藥物臨床試驗(yàn)基本流程總結(jié)

1、藥物臨床試驗(yàn)基本流程1 .臨床試驗(yàn)啟動(dòng)階段1.1 獲得藥物臨床試驗(yàn)批件（有效期3年）1.2 制作研究者手冊(cè)理化性質(zhì)、藥理、藥化、藥效、毒理以及已有的臨床研究資料，制作研究者手冊(cè)。研究者手冊(cè)是臨床試驗(yàn)開始前的資料匯編。研究者手冊(cè)的內(nèi)容一般包括：目錄、序言、化學(xué)和物理性質(zhì)、臨床前研究、藥理學(xué)研究、藥 代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究、已有臨床資料、藥品使用信息。先拜訪研究者還是醫(yī)院相關(guān)部 門視具體情況而定，沒有統(tǒng)一標(biāo) 準(zhǔn)1.3 篩選主要研究者CFDA網(wǎng)站中瀏覽臨床藥理基地名錄，篩選醫(yī)院（一般來說不是整個(gè)醫(yī)院而是 某個(gè)科室），然后選擇合適的主任級(jí)醫(yī)生； 聯(lián)系主任醫(yī)生（看是否有意向，在給予任何資料前，簽保密協(xié)

2、 議，然后發(fā)放可行性問卷，收集可行性問卷，確認(rèn)完整無誤，回復(fù)感謝信， 感謝其參與問卷調(diào)查） 如果可行，可安排訪視，具體考察該基地是否有能力執(zhí)行臨床試驗(yàn)；（電話預(yù)約研究者，給予方案和研究者手冊(cè)，agenda確認(rèn)要討論的具體問題）Agenda:研究人員的分配方案的可行性能否入夠病人及如何保證其依從性 藥品管理 檔案管理 研究者職責(zé)主要研究者資質(zhì)的確認(rèn) 相關(guān)研究人員的資質(zhì) 硬件設(shè)施考察倫理委員會(huì)的訪視（承不承認(rèn)中心倫理、倫理開會(huì)頻率、送審清單、倫理委員會(huì)人員清單） 書寫訪視報(bào)告；再次拜訪，與其討論方案、試驗(yàn)時(shí)間、試驗(yàn)費(fèi)用等問題；1.4 試驗(yàn)文件準(zhǔn)備會(huì)同CRO、申辦者、主要研究者，共同制定臨床試驗(yàn)方案

3、、病例報(bào)告表、知情同意書樣本、原始文件；CRO制定臨床試驗(yàn)中其他用表； 1.4其他研究者篩選從臨床基地名錄中選擇其他可能的研究者，可根據(jù)首研者的推薦以及公司曾經(jīng)合作的情況進(jìn)行綜合判斷； 準(zhǔn)備資料：方案、研究者手冊(cè)、知情同意書樣本、病例報(bào)告表；與其談?wù)摲桨?，要求提供其醫(yī)院所能提供的病例數(shù)、時(shí)間進(jìn)度和經(jīng)費(fèi)預(yù)算； 選定合適研究者，征得其醫(yī)院管理部門的同意；1.5 召開多中心臨床方案認(rèn)論會(huì)（研究者會(huì)議），討論試驗(yàn)方案、CRF等注：是否需要召開研究者會(huì)議要看具體情況1.6 取得倫理委員會(huì)批件注：IRB （Independent Review Board ） /IEC （Independent Ethic

4、s Committee ）IRB 為美國(guó)的倫理委員會(huì)，IEC/EC為歐盟的倫理委員會(huì)按照GCP的要求，所有臨床試驗(yàn)必須得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。在實(shí)際進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，首先必須取得牽頭單 位倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，其他參加單位是否要過倫理根據(jù)各家單位的具體要求而定。倫理委員會(huì)將對(duì)有關(guān)批件、藥檢報(bào)告、研究者手冊(cè)、知情同意書樣本、試驗(yàn)方案（protocal）、病例報(bào)告表進(jìn)行審批；1.7 試驗(yàn)藥品準(zhǔn)備1.7及1.8可在研究 者會(huì)議后開始準(zhǔn)備， 同時(shí)申請(qǐng)倫理委員會(huì)批件督促申辦方進(jìn)行試驗(yàn)用藥品的送檢； 生物統(tǒng)計(jì)師設(shè)計(jì)隨機(jī)分組方案； 根據(jù)隨機(jī)分組方案，設(shè)計(jì)藥品標(biāo)簽； 設(shè)計(jì)應(yīng)急信件；藥品包裝：為每一個(gè)受試者準(zhǔn)備好一盒藥

5、物，藥盒上貼好標(biāo)簽，并裝入相應(yīng)的應(yīng) 急信件；1.8 各種物品印刷和準(zhǔn)備（CRF、知情同意書、患者日記、標(biāo)簽、藥盒、禮品）1.9 各方簽訂協(xié)議1.10 召開臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)（啟動(dòng)訪視），事后書寫訪視報(bào)告 會(huì)議內(nèi)容包括： 試驗(yàn)人員培訓(xùn)，以達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的目的，（2試驗(yàn)相關(guān)文件、表格、藥品分發(fā)到各研究者1.11 在臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)進(jìn)行登記PK試驗(yàn)/藥物代謝凡獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床試驗(yàn)批件并在我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)（含生物等效性試驗(yàn)、 動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、I、n、田、iv期試驗(yàn)等）的，均應(yīng)登陸信息平臺(tái)（網(wǎng)址：登記內(nèi)容包括：臨床試驗(yàn)批件的復(fù)印件、（2已確定的臨床試驗(yàn)方案、（3臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)及主要研究者姓名參加研

