第十二章雜環(huán)化合物

1、 第十二章第十二章雜環(huán)化合物雜環(huán)化合物 (Heterocyclic Compounds） 雜環(huán)化合物（heterocyclic compounds）是指構(gòu)成環(huán)的原子除碳原子外還有其它原子的環(huán)狀有機(jī)化合物。碳原子以外的原子，稱為雜原子（heteroatoms），常見的雜原子有氧、硫、氮等。在自然界存在大量的雜環(huán)化合物，加上人工不斷合成新的雜環(huán)，實(shí)際上雜環(huán)化合物是有機(jī)化合物中數(shù)量最龐大的一類，此類化合物已引起化學(xué)家越來越多的重視。 大多數(shù)雜環(huán)化合物具有芳香性，符合Hckel規(guī)則，是一種穩(wěn)定的環(huán)狀共軛體系，但也有些雜環(huán)化合物不具有芳香性，如：NHOOONNHO 四氫呋喃 六氫吡啶 二噁烷 r-吡喃

2、咪唑啉 對(duì)于一些從形式上看是含雜原子的有機(jī)化合物，但其性質(zhì)與相應(yīng)的開鏈化合物極相似，則不看作是雜環(huán)化合物。如環(huán)狀內(nèi)酯，環(huán)狀酰胺成環(huán)狀酰亞胺等。 雜環(huán)化合物有不同的分類方法，首先可以將雜環(huán)化合物分為單雜環(huán)與稠雜環(huán)兩大類；根據(jù)是幾元環(huán)可以把雜環(huán)分為三元、四元、五元、六元等雜環(huán)；根據(jù)雜原子數(shù)目又可以分為含一個(gè)雜原子、含兩個(gè)雜原子或含三個(gè)雜原子等雜環(huán)；還可以根據(jù)雜原子種類分為含氧雜環(huán)、含硫雜環(huán)、含氮雜環(huán)和含磷雜環(huán)等。 關(guān)于雜環(huán)化合物的命名，我國(guó)一般采用音譯法，即按英文名稱音譯，如呋喃（furan），噻吩（thiophene），吡咯（pyrrole），吡啶（pyridine），噻唑（thiazole），

3、咪唑（imidazole），嘌呤（purine）等。 圖12-1列出了常見雜環(huán)化合物的分類及中文名稱。英文名稱將在學(xué)習(xí)過程中列出。NNHNHNNSNONOONNNNNNOSNH含一個(gè)雜原子 呋喃 噻吩 吡咯 含二個(gè)雜原子 含一個(gè)雜原子 含二個(gè)雜原子 單雜環(huán) 五元雜環(huán) 六元雜環(huán) 咪唑 吡唑 噻唑 噁唑 吡啶 r-吡喃 -吡喃嘧啶 吡嗪 噠嗪ONHSNNNNNNNNNNHN苯并呋喃 吲哚 苯并噻唑五元雜環(huán)與苯環(huán)稠合體系 六元雜環(huán)與苯環(huán)稠合體系 雜環(huán)與雜環(huán)稠合體系 喹啉 異喹啉 嘌呤 蝶呤稠雜環(huán) 圖圖12-1 常見雜環(huán)化合物的分類、命名常見雜環(huán)化合物的分類、命名 (indole) 當(dāng)環(huán)上連有烷基、硝

4、基、鹵素、羥基、氨基等取代基時(shí)，以雜環(huán)為母體；當(dāng)環(huán)上連有醛基、羧基、磺酸基等時(shí)，將雜環(huán)作為取代基，取代基位置用數(shù)字編號(hào)，雜原子編號(hào)應(yīng)最小，如有不同種類雜原子，則按O，S，N的順序由小到大編號(hào)。例如：NCOOHOCHO 5-乙基噻唑 4-氨基嘧啶 2-甲基-5苯基噁唑2-呋喃甲醛 3-吡啶甲酸NOCH3C6H5NSNNC2H5NH2第一節(jié)第一節(jié) 五元雜環(huán)化合物五元雜環(huán)化合物 一、吡咯、呋喃和噻吩一、吡咯、呋喃和噻吩 1.吡咯、呋喃、噻吩的結(jié)構(gòu) 吡咯、呋喃和噻吩屬含一個(gè)雜原子的五元雜環(huán)化合物。 OSNH 吡咯 呋喃 噻吩 (pyrrole) (furan) (thiophene) 現(xiàn)代物理方法證明

5、，吡咯、呋喃、噻吩分子中，各個(gè)原子都在同一平面內(nèi)，環(huán)上每一個(gè)原子都為sp2雜化，每一個(gè)碳原子各剩一個(gè)填充有一個(gè)電子的未雜化的p軌道，氮、氧、硫原子各剩一個(gè)填充有二個(gè)電子未雜化的p軌道，這5個(gè)p軌道垂直于環(huán)平面，形成了環(huán)狀閉合的共軛體系，p電子總數(shù)等于6，符合Hckel規(guī)則（4n+2規(guī)則），所以它們都具有芳香性，吡咯、呋喃、噻吩的結(jié)構(gòu)可以用下圖表示：NHN吡咯的分子結(jié)構(gòu) 氮原子的雜化軌道及電子情況 OS 呋喃的分子結(jié)構(gòu) 噻吩的分子結(jié)構(gòu) 2.吡咯、呋喃、噻吩的性質(zhì) 吡咯存在于煤焦油和骨焦油中，為無色液體，沸點(diǎn)130131。呋喃存在于松木焦油中，無色液體，沸點(diǎn)32。噻吩大量存在于煤焦油中，由煤焦油制

