口腔科專(zhuān)業(yè)方案設(shè)計(jì)規(guī)范化療DOC

1、 口腔癌化療藥物的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范起草人審核人批準(zhǔn)人日 期日 期日 期頒布日期生效日期執(zhí)行日期 試驗(yàn)前需得到SFDA同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文，參考申辦方提供的有關(guān)資料，查閱有關(guān)文獻(xiàn)，充分了解試驗(yàn)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、藥理作用特點(diǎn)、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)、 動(dòng)物毒理作用、體內(nèi)及體外作用、人體藥代動(dòng)力學(xué)、人體耐受性試驗(yàn) 及生物利用度等結(jié)果，參考國(guó)外文獻(xiàn)方法，擬出試驗(yàn)方案或修改申辦方提供的試驗(yàn)方案，最后與申辦方、其他研究中心及統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家討論修改確定試驗(yàn)方案的內(nèi)容。一 試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用多中心、區(qū)組隨機(jī)化、盲法、對(duì)照試驗(yàn)方法。二 對(duì)照藥的選擇根據(jù)試驗(yàn)藥物的類(lèi)別及SFDA新藥審評(píng)的要求選擇合理的對(duì)照藥。陽(yáng)性對(duì)照藥物應(yīng)選用已

2、在國(guó)內(nèi)、外已上市應(yīng)用，公認(rèn)為安全、有效的化療藥物。三 病例數(shù)的設(shè)計(jì)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模▋?yōu)效、等效、非劣效），參考相關(guān)資料，與統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家共同商討，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算合理的并符合法規(guī)要求的病例數(shù)。四 疾病分期標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)4.1口腔癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：采用UICC和AJCC的TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn) T分期 T1：腫瘤最大徑2cm ；T2：腫瘤最大徑>2cm，但4cm ；T3：腫瘤最大徑>4cm；T4：腫瘤侵犯鄰近結(jié)構(gòu) N分期 N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：同側(cè)耽擱淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大徑3cm ；N2：同側(cè)單個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大徑>3cm，但6cm ，或同側(cè)多個(gè)里那界轉(zhuǎn)移，最大徑均6cm ，或雙側(cè)或?qū)?cè)淋

3、巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大徑6cm ；N3：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑>6cm M分期 M0：無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 臨床分期 臨床I 期：T1N0M0 ；臨床II 期：T2N0M0 ；臨床III期：T1-3N1M0、T3N0M0 ；臨床IV期：T4N0-3M0、T1-4N0-3M1 五 病例選擇5.1 入選標(biāo)準(zhǔn)1) 年齡：2080歲。 2) 性別：男女不限。 3) 首診患者，均經(jīng)病理活檢證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌。 4) 腫瘤部位：舌、口底、牙齦、頰黏膜、腭、磨牙后區(qū)。 5) 全身情況：全身情況可以耐受制定的治療方案者，無(wú)手術(shù)禁忌癥，通過(guò) X 線(xiàn)胸片、肝膽胰脾腎腹部B 超、全身骨骼核素掃描等排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 6)

4、 閱讀知情同意書(shū)，自愿參加該項(xiàng)目的RCT 并簽名的患者5.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)1) 對(duì)所研究的藥物或同類(lèi)藥物相關(guān)品種過(guò)敏者；2) 全身情況差，不能耐受治療的患者：通過(guò)入院常規(guī)檢查，如三大常規(guī)、血生化檢查、心電圖、胸片等判斷全身情況，HB<60g/L、WBC<3.0×109/L 、PT<80×109/L 、血清肌苷>133umol/L 時(shí)，認(rèn)為全身情況差，無(wú)法使治療順利進(jìn)行，可建議采用其他治療的方法?；加袊?yán)重的肝、腎、心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及造血系統(tǒng)疾患者；3) 有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾患者；4) 妊娠、哺乳期婦女；5) 3月內(nèi)參加過(guò)新藥臨床試驗(yàn)者；6) 出現(xiàn)遠(yuǎn)處