6、究單位及研究者名單、倫理委員會(huì)審核同意書、知情同意書樣本、C6crf樣本自本公告發(fā)布之日起，對(duì)新獲得藥物臨床試驗(yàn)批件的，申請(qǐng)人須在獲批件后1個(gè)月內(nèi)完成試驗(yàn)預(yù)登記，以獲取試驗(yàn)唯一登記號(hào)；在第 1例受試者入組前完成后續(xù)信息登記，并首次提交公示。獲批件1年內(nèi)未完成首次提交公示的，申請(qǐng)人須提交說明；3年內(nèi)未完成首次提交公示的，批件自行廢止。對(duì)已獲得藥物臨床試驗(yàn)批件且批件有效的，申請(qǐng)人須在本公告發(fā)布之日起3個(gè)月內(nèi)完成信息登記。藥物臨床試驗(yàn)啟動(dòng)后，申請(qǐng)人與研究者應(yīng)根據(jù)相關(guān)規(guī)范性文件要求與藥物臨床試驗(yàn)登記填寫指南，通過信 息平臺(tái)及時(shí)完成相關(guān)試驗(yàn)信息更新與登記公示。1.12 啟動(dòng)臨床試驗(yàn)2 .臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段

7、2.1 訪視前充分準(zhǔn)備2.2 監(jiān)察項(xiàng)目簽字日期與入選日期簽名情況（見證人、監(jiān)護(hù)人、醫(yī)生）版本號(hào)碼修改日期新情況發(fā)生，是否修改知情同意書（送倫理委員會(huì)）是否交予受試者了解知情同意過程CRF表填寫要點(diǎn) 數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、可辨認(rèn)性、合理性。（2安全性數(shù)據(jù)及記錄，確認(rèn)有無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。（3入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，有無違反方案要求。是否按訪視日期分配受試者隨機(jī)號(hào)碼。（5受試者是否按規(guī)定要求進(jìn)行訪視，有無拖延或遺漏。記錄前后的一致性、有無矛盾或遺漏。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，尤其是異常結(jié)果的記錄和追蹤情況。檢查藥品的保存狀況和記錄情況。檢查藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量核對(duì)檢查應(yīng)急信封檢查藥物使用情況的記錄（患者日記），是

8、否違反方案要求是否按隨機(jī)號(hào)碼發(fā)放2.2.8AE （不良事件）的處理檢查SAE （嚴(yán)重不良事件）的報(bào)告（報(bào)告程序是否符合 GCP及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）要求報(bào)告及時(shí)間，是否通知申辦者、SFDA、倫理委員會(huì)、其他研究者）和跟蹤SAE頁(yè)填寫情況（是否記錄了不良事件的種類、描述、開始時(shí)間與持續(xù)時(shí)間、相關(guān)癥狀、輕重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療，記錄規(guī)范、處理是否及時(shí) ）SAE處理（是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)或適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)補(bǔ)償、是否停藥 ）確認(rèn)是否與試驗(yàn)藥物相關(guān)是否需要開啟應(yīng)急信封跟蹤不良事件的最終結(jié)果監(jiān)查所有不良事件的臨床資料，再次查看知情同意書注意個(gè)人隱私，受試者在試驗(yàn)中的編號(hào)，不暴露其姓名、住址和身份

9、證號(hào)碼2.3 記錄所發(fā)現(xiàn)的問題；2.4 與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現(xiàn)的問題，交流其他研究單位的進(jìn)展和經(jīng)驗(yàn)；2.5 將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書、病例報(bào)告表等按規(guī)定存放；2.6 填寫訪視報(bào)告；2.7 更新各項(xiàng)記錄表格；2.8 對(duì)發(fā)現(xiàn)問題的追蹤及解決；2.9 安排后續(xù)訪視計(jì)劃；2.10 臨床試驗(yàn)過程中，如試驗(yàn)方案、知情同意書、病例報(bào)告表發(fā)生改動(dòng)，需報(bào)倫理委員會(huì)審批；2.11 臨床試驗(yàn)中發(fā)生 SAE （嚴(yán)重不良事件），必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告藥品監(jiān)督部門，并盡快報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)和申辦者；2.12 病例報(bào)告表收集同時(shí)，生物統(tǒng)計(jì)師建立數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)定邏輯校驗(yàn)程序，并將收集到的病例報(bào)告表輸入。輸入過

10、程中發(fā)現(xiàn)病例報(bào)告表有問題，則立即提交監(jiān)察員，由監(jiān)察員在下次訪視中加以解決；2.13 當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)中已有一定病例記錄時(shí)，生物統(tǒng)計(jì)師開始編撰統(tǒng)計(jì)分析程序，并利用已有數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)試。3 .臨床試驗(yàn)總結(jié)階段結(jié)束訪視：訪視前的準(zhǔn)備：電話預(yù)約時(shí)間并確認(rèn)3.1 檢查并解決常規(guī)訪視中遺留問題；3.2 收集所有病例報(bào)告表并與原始文件核對(duì)檢查3.3 通知倫理委員會(huì)3.4 試驗(yàn)用藥的回收和銷毀（結(jié)束訪視）詳細(xì)記錄試驗(yàn)用藥品的回收、存放；詳細(xì)記錄臨床藥品的銷毀方法及經(jīng)過3.5 回收所有試驗(yàn)用品3.6 更新所有記錄表格3.7 書寫監(jiān)察報(bào)告，檔案歸檔3.8 數(shù)據(jù)入庫(kù)在進(jìn)行階段，已經(jīng)進(jìn)行了一遍數(shù)據(jù)輸入，收集所有病例報(bào)告表后，再輸

11、入一遍。將兩遍輸入的數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)校對(duì)，輸出兩者差別表。根據(jù)兩者差別表，對(duì)照原始病例報(bào)告表進(jìn)行改正3.9 生物統(tǒng)計(jì)師編寫數(shù)據(jù)邏輯校驗(yàn)程序，以程序分析數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)的合理性3.10 于邏輯校驗(yàn)程序發(fā)現(xiàn)的問題，對(duì)照原始病例報(bào)告表。如果是輸入錯(cuò)誤，則加以改正；如果是原始病例報(bào) 告表填寫有誤，則再返回醫(yī)院，進(jìn)行檢查更正3.11 有數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)邏輯校驗(yàn)程序的審查后，鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)3.12 統(tǒng)計(jì)分析生物統(tǒng)計(jì)師（甲）編寫統(tǒng)計(jì)分析程序。對(duì)每個(gè)醫(yī)院進(jìn)行分析；對(duì)所有醫(yī)院總和進(jìn)行分析；對(duì)符合方案集進(jìn)行分析；對(duì)意向集進(jìn)行分析。生物統(tǒng)計(jì)師（乙）編寫驗(yàn)算程序，對(duì)生物統(tǒng)計(jì)師（甲）的分析結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)算。生物統(tǒng)計(jì)師提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。3.