6、得的粗苯中常含有噻吩，噻吩是無色液體，沸點(diǎn)84。 呋喃，吡咯、噻吩都具有芳香性，但芳香性比苯差，實(shí)際上，三者的共振能都低于苯，苯的共振能為151KJ/mol，呋喃的共振能是 97KJ/mol，吡咯和噻吩共振能值都為130KJ/mol，所以呋喃、吡咯、噻吩環(huán)的穩(wěn)定性都不如苯。 由于在氧、氮、硫三種原子中，氧原子電負(fù)性較大，呋喃環(huán)中氧原子周圍電子云密度較大，削弱了電子的共軛，故呋喃的芳香性最小，實(shí)際上它已表現(xiàn)出部分二烯的性質(zhì)。硫原子電負(fù)性較小，原子半徑又大，硫原子對(duì)電子的吸引力因而較小，故噻吩環(huán)上電子共軛程度增強(qiáng)，電子云分布較均勻，所以具有較強(qiáng)的芳香性，氮原子介于氧和硫之間，使得吡咯的芳性也介于呋

7、喃和噻吩之間。從以上分析可知有下面的芳香性順序：芳香性：苯 噻吩 吡咯 呋喃這一性質(zhì)在下面的化學(xué)反應(yīng)中有所體現(xiàn)。 （1）取代反應(yīng) 呋喃、吡咯、噻吩都能夠發(fā)生親電取代反應(yīng)，呋喃由于芳香性最小，與親電試劑作用易得到加成產(chǎn)物，噻吩在親電取代反應(yīng)中活性小于呋喃和吡咯。 鹵代NHSNHSBrBrNBSNBSOOOOOClClClBrCl2Br2+NHNHClSO2Cl2,Et2O 由于呋喃環(huán)與吡咯環(huán)遇強(qiáng)的質(zhì)子酸，能引起聚合反應(yīng)與氧化反應(yīng)，所以硝化、磺化都要采用溫和的試劑，硝化時(shí)采用較溫和的硝化試劑：乙?；跛狨ィ–H3COONO2，由硝酸與乙酐作用制得）且反應(yīng)在低溫下進(jìn)行。硝化OONO2CH3COONO

8、2-5-30ONO2CH3COO加熱NHNHNO2CH3COONO2-10 +NHNO2SSNO2HNO3+H2SO42-硝基呋喃 2-硝基吡咯 3-硝基吡咯 2-硝基噻吩 噻吩在室溫下就能用濃硫酸磺化，利用此性質(zhì)可將苯中含有的少量噻吩除去。而呋喃與吡咯要采用三氧化硫吡啶進(jìn)行磺化。 磺化 2-呋喃磺酸NHNH吡啶SO3HSO3SS95%H2SO4室溫SO3H2-吡咯磺酸OOSO3H吡啶SO3100 2-噻吩磺酸 呋喃、吡咯、噻吩都易發(fā)生付一克?；磻?yīng)。OOCOCH3(CH3CO)2O,BF32-乙?；秽玁HNHCOCH3(CH3CO)2O,150 200 2-乙酰基吡咯 SSCOCH3(CH

9、3CO)2O,SnCl42-乙酰基噻吩 付克?；?由上可知，呋喃、吡咯、噻吩親電取代一般發(fā)生在2-位（-位），這是因?yàn)?-位取代形成的共振結(jié)構(gòu)比 3-位取代的共軛結(jié)構(gòu)要穩(wěn)定。以吡咯為例，其2-位與 3-位取代的共振式分別如下：NHNHHENHHENHHE+H+ENH+E. 親電試劑進(jìn)攻2-位，形成三個(gè)共振結(jié)構(gòu)，正電荷分散在四個(gè)原子上，親電試劑進(jìn)攻3-位，只形成兩個(gè)共振結(jié)構(gòu)，正電荷僅分散在二個(gè)原子上，顯然前者生成的中間體更穩(wěn)定。 吡咯的pKa=16.5，酸性與低級(jí)醇相近，實(shí)際是一種弱酸，與金屬鉀或KNH2-液氨（或NaNH2-液氨）反應(yīng)，可生成吡咯鉀或吡咯鈉，與格氏試劑反應(yīng)，生成鹵代吡咯鎂。吡