5、轉(zhuǎn)移的患者M(jìn)1，一般建議進(jìn)行化療，而不納入本研究之列7) 拒絕接受治療患者，依從性差，無(wú)法使治療順利進(jìn)行，研究者認(rèn)為不應(yīng)納入者。5.3 終止標(biāo)準(zhǔn)1) 受試者自行退出試驗(yàn)；2) 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不宜繼續(xù)用藥者；3) 緊急揭盲者；4) 主要研究者、倫理委員會(huì)、申辦方、國(guó)家或當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局主管人員要求中 止臨床研究；5) 受試者撤回知情同意書(shū)；6) 其它原因需中止試驗(yàn)者。5.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)1) 嚴(yán)重違背試驗(yàn)方案；2) 違反了納入/排除病例標(biāo)準(zhǔn)3) 受試者入組后未服用任何藥物；4) 受試者服用了違禁藥物（如免疫治療藥物）、用藥依從差；5.5 病例的脫落與處理1) 在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確脫落的定義，同時(shí)對(duì)脫落

6、病例盡可能的進(jìn)行隨訪(fǎng)，跟蹤、記錄與報(bào)告。2) 當(dāng)病例脫落后，研究者應(yīng)盡可能與受試者聯(lián)系，詢(xún)問(wèn)理由，記錄最后一次服藥時(shí)間，完成所有評(píng)價(jià)項(xiàng)目。3) 因過(guò)敏反應(yīng)、不良事件、治療無(wú)效而退出試驗(yàn)研究者，研究者應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況妥善安排受試者，以保障受試者的權(quán)益。六 給藥方案6.1 藥物 (1) 試驗(yàn)藥：藥名，規(guī)格：，公司研制，批號(hào)：，有效期：，公司提供 (2) 對(duì)照藥：藥名，規(guī)格：，公司研制，批號(hào)：，有效期：，公司生產(chǎn)，公司提供。6.2 給藥方法(1) 試驗(yàn)藥：給藥劑量、給藥方法(2) 對(duì)照藥：給藥劑量、給藥方法 給藥前須進(jìn)行藥物的皮內(nèi)試驗(yàn)，無(wú)過(guò)敏方可使用。6.3 療 程 試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物療程相同，均為一

7、療程。6.4 藥物包裝6.5 合并用藥：對(duì)試驗(yàn)研究過(guò)程中允許使用的藥物亦做出相應(yīng)規(guī)定，尤其是在試驗(yàn)研究過(guò)程中出現(xiàn)相應(yīng)的急性癥狀和體征的處理。6.6 藥品管理1) 試驗(yàn)前藥品管理試驗(yàn)前，由申辦單位準(zhǔn)備試驗(yàn)用藥品(包括試驗(yàn)藥和對(duì)照藥)。由統(tǒng)計(jì)分析單位按事先所產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)(盲底)對(duì)分裝好的試驗(yàn)用藥品進(jìn)行編碼，并與相應(yīng)編號(hào)的應(yīng)急信件一起送往各個(gè)試驗(yàn)中心，并有相應(yīng)的交接記錄。2) 試驗(yàn)期藥品管理各中心應(yīng)建立試驗(yàn)藥品管理制度，指定一名專(zhuān)門(mén)的試驗(yàn)用藥品管理員。藥品專(zhuān)柜上鎖、室溫保存。建立專(zhuān)用的試驗(yàn)用藥品登記表，記錄試驗(yàn)用藥藥物編號(hào)、受試者姓名、發(fā)放日期、發(fā)放藥品數(shù)量、回收數(shù)量、藥品管理員簽字等。研究者在受試