12、13 召開臨床試驗(yàn)總結(jié)會(huì)（二次揭盲）3.14 合同尾款結(jié)算3.15 申報(bào)資料蓋章3.16 資料準(zhǔn)備CRF等物資（QA、QC、統(tǒng)計(jì)）合同（注意小包項(xiàng)目、考核）藥品（我方或廠家）備案。3.17 會(huì)同研究者、申辦者、CRO,根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告臨床監(jiān)查員獨(dú)立或協(xié)同研究者起草臨床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié)；臨床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié)最終由研究者審核并確定，并交由各中心簽字、蓋章。3.18 臨床資料存檔臨床試驗(yàn)中所有文件均需按GCP要求存檔，并指定與人負(fù)責(zé)。應(yīng)嚴(yán)格遵循“ No record, Noaction "之原則，對(duì)臨床中涉及的每項(xiàng)工作均進(jìn)行文件歸檔管理，并按照GCP要求存放。

13、注：GCP與ICH-GCP對(duì)文件的歸檔要求稍有不同，主要是對(duì)原件的歸檔要求不同。這時(shí)需要詢問每個(gè)基地的歸檔清單，必要時(shí)準(zhǔn)備兩份原件，蓋兩個(gè)章，確保基地和申辦者文件夾都有原件。3.19 向SFDA提交臨床試驗(yàn)總結(jié)和相關(guān)文件，注冊(cè)報(bào)批I期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程I期臨床試驗(yàn)的目的：C1研究人對(duì)新藥的耐受程度C2提供安全有效的給藥方案，并按下列順序進(jìn)行1 .準(zhǔn)備階段1.1 有國(guó)家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件，藥檢部門簽發(fā)的試驗(yàn)藥質(zhì)檢報(bào)告1.2 申辦者提供研究者手冊(cè)及其他有關(guān)資料1.3 經(jīng)申辦者與研究者討論并簽字的臨床試驗(yàn)方案1.4 有關(guān)文件（臨床試驗(yàn)批件、藥品質(zhì)檢報(bào)告、臨床試驗(yàn)方案、知情同意書和CRF）送倫理委

14、員會(huì)審批，要有書面批準(zhǔn)1.5 研究者與申辦者簽訂合同1.6 挑選參加試驗(yàn)的研究人員1.7 篩選受試者，對(duì)初篩合格者進(jìn)行體格檢查及其他有關(guān)檢查（包括實(shí)驗(yàn)室檢查）1.8 經(jīng)上述檢查合格的受試者簽署知情同意書2 .耐受性試驗(yàn)2.1 試驗(yàn)開始前一日住院，住院時(shí)間根據(jù)需要而定2.2 根據(jù)臨床前研究資料，或參考同類品種的耐受劑量范圍確定最小起始劑量2.3 估計(jì)最大給藥劑量2.4 分組通常從最小劑量到最大劑量間設(shè)3-5組，每組6-8人2.5 自小劑量組開始，每次進(jìn)行一個(gè)劑量組的試驗(yàn)。給藥后詳細(xì)觀察并記錄反應(yīng)情況。如無任何反應(yīng)，才能進(jìn)行下一個(gè)劑量。每例受試者只接受一個(gè)劑量試驗(yàn)。2.6 觀察指標(biāo)和觀察時(shí)間觀察指

15、標(biāo)包括： 一般指標(biāo)，心率、呼吸、血壓、血常規(guī)、心電圖及肝、腎功能等;特殊指標(biāo)，根據(jù)藥品性質(zhì)而定。觀察時(shí)間根據(jù)藥品特點(diǎn)和不同給藥途徑而定。2.7 當(dāng)給予最大劑量仍未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)時(shí)即可結(jié)束試驗(yàn)。如給予某一劑量后已出現(xiàn)某種不良反應(yīng)，耐受性試驗(yàn)即應(yīng)終止。3 .人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)3.1 確定試驗(yàn)組人員，準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)室器材、藥品等。3.2 建立藥物濃度測(cè)定方法3.3 分組及確定各組受試者人數(shù)一個(gè)或多個(gè)給藥途徑，一種給藥途徑可設(shè)多個(gè)劑量組，每組 8-12人。3.4 受試者應(yīng)在試驗(yàn)前一日住院，并根據(jù)試驗(yàn)需要決定住院時(shí)間。3.5 按試驗(yàn)方案及操作流程圖進(jìn)行試驗(yàn)，留取血、尿標(biāo)本，妥善保存?zhèn)錅y(cè)；并觀察和記錄不良反應(yīng)

16、3.6 測(cè)定標(biāo)本內(nèi)藥物濃度，做好試驗(yàn)記錄。3.7 用規(guī)定的程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，必須包括Cmax、Tmax、T1/2b、Vd、Kel、Clr及AUC。3.8 按藥品申報(bào)要求寫好總結(jié)報(bào)告。3.9 整理全部原始資料并裝訂存檔。n期、田期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程藥物n期、田期臨床試驗(yàn)的目的：Q證實(shí)藥物的療效與安全性學(xué)與常規(guī)療法比較新藥的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)在部分病例中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，確定治療劑量范圍n期與田期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求和管理規(guī)范相同，只是后者中參加試驗(yàn)的數(shù)量和規(guī)模更加擴(kuò)大，并可有一部分非對(duì)照病例。目前，國(guó)外藥品在中國(guó)進(jìn)行出期臨床試驗(yàn)也要求進(jìn)行PK試驗(yàn)，因藥監(jiān)局認(rèn)為外國(guó)人種可能與中國(guó)人種之間存在差異。