10、咯氮原子上的取代反應(yīng)NHNK+ KNH2液氨 吡咯鉀 NHNMgBr+ C2H5MgBr乙醚溴化吡咯鎂 NKNH1.CO2，COOH2.H3O+ 2-吡咯甲酸 NMgBrNH1.CO2，COOH2.H3O+ 2-吡咯甲酸 吡咯鉀和溴化吡咯鎂可以用來制備吡咯的衍生物。如：NKNR+ RXNHNCOR+ RCOClNHCOR2-?；量?（2）加成反應(yīng) 呋喃、吡咯、噻吩均能進(jìn)行催化加氫，噻吩加氫時(shí)隨催化劑不同產(chǎn)物也不同，在MoS2的催化下，加氫得四氫噻吩，在Ni催化下則開環(huán)生成丁烷，故噻吩環(huán)是四碳原料的一個(gè)方便的來源。OO+ H2PdNHNHPd+ H2SSMoS2+ H2四氫吡咯 四氫噻吩 四氫

11、呋喃 SNi+ H2S+ H2 由于呋喃的芳香性差，具有明顯共軛雙烯的性質(zhì)，因而可以發(fā)生狄爾斯-阿德耳反應(yīng)，與順丁烯二酸酐在室溫下就可以發(fā)生反應(yīng)。O+OOO2030OOOOO+O 呋喃、吡咯和噻吩環(huán)的制備方法，常采用1,4-二羰基化合物為原料。H2CC CCH2H3CCH3OCH3H3CNHCH3H3CSCH3H3CP2O5P2S5100(NH4)2SO4或 NH3, OO3.呋喃、吡咯和噻吩環(huán)的制法 吡咯環(huán)還常用克諾爾（knorr）合成法來合成，此法是由-氨基酮與-二羰基化合物（如-酮酸酯）發(fā)生縮合反應(yīng)。H2C+NH2H3CCOH2C COOC2H5COCH3H+NHCH3COOC2H5H3

12、C 糠醛即2-呋喃甲醛，沸點(diǎn)162，為無色透明液體，放置很容易變成黃棕色，工業(yè)上由谷糠、玉米芯等農(nóng)副產(chǎn)品用稀硫酸加壓水解制得。這些農(nóng)副產(chǎn)品中含有大量的多縮戊糖（聚戊糖），水解后生成戊糖，戊糖脫水即生成糠醛。 4.呋喃、吡咯的重要衍生 （1）糠醛 (C5H8O4)n+ nH2O5%稀硫酸水解 ， nC5H10O5 聚戊糖 戊糖 CHCHCHCHH2OOHCH2OHHOHOH5%稀硫酸-3H2O ，OCHO 戊糖 糠醛 糠醛是重要的化工原料，它的主要反應(yīng)和用途有： 歧化反應(yīng) 糠醛發(fā)生歧化反應(yīng)生成2-呋喃甲醇（糠醇）與2-呋喃甲酸鈉。 OCOONaOCH2OH+OCHONaOH濃2-呋喃甲酸鈉2-呋

13、喃甲醇2-呋喃甲醇和糠醛均是重要溶劑。 氧化反應(yīng) 糠醛易被KMnO4等氧化劑氧化得到2-呋喃甲酸，催化氧化則可制得重要化工原料順丁烯二酸酐。 OCHO+ 2 O2V2O5-MoO3320OOO順丁烯二酸酐 還原反應(yīng) 糠醛在CuO-Cr2O3催化下氫化生成呋喃甲醇，進(jìn)一步氫化得到四氫糠醇，糠醇用來合成糠醇樹脂，四氫糠醇是很好的溶劑與增塑劑。 OCHOCuO-Cr2O3H2OCH2OHH2,NiOCH2OH呋喃甲醇 四氫糠醇 脫羰基反應(yīng) 糠醛在ZnO-Cr2O3催化下脫羰基生成呋喃，呋喃氫化即生成四氫呋喃，四氫呋喃是一種常用的溶劑。 CHOOZnO Cr2O3- OOH2 , Ni400 C。呋喃

14、 四氫呋喃（THF） 呋喃、2,5-二烷基呋喃用稀酸水解得到1,4-丁二醛與1,4-二酮，這是1,4-二羰基化合物的一個(gè)重要來源。 丁二醛 O稀H2SO4,HOAcOOHHOCH3H3C稀H2SO4,HOAcOOCH3H3C 2,5-己二酮 （2）卟啉衍生物 由幾個(gè)吡咯環(huán)與四個(gè)CH=基相連組成的環(huán)狀共軛體系稱為卟啉環(huán)，卟啉環(huán)是一個(gè)具有重要生理活性的環(huán)，環(huán)中四個(gè)氮原子能與許多金屬離子形成螯合物，血紅素、葉綠素與維生素B12等重要化合物都含有卟啉環(huán)。 NNFeNN+H3CH3CHOOCH2CH2CCH2CH2COOHCH3CHCH2CH3HCCH2Cl-NNNNHH卟啉環(huán) 血紅素葉綠素葉綠素YYC