8、者入選后，從試驗(yàn)用藥品管理員處領(lǐng)取試驗(yàn)用藥品。藥品管理員按受試者的入選前后順序，按方案設(shè)計(jì)要求（例如：藥物編號(hào)從小到大的順序）逐例發(fā)給相應(yīng)藥物；并在試驗(yàn)用藥品登記表試驗(yàn)用藥物庫(kù)存表中記錄相關(guān)信息。3) 試驗(yàn)后藥品管理每位受試者治療結(jié)束時(shí)，研究者應(yīng)詳實(shí)記錄該受試者的實(shí)際用藥數(shù)量；藥品管理員應(yīng)保留好剩余藥品，在試驗(yàn)用藥品登記表中作相應(yīng)記錄，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)由申辦者集中回收銷(xiāo)毀。七 有效性與安全性觀(guān)察指標(biāo)7.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療后2周對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體標(biāo)準(zhǔn)參照WHO標(biāo)準(zhǔn),CR+PR即視為有效。1）CR：腫瘤完全消退,持續(xù)4w以上2）PR：腫瘤體積減小50以上，持續(xù)4w以上，無(wú)新的病變出現(xiàn)3）NC：腫瘤體

9、積減小<50或者增大在25以?xún)?nèi)，持續(xù)4w以上，無(wú)新的病變出現(xiàn)4）PD：腫瘤增大25以上,有新的病變出現(xiàn) 。7.2 安全性檢測(cè)指標(biāo)1）第1、2天要記錄24h尿量并檢測(cè)電解質(zhì)。2）每三天應(yīng)復(fù)查一次血常規(guī)3）每周復(fù)查一次肝腎功能4）對(duì)于患者出現(xiàn)的不適要隨時(shí)做心臟監(jiān)護(hù)和心電圖 八 臨床試驗(yàn)步驟8.1 受試者篩選/入選1) 簽署知情同意書(shū)2) 病史采集：采集并記錄受試者的一般情況（性別、年齡等）、既往病史及治療史、過(guò)敏史、病因?qū)W檢查等。3) 基線(xiàn)篩選² 一般體格及生命體征檢查（體溫、脈搏、血壓、心率及呼吸等）；² 疾病史、用藥史、手術(shù)史；² 心電圖檢查；²

10、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖；4) 基線(xiàn)病情評(píng)估² 頭頸部CT/MRI、胸部CT、頸部及腹部B超、腫瘤定點(diǎn)（介紹方法）及測(cè)量、照相。² 體力狀況評(píng)估：統(tǒng)一采用Karnofsky評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估，60分納入研究組。² 患者對(duì)腫瘤的主觀(guān)評(píng)述：疼痛、吞咽困難、語(yǔ)言困難、張口困難等 。² 其他必要檢查情況。8.2 治療期（每日，病例觀(guān)察期）病例觀(guān)察期的受試者均為符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，并按隨機(jī)號(hào)分配進(jìn)入試驗(yàn)組或?qū)φ战M的患者。觀(guān)察期的工作步驟如下：1) 記錄患者腫瘤病灶的臨床癥狀及病變范圍的變化。2) 血、尿常規(guī)、肝腎功能檢查：第1、2天要記錄24h尿量并檢測(cè)

11、電解質(zhì)。每三天應(yīng)復(fù)查一次血常規(guī)。每周復(fù)查一次肝腎功能3) 其他必要的檢查，必要時(shí)。4) 記錄用藥及伴隨用藥情況。5) 記錄用藥期間發(fā)生的不良事件和嚴(yán)重不良事件。6) 記錄受試者完成試驗(yàn)情況，若有中止、脫落，記錄原因和最后一次用藥日期。7) 確定完成本次觀(guān)察的內(nèi)容，研究者簽名并簽署日期。8.3 治療結(jié)束隨訪(fǎng)（治療結(jié)束后1-2d及14d）1) 治療結(jié)束后1-2日檢查² 一般體格及生命體征檢查。² 血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及腎功能。² 記錄患者腫瘤病灶的臨床癥狀及病變范圍的變化。² 心電圖檢查。² 其他必要的檢查：必要時(shí)。² 總結(jié)用藥期間發(fā)生