17、1 .臨床試驗(yàn)開始前1.1 有國(guó)家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件和藥檢部門簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。1.2 挑選參加臨床試驗(yàn)的單位及主要研究者1.3 申辦者提供研究者手冊(cè)及其他有關(guān)資料。1.4 申辦者與研究者討論并簽署臨床試驗(yàn)方案。1.5 設(shè)計(jì)并準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)中所用的各種文件和記錄表格。1.6 有關(guān)文件（臨床試驗(yàn)批件、藥品檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)方案）送倫理委員會(huì)審批，并獲書面批準(zhǔn)書。1.7 研究者與申辦者簽訂合同1.8 試驗(yàn)藥品的準(zhǔn)備：分配、驗(yàn)收、貯存、登記等。1.9 試驗(yàn)場(chǎng)所有必要的醫(yī)療設(shè)備、急救藥品和措施1.10 由當(dāng)?shù)匦l(wèi)生主管部門主持召開臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)（申辦者、組長(zhǎng)單位及參加單位的主要研究人員和監(jiān)察員參加

18、）。討論臨床試驗(yàn)方案，并分配藥品、試劑、有關(guān)資料和登記表。2 .臨床試驗(yàn)中2.1 按試驗(yàn)方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)入選病例（隨,、盲法、開放）2.2 入選受試者簽署知情同意書2.3 按規(guī)定的流程圖進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括各項(xiàng)檢查。逐日（住院病例）或按規(guī)定時(shí)間（門診病例）填寫病例記 錄表。2.4 監(jiān)察員與參加臨床試驗(yàn)單位密切聯(lián)系，做好數(shù)據(jù)核對(duì)及其他聯(lián)系工作，并與研究者保持經(jīng)常聯(lián)系。2.5 研究者與各參加單位保持經(jīng)常聯(lián)系，掌握臨床試驗(yàn)進(jìn)度和進(jìn)展情況，協(xié)助解決試驗(yàn)中的各種問題，并做好 記錄。2.6 試驗(yàn)方案中規(guī)定的特殊檢查項(xiàng)目，各參加單位應(yīng)及時(shí)將標(biāo)本送至指定單位檢查2.7 臨床試驗(yàn)進(jìn)程中申報(bào)者應(yīng)隨時(shí)提供有關(guān)臨床試驗(yàn)新

19、的信息資料，研究者根據(jù)情況及時(shí)通報(bào)有關(guān)參加人員。2.8 臨床試驗(yàn)進(jìn)程中如對(duì)試驗(yàn)方案、知情同意書或向受試者提供的信息資料有新的修改補(bǔ)充時(shí)，均應(yīng)申報(bào)倫理 委員會(huì)審批，并獲書面同意。2.9 臨床試驗(yàn)過程中如藥政管理部門對(duì)有關(guān)法規(guī)有修改補(bǔ)充意見時(shí)，應(yīng)及時(shí)對(duì)試驗(yàn)方案做相應(yīng)修改，并向倫理 委員會(huì)報(bào)告。2.10 發(fā)生SAE （嚴(yán)重不良事件）時(shí)，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，報(bào)告主要研究者、申辦者及藥政管理部門和倫理委員 會(huì)，及時(shí)給予適當(dāng)處理并做好記錄。2.11 進(jìn)行中期小結(jié)及評(píng)估，如發(fā)現(xiàn)問題需對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行修改或調(diào)整時(shí)，應(yīng)送交倫理委員會(huì)審批后執(zhí)行。3 .臨床試驗(yàn)結(jié)束后3.1 由組長(zhǎng)單位通知各參加單位停止臨床試驗(yàn)的時(shí)間。3

20、.2 收齊所有資料，按試驗(yàn)方案中的規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，盲法試驗(yàn)按規(guī)定程序破盲。3.3 各參加單位應(yīng)做好各自的分總結(jié)3.4 召集各參加單位討論總結(jié)報(bào)告，并進(jìn)行修改補(bǔ)充3.5 對(duì)療效作出評(píng)價(jià)；對(duì)不良事件和嚴(yán)重不良事件作出評(píng)估和說明，并對(duì)試驗(yàn)藥品的安全性作出評(píng)價(jià)。如有可 能對(duì)該藥的臨床應(yīng)用前景及其在臨床治療中的地位作出評(píng)價(jià)。3.6 按申報(bào)要求寫出臨床試驗(yàn)總結(jié)，連同各參加單位的分總結(jié)，送申辦者3.7 原始資料歸檔3.8 準(zhǔn)備答辯CRF制定規(guī)程病例報(bào)告表（Case Report Form ）申辦者和/或監(jiān)察員應(yīng)在臨床試驗(yàn)開始前制定病例報(bào)告表的填寫、更改、監(jiān)察和收集的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）,對(duì)所有參加臨床

21、試驗(yàn)的人員進(jìn)行培訓(xùn)。對(duì)CRF中所填內(nèi)容的任何修改或變動(dòng)都應(yīng)有研究人員的簽名，原始記錄修改時(shí)不能使用涂改液，也不能將原始資料或數(shù)據(jù)涂黑，只能將要修改的內(nèi)容劃一條線表示刪去。CRF中所記錄的任何數(shù)據(jù)應(yīng)該與原始記錄保持一致。研究人員必須按表格原設(shè)計(jì)要求填寫，不得對(duì)CRF做任何修改。1 .病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)1.1 CRF為研究人員的工作文件，并應(yīng)能幫助研究人員實(shí)施試驗(yàn)，一份設(shè)計(jì)良好的CRF以恰當(dāng)?shù)母袷绞占蟮娜抠Y料。在設(shè)計(jì)CRF時(shí)，應(yīng)考慮到以下人員的建議：研究人員，以保證 CRF易于使用統(tǒng)計(jì)學(xué)家，以便數(shù)據(jù)錄入和分析資料管理者（最好是那些負(fù)責(zé)處理試驗(yàn)者），以保證與資料處理步驟的一致性。1.2 病例報(bào)