15、H3CHO=abY+H3CH3CCH3NNMgNN2COOCH3OHHCH2CH2COOCH2 （3）含吡咯、呋喃和噻吩的稠環(huán)化合物 吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩分子中分別含有吡咯、呋喃和噻吩環(huán)，其中以吲哚環(huán)最為重要。 NH1234567O1234567S1234567吲哚 苯并呋喃 苯并噻吩 (indole) (benzofuran) (benzothiophene) 很多重要的天然產(chǎn)物都含有吲哚環(huán)，如色氨酸、色胺、5-羥色胺。色氨酸是一種重要的氨基酸，色胺與5-羥色胺是人類大腦思維活動(dòng)中的重要物質(zhì)。吲哚的另一種衍生物-吲哚乙酸是一種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。靛藍(lán)、利血平及馬錢子堿等生物堿分子中也含有吲哚

16、環(huán)。 NHCH2CHCOOHNH2NHCH2COOH3-吲哚乙酸 (-吲哚乙酸) 色氨酸 NHCH2CH2NH2NHCH2CH2NH2HO色胺 5-羥色胺 NONOHH靛藍(lán) 苯并呋喃的某些衍生物存在于花色素中，其顏色呈黃色。如： OOHHOOCHOHOHOHOOCHOHOHOCH3 苯并噻吩的重要衍生物硫靛藍(lán)，是紅色并微帶藍(lán)色的重要染料。 SOSO硫靛藍(lán) 二、含兩個(gè)雜原子的五元雜環(huán)二、含兩個(gè)雜原子的五元雜環(huán) 環(huán)中含有二個(gè)雜原子的體系稱為唑（azole），根據(jù)雜原子的位置不同，可以分為1,2-唑與1,3-唑。當(dāng)雜環(huán)化合物含有不同的雜原子時(shí)，按氧、硫、氮的順序編號(hào)，并使雜原子的編號(hào)最小。含兩個(gè)雜原

17、子的五元雜環(huán)有噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑和吡唑等。 ONSNNHN1,2-唑 異噁唑 異噻唑 吡唑 (isoxazole) (isothiazole) (pyrazole) b.p 95 b.p 113 b.p 118 m.p 70 NNHNSNO1,3-唑 噁唑 噻唑 咪唑 (oxazole) (thiazole) (imidazole) b.p 70 b.p 117 b.p 263 m.p 96 以咪唑?yàn)槔齺碛懻摵€(gè)雜原子的五元環(huán)的結(jié)構(gòu)，咪唑環(huán)上五個(gè)原子都采用sp2雜化，但兩個(gè)氮原子的電子分布情況不同，一個(gè)氮原子sp2雜化軌道只有3個(gè)電子，另在p軌道上還有二個(gè)電子，而另一個(gè)氮原子s

18、p2軌道上有4個(gè)電子，其中含二個(gè)電子的sp2軌道未成鍵，正是由于有這一對(duì)未成鍵電子使咪唑的堿性大大增強(qiáng)，且事實(shí)上比吡咯強(qiáng)得多。1.結(jié)構(gòu)與化學(xué)性質(zhì)HNN 咪唑的分子結(jié)構(gòu) 在噁唑、異噁唑分子中，由于氧原子的吸電子效應(yīng)，使氮原子供電能力減弱，故堿性下降，尤其是異噁唑的堿性最弱。它們的共軛酸pKa數(shù)據(jù)證明了這一點(diǎn)。 ONH+NH+ONH+SNHNH+NH+NHpKa -2.03 1.3 2.4 2.5 7.0 1,3-唑及1,2-唑與呋喃、噻吩、吡咯類似，都可以發(fā)生親電取代反應(yīng)，但由于唑分子中增加了一個(gè)吸引電子的氮原子，降低了環(huán)上的電子云密度，因而唑的親電取代的反應(yīng)活性較呋喃、噻吩、吡咯為低。1,2-

19、唑與1,3-唑的親電取代反應(yīng)的活性順序有： 1,2-唑 1,3-唑 NHNSNONNNHNSNO 唑發(fā)生親電取代反應(yīng)時(shí)，取代的位置與呋喃、噻吩、吡咯有所差別。1,2-唑取代位置都在4-位，咪唑環(huán)的取代位置也在4-位，而噻唑環(huán)的取代位置都以 5-位為主。ONSNONSNO2NHO3SHNO3,H2SO4濃H2SO4,SO3NNHNHNNNHNHNBrO2NBr2AcOH-H2OHNO3,H2SO4NHNO2NNSNNHNSNNHBrHO3SBr2,CHCl3發(fā)煙H2SO4HgSO4NHNBr 2.1,2-唑與1,3-唑的合成 1,2-唑可采用1,3-二羰基化合物為原料來制取，如吡唑環(huán)合成： H3

20、COCH3OH2N NH2+H3O+NHNCH3H3CCH2 1,3-唑常采用分子鏈中含有雜原子的1,4-二羰基化合物合成。如咪唑、噻唑、噁唑環(huán)的合成： C6H5COCH2NHCOC6H5120NH4OAc-HOAcNNHC6H5C6H5CH3COCH2NHCOCH3P2S5120NSCH3H3CC6H5COCH2NHCOC6H5H2SO4NOC6H5C6H52-氨基噻唑可以通過氯乙醛與硫脲反應(yīng)得到。 CHOCH2Cl+H2NSNH2H2ONSNH2 咪唑有不少重要的衍生物，如組氨酸是人體內(nèi)重要的氨基酸，人體血紅蛋白分子中的組氨酸，通過咪唑環(huán)與血紅素的中心原子鐵成鍵，從而增加血紅素在水中的溶解