12、的不良事件和嚴(yán)重不良事件。² 藥物清點(diǎn)：總結(jié)試驗(yàn)用藥及伴隨用藥情況，回收保存剩余藥品。² 總結(jié)完成方案情況。² 確定完成觀(guān)察的內(nèi)容，研究者簽名并簽署日期。² 對(duì)療效進(jìn)行總體評(píng)定。2) 治療結(jié)束后14日復(fù)查² 記錄患者腫瘤病灶的臨床癥狀及病變范圍的變化。² 若出現(xiàn)不良事件，或治療前正常而結(jié)束后1日實(shí)驗(yàn)室檢查異常且具 臨床意義者，則根據(jù)需要增加相關(guān)檢查次數(shù)，進(jìn)行追蹤復(fù)查。九 療效評(píng)價(jià)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)9.1 臨床療效評(píng)價(jià)化療后2周對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體標(biāo)準(zhǔn)參照WHO標(biāo)準(zhǔn),CR+PR即視為有效。² CR：腫瘤完全消退,持續(xù)4w以上²

13、; PR：腫瘤體積減小50以上，持續(xù)4w以上，無(wú)新的病變出現(xiàn)² NC：腫瘤體積減小<50或者增大在25以?xún)?nèi)，持續(xù)4w以上，無(wú)新 的病變出現(xiàn)。² PD：腫瘤增大25以上,有新的病變出現(xiàn) 。十 安全性評(píng)價(jià)10.1 不良事件的觀(guān)察1) 臨床不良事件：認(rèn)真觀(guān)察所有受試者在臨床研究期間發(fā)生的任何不良事件，及時(shí)記錄其臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理方法及預(yù)后等，并判定其與試驗(yàn)藥物之間的相關(guān)性。2) 化驗(yàn)檢查結(jié)果異常：用藥后出現(xiàn)檢查結(jié)果異常且有臨床意義者，應(yīng)密切隨訪(fǎng)觀(guān)察，并判定其與試驗(yàn)藥物之間的相關(guān)性。若與受試藥物相關(guān)，追蹤復(fù)查直到恢復(fù)正?；蜻_(dá)到入組時(shí)的基礎(chǔ)值。 10.

14、2 不良事件（AE）嚴(yán)重程度評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)每個(gè)病例報(bào)告進(jìn)行AE嚴(yán)重程度分級(jí)，按輕、中、重度三級(jí)分類(lèi)：輕度：指輕微的反應(yīng)，癥狀不發(fā)展，一般無(wú)需治療。中度：指AE癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害。重度：指重要器官或系統(tǒng)功能有嚴(yán)重?fù)p害，縮短或危及生命。10.3 不良事件（AE）與試驗(yàn)藥物關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)藥物與不良事件因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)，將不良事件與受試藥物應(yīng)用的相關(guān)性分為5級(jí)，即肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)。并將肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)均列為藥物不良反應(yīng)。將藥物不良反應(yīng)病例數(shù)總和作為分子，全部可供不良反應(yīng)評(píng)價(jià)的入選病例作為分母，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)

15、準(zhǔn)指標(biāo)肯定有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)合理的時(shí)間順序是是 是是否屬已知受試藥的反應(yīng)類(lèi)型是是是否否停用受試藥可改善是是是或否是或否否再用受試藥可重復(fù)出現(xiàn)是？否反應(yīng)可有另外解釋否否是是是說(shuō)明：？表示各種不允許再重復(fù)給藥；“可能無(wú)關(guān)”表示需進(jìn)一步觀(guān)察再作評(píng)定。10.4 嚴(yán)重不良事件處理和報(bào)告方法 嚴(yán)重不良事件是指有下列情形之一者：需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。本試驗(yàn)過(guò)程中若發(fā)生嚴(yán)重不良事件，無(wú)論是否與試驗(yàn)及試驗(yàn)藥物相關(guān)，應(yīng)立即積極對(duì)癥搶救處理，盡可能減小患者的損失，及時(shí)通知主要研究者，并在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告：申辦單位；組長(zhǎng)單位及倫理委員會(huì)；國(guó)家食品藥物監(jiān)督管理局；醫(yī)院所在地省食品藥物監(jiān)督管理局；如為組長(zhǎng)單位，還需向參加單位進(jìn)行通報(bào)。申辦單位和臨床負(fù)責(zé)單位聯(lián)系人及聯(lián)系電話(huà)見(jiàn)下表：?jiǎn)?位聯(lián)系人姓名電 話(huà)傳 真申辦方主研單位國(guó)家藥物監(jiān)督管理局藥物注冊(cè)