22、告表中必須包含下列部分的資料：對(duì)已征得受試者同意以及同意日期的記錄對(duì)入選/剔除標(biāo)準(zhǔn)的記錄安全性資料的組成部分：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、診斷藥物療法、報(bào)告不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室資料、綜合療效參數(shù)、試驗(yàn)結(jié) 果對(duì)記錄不良反應(yīng)詳情的提示 /報(bào)告SAE的要求對(duì)記錄任何藥物治療變化的提示對(duì)治療方案的依從性的記錄實(shí)施評(píng)估的日期觀察期的持續(xù)時(shí)間研究人員的簽名與日期療效評(píng)估。安全性評(píng)估。試驗(yàn)指癥的病史和既往治療。試驗(yàn)流程圖/評(píng)估時(shí)間表1.3 設(shè)計(jì)的病例報(bào)告表應(yīng)收集試驗(yàn)方案要求的用于評(píng)價(jià)安全性和有效性資料的數(shù)據(jù)。GCP規(guī)定，在統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)有遺漏、未用或多于的數(shù)據(jù)要加以說明，所以病例報(bào)告表中不應(yīng)收集與試驗(yàn)方案和/或研究無關(guān)的數(shù)據(jù)，

23、否則應(yīng)注明理由。1.4 在每次訪問結(jié)束和/或病例報(bào)告表最后的審核頁(yè)上必須有研究者簽名和日期的位置。2 .病例報(bào)告表填寫2.1 臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定填寫病例報(bào)告表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）,對(duì)如何填寫病例報(bào)告表作出規(guī)定，主要內(nèi)容包括以下幾方面：正確填寫病例報(bào)告表的步驟填寫病例報(bào)告表應(yīng)選擇的墨水顏色填寫病例報(bào)告表要求的所有信息字跡清楚和易于辨認(rèn)保存病例報(bào)告表的地方2.2 所有的注釋應(yīng)填在 CRF特定的注釋區(qū)或注釋頁(yè)， 對(duì)未執(zhí)行方案要求的訪問和監(jiān)察也應(yīng)在病例報(bào)告表中注釋。研究人員填寫病例報(bào)告表中所有應(yīng)填寫的部分，不留任何空白。如晨間血壓未查，那么血壓這一格不應(yīng)空著， 應(yīng)寫明“未做”，必要時(shí)，應(yīng)寫明未做

24、的理由。3 .病例報(bào)告表的更正3.1 申辦者應(yīng)書面規(guī)定更正病例報(bào)告表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）,規(guī)定在研究現(xiàn)場(chǎng) CRF更正的程序和申辦者已收回的病例報(bào)告表的更正程序，包括：指定專人負(fù)責(zé)更正和修改病例報(bào)告表病例報(bào)告表不能涂改，只能用附加說明的方式所有的更正和修改均要有更正者的簽名和注明日期3.2 只有在沒有更準(zhǔn)確的方法收集到臨床試驗(yàn)的資料時(shí)，才會(huì)從受試者日記中獲得信息。如果病例報(bào)告表使用 受試者日記中的信息， 研究人員應(yīng)和受試者一起對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)核，更正和改動(dòng)患者日記中的信息應(yīng)有患者的簽名和日期。3.3 為保持病例報(bào)告表與復(fù)印件一致，一旦申辦者收回病例報(bào)告表后，申辦者和研究人員都不得單獨(dú)更改病例

25、報(bào)告表，除非經(jīng)特定的程序。非正常的改動(dòng)，例如，原始文件未出現(xiàn)支持這一改動(dòng)的記錄，應(yīng)對(duì)更改作出解釋。對(duì)病例報(bào)告表的更正，書面SOP、監(jiān)察員、研究人員必須保持一致。所有CRF的更正必須有原始記錄的信息證明是正當(dāng)?shù)摹? .病例報(bào)告表的監(jiān)察4.1 在試驗(yàn)開始前，申辦者和監(jiān)察員應(yīng)與研究人員討論制定臨床試驗(yàn)監(jiān)察的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）,從而得到研究人員的配合；在臨床試驗(yàn)過程中，監(jiān)察員應(yīng)自始至終按照這一規(guī)定進(jìn)行監(jiān)察。SOP應(yīng)規(guī)定監(jiān)察頻度， 說明期望原始文件與病例報(bào)告表復(fù)核的百分比，對(duì)監(jiān)察臨床試驗(yàn)文件的要求及監(jiān)察報(bào)告的內(nèi)容和格式。4.2 常規(guī)訪視期間，監(jiān)察員應(yīng)檢查、比較病例報(bào)告表和原始文件，確保信息被準(zhǔn)確記錄

26、、更正按規(guī)定執(zhí)行。監(jiān)察員應(yīng)逐頁(yè)核實(shí)病例報(bào)告表，以確保病例報(bào)告表的連貫一致、每頁(yè)數(shù)據(jù)的完整、簽名在表格的恰當(dāng)位置和每頁(yè)均有受試者的編碼和試驗(yàn)方案的編碼。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程臨床試驗(yàn)方案（clinical trial protocal）-由申辦者和主要研究者共同討論制定。臨床試驗(yàn)方案對(duì)有效性、安全性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)和判定異常的規(guī)定等設(shè)計(jì)必須十分明確具體，以保證各參加單位的結(jié)果及組間誤差不至于達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容：立題依據(jù)試驗(yàn)背景試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)設(shè)計(jì)（5研究方法（包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮）©試驗(yàn)的組織執(zhí)行和完成的條件©試驗(yàn)進(jìn)度和總結(jié)要求I期臨床耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程I

27、期臨床試驗(yàn)包括依次進(jìn)行的三部分：?jiǎn)未谓o藥耐受性試驗(yàn)方案單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案®連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案I期臨床耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的內(nèi)容：1 .首頁(yè)2 .試驗(yàn)藥物簡(jiǎn)介：包括中文名、國(guó)際非專利藥名（ INN ）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用和 作用機(jī)制、臨床前藥理和毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。3 .研究目的4 .試驗(yàn)樣品：包括樣品名稱、代號(hào)、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號(hào)、有效期、給藥途徑、儲(chǔ)存條 件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報(bào)告單5 .受試者選擇：包括志愿受試者來源、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表6 .試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方案單次給藥耐受性試驗(yàn)方案設(shè)