21、度，并幫助其吸收氧氣和放出氧。組氨酸在細(xì)菌作用下脫羧生成組胺，組胺對(duì)肌肉有強(qiáng)烈的刺激和興奮作用，可擴(kuò)張血管，降低血壓，還可刺激腸胃，增加消化液，因而組胺在醫(yī)藥上有重要價(jià)值。 NNHCH2CHCOOHNH2NNHCH2CH2NH2組氨酸 組胺 3.咪唑、噻唑的重要衍生物 一些咪唑的衍生物在醫(yī)藥和農(nóng)藥中有重要應(yīng)用。如2-芐基-4,5-二氫咪唑是一種血管擴(kuò)張劑與降壓藥， 1-羥乙基-2-十七烷基-4,5-二氫咪唑是蘋果黑星病的殺菌劑 。NNHCH2NC17H35CH2CH2OH2-芐基-4,5-二氫咪唑1-羥乙基-2-十七烷基-4,5-二氫咪唑 噻唑的重要衍生物有青霉素、維生素B1、磺胺噻唑和2-巰

22、基苯并噻唑等。 青霉素含有四氫噻唑環(huán)與一個(gè)-內(nèi)酰胺環(huán)，是醫(yī)療上常用的一種抗菌素，青霉素有下列五種，即青霉素F、G、X、K、V。R=CH3CH2CH=CHCH2 青霉素 FC6H5CH2 青霉素 Gp-HOC6H4CH2 青霉素 XCH3(CH2)5CH2 青霉素 KC6H5OCH2 青霉素 VNSOCH3CH3COOHRCONH 維生素B1含有噻唑環(huán)和嘧啶環(huán)，它廣泛存在于谷類植物中，是人體必不可少的維生素，缺乏它就會(huì)得“腳氣病”，嚴(yán)重的甚至于癱瘓 。N+SCH2NNCH3NH2 HClCl-H3CHOH2CH2C維生素B1 磺胺噻唑（ST）是磺胺類藥物的一種，用作腸道消炎藥。2-巰基苯并噻唑是

23、一種重要的橡膠硫化促進(jìn)劑。H2NNSSNSHSO2NH磺胺噻唑 2-巰基苯并噻唑 一、吡啶一、吡啶 吡啶存在于骨油和煤焦油的輕油鎦分中，沸點(diǎn)115，具有特殊的氣味，吡啶是一種有機(jī)堿，能與水混溶，是一種重要的溶劑。 第二節(jié)第二節(jié) 六元雜環(huán)化合物六元雜環(huán)化合物 1.吡啶的結(jié)構(gòu) 在吡啶分子中，碳原子與氮原子均以sp2雜化，形成了六個(gè)鏈，每個(gè)原子還均有一個(gè)含一個(gè)電子的p軌道，相互交差形成一個(gè)閉合的共軛體系，此體系的電子數(shù)為6，符合4n+2規(guī)律，故具有芳香性，但是氮原子上還有一個(gè)sp2雜化軌道上有一對(duì)未成鍵電子，易與質(zhì)子結(jié)合，所以吡啶具有堿性。吡啶的pKb=8.75，堿性比苯胺（pKb=9.40）強(qiáng) 。

24、N.23456N.1 吡啶 (pyridine) b.p 115.5 吡啶分子的結(jié)構(gòu) 吡啶中氮原子的雜化 吡啶環(huán)上由于含有電負(fù)性比碳更大的氮原子，電子云強(qiáng)烈地向氮原子轉(zhuǎn)移，所以吡啶分子具有極性。又由于環(huán)上碳原子周圍的電子云密度減少，故使吡啶環(huán)親電取代反應(yīng)的活性降低，而且可以發(fā)生親核取代反應(yīng) 。 吡啶可與水、乙醇、乙醚等混溶，在有機(jī)反應(yīng)中可以作為溶劑與縛酸劑 。 2.吡啶的化學(xué)反應(yīng) （1）親電取代 吡啶環(huán)上可以發(fā)生鹵代、磺化、硝化等親電取代反應(yīng)，但需要在比較劇烈的條件下進(jìn)行。實(shí)際上吡啶的親電取代反應(yīng)活性類似硝基苯，而且也不發(fā)生付瑞德爾克拉夫茨反應(yīng)。NNNClClClCl2200+3-氯吡啶 3,

25、5-二氯吡啶 NNNO2KNO3, H2SO43003503-硝基吡啶 NNSO3H220HgSO4, H2SO4 3-吡啶磺酸 NNBrBr2, 3003-溴吡啶 吡啶環(huán)上氮原子鄰位如連有給電子基，則親電取代反應(yīng)就比較容易進(jìn)行。如2,5-二甲基吡啶的硝化反應(yīng)。NNNO2KNO3, H2SO4100CH3H3CH3CCH3NENHE+NHE+HE+進(jìn)攻2-位NHENHENHE+E+進(jìn)攻4-位NHE+NHE+NHE+E+進(jìn)攻3-位 吡啶環(huán)發(fā)生親電取代反應(yīng)取代基進(jìn)入3-位，可用反應(yīng)中活性中間體的共振結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性來解釋。當(dāng)親電試劑E+進(jìn)攻2、3、4位碳原子時(shí)，其活性中間體共振結(jié)構(gòu)分別為： 當(dāng)親電試劑

