釋放出來而增加藥物溶出。v為促進(jìn)溶出而制備固體分散物時(shí),其載體均采用水溶性載體。在用熔融法或溶劑法制備固體分散物時(shí),藥物受加工條件的影響而可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變,使由穩(wěn)定型變?yōu)閬喎€(wěn)定型,或由結(jié)晶變?yōu)闊o定型,促使藥物的溶解度增大。v如經(jīng)X - 線衍射及紅外分析證明,甲氟噻嗪與PVP 的共沉淀物中有無定形者存在;在制備固體分散物時(shí),藥物與載體可能發(fā)生相互作用,生成復(fù)合物等,如撲熱息痛的溶解度因加入PVP 而增大,其原因與生成復(fù)合物有關(guān)。v粉狀溶液是指一種微溶性藥物在高沸點(diǎn), 無毒性, 且能與水相混溶的溶劑(如PEG400) 中溶解后, 黏附于象硅膠一類能提供很大表面積的惰性載體上, 藥物處于分子狀態(tài)的固體粉末3測定方法的選擇測定方法的選擇v藥物的溶出是其吸收的限制過程。很多藥物的片劑體外溶出與吸收有相關(guān)性,因