28、計(jì)要點(diǎn)：一般采用無對(duì)照開放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)最小初始計(jì)量按照 Blackwell改良法，并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算確定最大劑量設(shè)置劑量組，通常設(shè)置 5個(gè)劑量組處理藥物不良反應(yīng)的條件與措施設(shè)計(jì)試驗(yàn)觀察表、流程圖和各項(xiàng)觀察指標(biāo)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)：劑量選擇一一選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的中高低3個(gè)劑量。其中中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行n期臨床試驗(yàn)的劑量相同或接近受試者的選擇一一8-10名符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者,篩選前簽署知情同意書試驗(yàn)設(shè)計(jì)一一采用三項(xiàng)交叉拉丁方設(shè)計(jì)生物樣本的分離測(cè)試方法藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)控方法藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)7 .觀察指標(biāo)

29、8 .數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析9 .總結(jié)報(bào)告10 .末頁(yè)n期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程n期臨床試驗(yàn)(phase n clinical trial )一一為隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)，其方案設(shè)計(jì)應(yīng)符合 “四性”原則，即代表性，重復(fù)性，隨機(jī)性及合理性。要求受試者的情況符合試驗(yàn)藥物所要求的適應(yīng)癥，以準(zhǔn)確反映藥物的療效；要求試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證，要求試驗(yàn)中各組病人的分配是均衡的，盡量減少對(duì)療效判斷的干擾；1 .題目：包括試驗(yàn)藥物名稱，觀察病種及臨床試驗(yàn)的類別和分期2 .前言：簡(jiǎn)述試驗(yàn)藥物的研制背景，進(jìn)行試驗(yàn)的理由及任務(wù)來源，試驗(yàn)藥物或研究產(chǎn)品的名稱，適應(yīng)癥，臨床前藥理、毒理研究簡(jiǎn)況3 .試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)該遵循的基

30、本原則和指導(dǎo)原則：C1赫爾辛基宣言藥品注冊(cè)管理辦法 «GCP» 及ICH-GCP »4 .試驗(yàn)?zāi)康模汉?jiǎn)要說明臨床試驗(yàn)要解決的主要問題，即初步評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的療效及安全性,推薦臨床給藥劑量5 .試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)： 應(yīng)符合新藥臨床研究指導(dǎo)原則中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格執(zhí)行藥品注 冊(cè)管理辦法中規(guī)定的注冊(cè)要求。規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，療效和不良事件的技術(shù)指標(biāo)和判斷為正常和異常的標(biāo)準(zhǔn)必須設(shè)立對(duì)照組，進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)采用隨機(jī)方法進(jìn)行病例分組研究例數(shù)需符合：n期根據(jù)規(guī)定需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100例，對(duì)照組和試驗(yàn)組各 100例6 .病例選擇：制定明確的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和出組標(biāo)準(zhǔn)7

31、 .治療方法：詳細(xì)說明治療藥物、對(duì)照藥物的給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程等8 .臨床試驗(yàn)記錄方法：O全部病例均按方案要求觀察，認(rèn)真填寫CRFC2)認(rèn)真記錄患者的服藥情況C3病歷及病歷記錄表作為原始記錄，任何更正必須由研究人員簽名并標(biāo)明日期的臨床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)必須按照試驗(yàn)方案要求完整記錄于病例報(bào)告表3)正常范圍的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄，對(duì)顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實(shí),療效判定：按照 who、nci療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行10 .不良反應(yīng)評(píng)價(jià)： o按口WHO、NCI不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)、判定與藥物的關(guān)系并加以記錄。對(duì)試驗(yàn)期 間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)記錄其表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間

32、、持續(xù)時(shí)間、處理措施等，評(píng)價(jià) 其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性©制定出現(xiàn)不良反應(yīng)需要終止觀察的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)因不良反應(yīng)而停止觀察的病例應(yīng)追蹤觀察，詳細(xì)記錄其結(jié)果（3發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件研究者應(yīng)對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施，并報(bào)告藥政管理部門，申辦者和倫理委員會(huì)11 .終止和撤除臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)定終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)如下由于特殊原因不能堅(jiān)持治療者學(xué)試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者試驗(yàn)中其他并發(fā)疾病癥狀惡化，需要緊急處理者C4患者主動(dòng)退出臨床試驗(yàn)12 .數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)方法：O原始數(shù)據(jù)采用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行管理（2不同資料應(yīng)采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，并說明所用統(tǒng)計(jì)軟件名稱13 .試驗(yàn)病例的分配：若為多中心試驗(yàn)，要根據(jù)臨床試

33、驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度、病種、病例來源選擇臨床試驗(yàn)觀察單位的數(shù)量，再根據(jù)各觀察單位的情況，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求確定各個(gè)單位的觀察例數(shù)14 .參考文獻(xiàn)：列出制定臨床試驗(yàn)方案所參考的主要文獻(xiàn)15 .臨床試驗(yàn)流程表：臨床試驗(yàn)開始前，要制定臨床試驗(yàn)流程表。確保試驗(yàn)有序、規(guī)范地進(jìn)行，保證臨床試驗(yàn) 的質(zhì)量田期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程田期臨床試驗(yàn)為擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，技術(shù)要求和管理規(guī)范與n期相同，只是前者中參加試驗(yàn)的數(shù)量和規(guī)模更加擴(kuò)大，并可有一部分非對(duì)照病例。1 .題目：包括試驗(yàn)藥物名稱、觀察病例及臨床試驗(yàn)的期別2 .前言：扼要描述所進(jìn)行試驗(yàn)藥物的研制背景，進(jìn)行試驗(yàn)的原因，或試驗(yàn)任務(wù)的來源，試驗(yàn)藥物的組成、功能、主治、適應(yīng)癥