26、進(jìn)攻2-位或4-位時(shí)，都有一個(gè)正電荷在氮原子上不穩(wěn)定的經(jīng)典結(jié)構(gòu)，而E+進(jìn)攻吡啶環(huán)3-位則無此不穩(wěn)定的經(jīng)典結(jié)構(gòu)產(chǎn)生，因而吡啶環(huán)親電取代主要發(fā)生在3-位上。 （2）親核取代 吡啶環(huán)與鄰、對(duì)位硝基鹵代苯類似，也能發(fā)生親核取代反應(yīng)，如：NNBrNH2+ NH3NNClNH2+ NH3NNClOCH3+ KOCH3 用強(qiáng)堿（如NaNH2）與吡啶反應(yīng)，環(huán)的2-位上也可發(fā)生親核取代。N1. NaNH2 2. H2ONNH2該反應(yīng)的過程為：NNNHNNH2+ -NH2100-H2-OH-H2ONNC6H5+ LiC6H5100+ LiH （3）氧化反應(yīng) 吡啶環(huán)不易氧化，但與過氧酸作用可生成N-氧化物，甲基吡啶

27、則易氧化生成吡啶甲酸即尼古丁酸。NNOH2O2 + CH3COOH65NCH3NCOOHHNO3或KMnO4或O2, (CH3)3C OK室溫 此外，4-甲基與2-甲基吡啶，CH3上的氫受氮原子吸電子的影響而變得活潑，能與醛發(fā)生縮合反應(yīng)。如：NNCHCHCH2CH3+ CH3CH2CHOCH3NCH3NCHCHC6H5+ C6H5CHO(CH3CO)2O + HOAc 合成吡啶環(huán)最重要的方法是韓奇（AHantzsch）合成法。由二分子-酮酸酯，一分子醛和一分子氨發(fā)生縮合反應(yīng)即得到吡啶環(huán)。ROOCROCOORORNHCO2RRRRO2CR+RCHONH3HNO3NCO2RRRRO2CR 3.吡啶

28、環(huán)的合成 此反應(yīng)過程可能是：一分子醛與一分子-酮酸酯先發(fā)生縮合反應(yīng)，接著與另一分子-酮酸酯加成，再與氨發(fā)生縮合。 RCHO + RCCH2COORORCOCCOORCHRROOCRORORCOOR+Et2NHO ORRCOORROOCRO ORRCOORROOCRRRCOORROOCRNHNH3二、喹啉與異喹啉二、喹啉與異喹啉 喹啉與異喹啉都是苯并吡啶，它們存在于煤焦油中，一些天然的生物堿中含有它們的結(jié)構(gòu)，如金雞納堿含有喹啉環(huán)，嗎啡堿含有異喹啉環(huán)。 N12345678N12345678喹啉 (quinoline) 異喹啉(isoquinoline)b.p 238 b.p 243 1.化學(xué)反應(yīng)

29、喹啉和異喹啉比吡啶更容易發(fā)生親電取代反應(yīng)，取代位置一般在5-位和8-位。如硝化反應(yīng)： NNNNO2NO2+HNO3, H2SO45-硝基喹啉 8-硝基喹啉 52% 48% NNNNO2NO2+HNO3, H2SO40, 30分鐘5-硝基異喹啉 8-硝基異喹啉 90% 10% 喹啉的溴化反應(yīng)比較復(fù)雜，隨催化劑不同產(chǎn)物也不同。NNNNBrBrBrAg2SO4, H2SO4Br2, +吡啶, CCl4Br2, 51%49%90%與吡啶類似，喹啉環(huán)上不發(fā)生付瑞德爾克拉夫茨反應(yīng)。 喹啉和異喹啉也能發(fā)生親核取代反應(yīng)，喹啉環(huán)取代的位置在2-位，異喹啉則在1-位。如：NNNH2NaNO2H2ONNC2H5C2

30、H5MgBrH2O150 喹啉強(qiáng)氧化時(shí)，生成吡啶二甲酸，異喹啉用中性KMnO4氧化生成亞胺，用堿性KMnO4氧化則苯環(huán)和吡啶環(huán)都能氧化開裂，得到兩種羧酸。 N中性KMnO4KMnO4/OH-NHOOCOOHCOOHNHOOCHOOC+ 用催化加氫可使喹啉還原生成1,2,3,4-四氫喹啉，異喹啉還原生成四氫異喹啉。 NNHH2, Pd或H2, 蘭尼NiNNHH2, PtHOAc, 室溫 合成喹啉環(huán)最常用的方法是斯克洛浦（Skraup）合成法，采用芳香伯胺、甘油、濃硫酸共熱縮合，再經(jīng)氧化即得喹啉環(huán)。NH2CH2OHCHOHCH2OH+N1. H2SO42. O2NPh 或 As2O3 2.喹啉環(huán)的