34、，臨床前藥理、毒理的簡(jiǎn)況，研制單位、臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)單位和參加單位，進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)期 時(shí)間等。3 .試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的依據(jù)：赫爾辛基宣言、新藥審批辦法、 GCP、« ICH-GCP、n期臨床試驗(yàn)研 究結(jié)果4 .試驗(yàn)?zāi)康模哼M(jìn)一步評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的療效和安全性5 .病例選擇：根據(jù)研究目的確定入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和出組標(biāo)準(zhǔn)6 .試驗(yàn)方法：基本的試驗(yàn)方法為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)法，根據(jù)試驗(yàn)藥物的具體情況可采用合適的盲法。對(duì)照試驗(yàn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分為平L對(duì)照試驗(yàn)和交L對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)對(duì)照藥物的不同分為陽(yáng)性對(duì)照（標(biāo)準(zhǔn)藥物）和陰性對(duì)照（安慰劑）。對(duì)照藥物的選擇要符合“同類”、“等效”的要求。 注：交叉對(duì)照試驗(yàn)一一平行對(duì)照

35、試驗(yàn)一一隨機(jī)化：對(duì)照試驗(yàn)中各組病例之分配必須實(shí)行隨機(jī)化，并要明確隨機(jī)化方盲法試驗(yàn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中普遍采用盲法試驗(yàn)，要確立試驗(yàn)是單盲還是雙盲。明確雙盲試驗(yàn)中，隨機(jī)密碼的管理、破盲的方法及時(shí)間、地點(diǎn)，以及受試者出現(xiàn)緊急情況時(shí)如何揭盲等問題。 注：?jiǎn)蚊るp盲雙盲雙模擬開放一一7 .試驗(yàn)病例數(shù)：試驗(yàn)組例數(shù)300例，另設(shè)對(duì)照組。8 .治療方法：詳細(xì)說明治療藥物、對(duì)照藥物的給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程等。要明確規(guī)定除試驗(yàn)藥物外，不得加用任何其他治療同類疾病的藥物或療法9 .觀察指標(biāo)：包括一般檢查項(xiàng)目、安全性指標(biāo)、診斷性指標(biāo)和療效性指標(biāo)。特殊實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，要說明試劑來源、儀器型號(hào)、類別、測(cè)試程序和方法

36、等。尤其是在多中心試驗(yàn)，要明確質(zhì)量控制的辦法10 .臨床試驗(yàn)記錄方法：O全部病例均按方案要求觀察，認(rèn)真填寫病例記錄表格C2認(rèn)真記錄患者的服藥情況0病歷及病歷記錄表格作為原始記錄，做任何更正時(shí)需要研究人員簽名并標(biāo)明日期C4臨床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄，原始報(bào)告表應(yīng)黏在病歷記錄上C5在正常范圍的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄，對(duì)顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)需加以核實(shí)11卜效判定：按照 WHO、NCI療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行16 .不良反應(yīng)評(píng)價(jià)： O按口WHO、NCI不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)、判定與藥物的關(guān)系并加以記錄。對(duì)試驗(yàn)期 間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)記錄其表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理措施等，

37、評(píng)價(jià)其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性制定出現(xiàn)不良反應(yīng)需要終止觀察的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)因不良反應(yīng)而停止觀察的病例應(yīng)追蹤觀察，詳細(xì)記錄其結(jié)果發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件研究者應(yīng)對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施，并報(bào)告藥政管理部門，申辦者和倫理委員會(huì)17 .終止和撤除臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)定終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)如下由于特殊原因不能堅(jiān)持治療者0試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者0試驗(yàn)中其他并發(fā)疾病癥狀惡化，需要緊急處理者患者主動(dòng)退出臨床試驗(yàn)18 .數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)方法：O原始數(shù)據(jù)采用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行管理(2不同資料應(yīng)采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，并說明所用統(tǒng)計(jì)軟件名稱19 .試驗(yàn)病例的分配：若為多中心試驗(yàn)，要根據(jù)臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度、病種、病例來源選擇臨床試驗(yàn)觀察

38、單位的數(shù)量，再根據(jù)各觀察單位的情況，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求確定各個(gè)單位的觀察例數(shù)20 .參考文獻(xiàn)：列出制定臨床試驗(yàn)方案所參考的主要文獻(xiàn)21 .臨床試驗(yàn)流程表：臨床試驗(yàn)開始前，要制定臨床試驗(yàn)流程表。確保試驗(yàn)有序、規(guī)范地進(jìn)行，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量Essential Documents(必要文件)包括兩部分：1.評(píng)估該試驗(yàn)的可執(zhí)行性2.試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的文件，該類文件能夠保證該試驗(yàn)的安全性、有效性知情同意書(ICF )ICF版本號(hào)對(duì)于多國(guó)多中心試驗(yàn)來說非常重要：1 .master version2 .Country version不同國(guó)家根據(jù)本國(guó)的具體法規(guī)所制定的版本3 .Site version 不同基地由于

39、倫理委員會(huì)的要求不同而制作的版本ICF應(yīng)包含的內(nèi)容：研究者的職責(zé)：1.對(duì)ICF與受試者當(dāng)面做一各口頭的或書面的解釋2 .耐心回答受試者的任何問題3 .如受試者同意，則雙方在ICF上簽字并注明日期，同時(shí)研究者要在病歷上注明與受試者做了ICF相關(guān)的溝通4 .如有新版本的ICF, CRA要及時(shí)通知研究者，研究者要及時(shí)送到倫理并獲得批件 CRA的職責(zé)：1.不能直接面對(duì)病人5 .檢查現(xiàn)有ICF版本是否獲得批件，研究者是否使用的是這個(gè)版本6 .確保研究者知情同意過程記錄在病歷上7 .確保病人入組時(shí)間在ICF簽名后8 .受試者獲得一份簽好字的ICF,而另一份保存在研究者文件夾中SAEAE （adverse

40、event）不良事件：受試者發(fā)生的非預(yù)期的醫(yī)學(xué)事件，該事件可能與藥品相關(guān)，也可能與藥品不相 關(guān)。CRF中記錄AE的內(nèi)容：不良事件的名稱起始時(shí)間是否是SAE事件的嚴(yán)重程度（輕、中、重）AE與試驗(yàn)藥品的相關(guān)性（5級(jí)）采取的措施預(yù)后ADR （adverse drug reaction）藥品不良反應(yīng)：藥源性的不良事件SAE （serious adverse event）嚴(yán)重不良事件：必須符合以下 6條，且為非預(yù)期的1 .導(dǎo)致死亡2 .威脅生命3 .導(dǎo)致住院或延長(zhǎng)住院4 .導(dǎo)致肢體殘缺5 .致出生缺陷6 .研究者認(rèn)為非常重要CRA的職責(zé)：熟悉試驗(yàn)的安全流程，如何填寫CRF的AE頁(yè)面，如何填寫 SAE f

41、orm知道如何上報(bào) SAE,研究者應(yīng)24小時(shí)內(nèi)通知國(guó)家藥監(jiān)局及倫理給予研究者足夠的培訓(xùn)讓其知道如何記錄AE及上報(bào)SAEIn-house role：電話聯(lián)系研究者確認(rèn)有無SAE發(fā)生，是否及時(shí)報(bào)告及追蹤報(bào)告監(jiān)察：1.確保有無漏報(bào)的 SAE2 .CRF的AE頁(yè)面與 SAE form 的信息是否一致3 .確保研究者將 SAE及時(shí)上報(bào)到藥監(jiān)局及倫理，并收集回執(zhí)（研究者來上報(bào)，而不是CRA）4 .確保safety database與CRF database信息一致，如不一致，要同研究者解決5 .歸檔所有信息資料研究者的職責(zé)：1.及時(shí)將CRF的AE頁(yè)面填寫完整2 .將SAE上報(bào)給IRB/IEC3 .上報(bào)給藥

42、監(jiān)局4 .上報(bào)給藥廠或CRO5 .做一安全性總結(jié)SAE報(bào)告：研究者確認(rèn) SAE的24小時(shí)內(nèi)上報(bào)：申辦者 心RO國(guó)家藥監(jiān)局（同時(shí)上報(bào)一份給省藥監(jiān)局）倫理SUSAR（suspected unexpected serious adverse reaction）:懷疑非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)=加速報(bào)告SUSAR流程：研究者把 SAE上報(bào)給申辦者申辦者綜合各項(xiàng)情況判斷是否為SUSAR,如果達(dá)到可能相關(guān)以上級(jí)別，則加速報(bào)告申辦者的安全部門填寫一個(gè)CIOMS-I form，并產(chǎn)生一個(gè) 7天或15天的報(bào)告。7天：致死性的或威脅生命的不良反應(yīng)15天：其他嚴(yán)重的、非預(yù)期的ADR申辦者將該報(bào)告?zhèn)鹘o CRA,由CRA通知

43、藥監(jiān)局，同時(shí)通知研究者，再由研究者通知倫理AENon-SAE SAENon-SAEE SAETrall report試驗(yàn)藥品的管理CRA的職責(zé)試驗(yàn)前：進(jìn)出口證明是否齊全標(biāo)簽是否符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的規(guī)定GMP證書，檢驗(yàn)合格證書）所有試驗(yàn)相關(guān)證明文件是否齊全（ 啟動(dòng)訪視：確保試驗(yàn)藥品全部到位核對(duì)藥品運(yùn)輸記錄、溫度和濕度記錄、收貨記錄培訓(xùn)試驗(yàn)藥品管理人員查驗(yàn)藥品儲(chǔ)存環(huán)境、藥品有效期、批號(hào)確保研究者清楚試驗(yàn)藥品的用法、用量確認(rèn)盲碼信封是否完整中期訪視：藥品記錄是否完整、清楚查看CRF中藥品記錄是否與原始藥品分發(fā)記錄相一致原始病歷中藥品使用情況是否與藥品記錄一致結(jié)束訪視：查看藥品管理記錄藥品銷毀，銷毀單位出具

44、證明CRF review/SDV（source document verification）1 .研究者填寫好病歷2 .CRC填寫CRF （注：CRF為3聯(lián)無碳復(fù)寫紙，第一聯(lián)為申辦者聯(lián)，第二聯(lián)為數(shù)據(jù)部門聯(lián)，第三聯(lián)為研究者 聯(lián)）3 .CRA進(jìn)行SDV ,確認(rèn)無誤后撕回前兩聯(lián)到數(shù)據(jù)部門4 .數(shù)據(jù)部門跑程序，看有無異常值，如有，發(fā)query給研究者或CRC , CRC或研究者解決query并將數(shù)據(jù)傳回給數(shù)據(jù)部門CRF review:所有空格必須填滿符合邏輯是否符合方案簽名CRF錯(cuò)誤的修正：1.貼一張便利貼在有問題的數(shù)據(jù)旁或列一個(gè)問題清單，提醒研究者（改正數(shù)據(jù)時(shí)不能在原數(shù)據(jù)上涂改，只能用一條斜線劃掉，

45、簽名簽日期）clarification form2.若CRF已經(jīng)轉(zhuǎn)到數(shù)據(jù)部門，而發(fā)現(xiàn)有問題，可以發(fā)一個(gè)EDC(electronic data capture)CRA in-house職責(zé)：觀察EDC數(shù)據(jù)是否及時(shí)完整的填寫觀察query是否得到及時(shí)解決留意AE頁(yè)是否有潛在的SAECRA訪視的職責(zé)：研究人員是否共享賬號(hào)如果有新人被授權(quán)加入試驗(yàn)，培訓(xùn)EDCFRAUD1 .數(shù)據(jù)缺失2 .轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)3 .偽造數(shù)據(jù)CRA 需要注意的情況：100% drug complianceIdentical lab/ECG resultNo SAE reported受試者依從性太好Perfect diary card原

46、始資料和CRF筆跡一致受試者的知情同意的筆跡QC/QA/InspectionQC (quality control):質(zhì)量控制，各職能部門內(nèi)部自我控制QA (quality assurance):質(zhì)量保證，獨(dú)立于各職能部門，站在中立的角度看 QC后的數(shù)據(jù)質(zhì)量，稽查(audit) 就是QAInspection:法規(guī)部門進(jìn)行的審查法規(guī)各國(guó)管理部門：USA-food and drug administration FDAEU-european medicine agency EMEAJapan-pharmaceuticals and medical devices agency PMDAChina-China