31、合成 此反應(yīng)的過程為：甘油先生成丙烯醛，然后與芳胺發(fā)生1,4-加成，再環(huán)化生成二氫喹啉，最后經(jīng)氧化得到喹啉。 CH2OHCHOHCH2OH濃H2SO4CH2CHCHO+ 2H2ONH2OH+1,4-加成NHHHO-H2O關(guān)環(huán)NHNOO2NPh或As2O3 用,-不飽和醛、酮代替甘油，也可以用來合成喹啉環(huán)，此方法屬Skruap合成法，也稱為多布納-米勒（Debner-Miller）合成法。NH2OHCN+濃 HCl100NH2ON+FeCl3, ZnCl3 3.喹啉與異喹啉的重要衍生物 喹啉有很多重要的衍生物，天然存在的金雞納堿又稱奎寧，是治療瘧疾病的良藥。其結(jié)構(gòu)為：NCHNCHOHCH2奎寧

32、在奎寧結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，化學(xué)家又合成出了不少抗瘧的藥物，其中最重要的有氯喹、樸瘧喹啉等。NClNHCH(CH2)3N(C2H5)2NH3CONHCH(CH2)3N(C2H5)2CH3CH3 氯喹 撲瘧喹啉 異喹啉的重要衍生物如：小蘗堿（黃連素）、罌粟堿等。NOOOCH3OCH3OHNH3COH3COOCH3OCH3小蘗堿 罌粟堿 三、嘧啶、嘌呤三、嘧啶、嘌呤 嘧啶是含二個(gè)氮原子的六元雜環(huán)中最重要的一種，胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶是核酸的組成成分，維生素B1、一些安定與鎮(zhèn)靜藥物、抗癌藥物含有嘧啶環(huán)，如5-氟尿嘧啶就是一種抗癌藥。 1.嘧啶嘧啶 胞嘧啶 尿嘧啶 (pyrimidine) b.p 124

33、(cytosine) (uracil) NHNHOOH3CNHNHOOFNNNHNNHNHNH2OOO胸腺嘧啶(thymine) 5-氟尿嘧啶 嘌呤是由一個(gè)嘧啶環(huán)與咪唑環(huán)稠合而成，它是由二個(gè)互變異構(gòu)體組成的平衡體系。NNNHN123456789NNNHNNNNHN嘌呤(purine) m.p 217 9H-嘌呤 7H-嘌呤 2.嘌呤 嘌呤的衍生物非常重要，在生物體中廣泛存在著嘌呤的衍生物，如腺嘌呤、鳥嘌呤是核酸的組成部分，存在于血液和尿中的尿酸也是嘌呤衍生物。NNNHNNH2NHNNHNOH2NNHHNNHHNOOO腺嘌呤(adenine) 鳥嘌呤 (guanine) 尿酸(uric acid

34、) 黃嘌呤是嘌呤的一種重要衍生物，存在于動(dòng)物的血液、肝臟和尿液中，咖啡堿、可可堿與茶堿中都含有黃嘌呤的結(jié)構(gòu)。NNNNOOH3CCH3CH3HNNHNHNOONNNHNOOHNNNNOOCH3CH3CH3H3C黃嘌呤 咖啡堿 可可堿 茶堿 第三節(jié)第三節(jié) 生物堿生物堿一、概述一、概述 生物堿（alkaloids）是一類存在于自然界的含氮堿性化合物，生物堿主要存在于植物中，對(duì)人和動(dòng)物有強(qiáng)烈的生理作用，是中草藥治病的有效成分。我們的祖先早在幾千年前就利用中草藥治療多種疾病，我國(guó)是世界上最早利用生物堿的國(guó)家之一。除中草藥外，生物堿還存在于有花的植物、昆蟲、海洋生物和哺乳動(dòng)物等中。 生物堿一般為結(jié)晶或粉狀

35、固體，不溶于水，溶于乙醇、乙醚和氯仿等有機(jī)溶劑中，生物堿與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的鹽可溶于水，大多數(shù)有苦味。生物堿含有手性原子，是具有光學(xué)活性的化合物。 1.物堿的一般提取方法 很多生物堿可以由植物提取，常用的為有機(jī)溶劑提取法，有機(jī)溶劑提取法的一般過程為： 將已粉碎含生物堿的植物同氫氧化鈣（石灰乳）或碳酸鈉溶液混合，并攪拌研磨，使生物堿游離出來，然后用乙醇、乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑浸泡提取，向有機(jī)溶劑提取液中加入12%稀鹽酸，使提取出的生物堿成鹽而溶于水中，濃縮水溶液后，再加入石灰乳或碳酸鈉溶液，使生物堿游離出，用有機(jī)溶劑進(jìn)行第二次提取，將提取液濃縮、冷卻、結(jié)晶，析出生物堿粗品。重結(jié)晶可以進(jìn)一步提純。

36、如果所提取的植物中含有多種生物堿，則有機(jī)溶劑提取只能得到混合物，采用層析法可以將其進(jìn)行分離。 另一種提取生物堿的方法是離子交換法。這種方法是先將粉碎的植物用0.51%的稀硫酸或稀醋酸浸泡，使生物堿生成鹽溶于水中，然后將水溶液流過帶磺酸基的陽離子交換樹脂，生物堿陽離子與陽離子交換樹脂中的氫離子發(fā)生交換而結(jié)合于樹脂上，結(jié)合在離子交換樹脂上的生物堿用稀氫氧化鈉洗脫，洗脫液用有機(jī)溶劑提取，然后濃縮、結(jié)晶，就可得到生物堿。 如用A代表生物堿，P代表陽離子交換樹脂中的高分子鏈部分，上述的離子交換，提取過程可表示為：A + H2SO4AH+HSO4-P SO3-H+ + AH+HSO4-P SO3-AH+

37、+ H2SO4離子交換P SO3-AH+ + NaOHA + P SO3-Na+ + H2O洗脫 生物堿的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，種類較多，多數(shù)生物堿分子含有雜環(huán)，有的不只含有一種雜環(huán)，故可按環(huán)系將生物堿大致分類如下：苯乙胺類生物堿：如麻黃堿、腎上腺素等。吡啶類生物堿：如煙堿、蓖麻堿、石榴堿等。吲哚類生物堿：如番木鱉堿、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿等。嘌呤類生物堿：如咖啡堿、可可堿、茶堿等。喹啉、異喹啉類生物堿：如金雞納堿、喜樹堿、小蘗堿、嗎啡堿等。顛茄堿類生物堿：如顛茄堿、古柯堿等。 2.生物堿的分類二、重要的生物堿二、重要的生物堿 麻黃堿與腎上腺素屬非雜環(huán)生物堿，含有苯乙胺結(jié)構(gòu)。麻黃堿是我國(guó)特產(chǎn)藥用植物麻黃中提取的

38、生物堿，具有強(qiáng)心、升高血壓、擴(kuò)張支氣管的功能，可用來治療支氣管炎和哮喘等疾病。麻黃堿分子中有2個(gè)手性碳原子，有4個(gè)旋光異構(gòu)體。腎上腺素是一種無色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)211，可升高血壓，興奮心臟、止喘，腎上腺素分子中含一個(gè)手性碳原子，具有旋光活性。1.麻黃堿與腎上腺素CH CHOHCH3NHCH3*HOHOCHCH2NHCH3OH*麻黃堿 m.p 38 腎上腺素 m.p 211 吡啶類生物堿含有吡啶環(huán)或氫化吡啶環(huán)，如煙堿、蓖麻堿、毒芹堿、石榴堿、莨菪堿等。煙堿存在于煙草中，有毒，b.p:247，是一種農(nóng)業(yè)殺蟲劑。蓖麻堿存在于蓖麻油中。毒芹堿是植物毒芹的有毒成分，b.p:166，石榴堿存在于石榴樹皮中。

39、莨菪堿存在于莨菪、顛茄等植物中。 2.吡啶類生物堿NNCH3OCH3CNOCH3NHCH2CH2CH3煙堿 蓖麻堿 毒芹堿 NHCH2CH2CHONHOHCH3石榴堿 莨菪堿 3.吲哚類生物堿 馬錢子堿、利血平、長(zhǎng)春堿等是吲哚類生物堿的典型代表。馬錢子堿存在于馬錢子中，有劇毒，是一種中樞神經(jīng)興奮劑。利血平是由熱帶或亞熱帶植物蘿芙木屬植物中提取的生物堿，能降低血壓，且毒性小，使用安全。 長(zhǎng)春堿與長(zhǎng)春新堿存在于夾竹桃科植物長(zhǎng)春花中，具有抗癌活性。NHNH3COCH3COOOCOCH3HHOOCH3OCH3OCH3利血平NHNC2H5OHCOOCH3NNRHO COOCH3OCOCH3C2H5H3CONONO馬錢子堿 R=CH3長(zhǎng)春堿 R=CHO 長(zhǎng)春新堿 4.喹啉、異喹啉類生物堿 喹啉、異喹啉類生物堿比較多，前一節(jié)中已介紹了金雞納堿、小蘗堿與罌粟堿，下面僅介紹嗎啡堿與喜樹堿。嗎啡存在于鴉片中，對(duì)中樞神經(jīng)有抑制作用，是醫(yī)療上的一種鎮(zhèn)痛藥與局部麻醉劑，但嗎啡極易成癮，科學(xué)家現(xiàn)正積極尋找無成癮性、安全的代用品。式中R，R1=H 嗎啡堿R，R1=CH3CO 海洛因R=CH3 R1=H 可待因NCH3HHROORO 可待因的成癮性比嗎啡小，但鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10，海洛因的鎮(zhèn)痛作用與毒性則都比嗎啡高。 喜樹堿存在于喜樹中，喜樹是我國(guó)特有的植物，產(chǎn)于我國(guó)西南、中南廣大地區(qū)，其木部和果實(shí)都可