第七、九章_滅菌制劑與無(wú)菌制劑20150511

1、GDMCGDMC第一節(jié)第一節(jié) 概述概述第二節(jié)第二節(jié) 滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論第三節(jié)第三節(jié) 注射劑注射劑第四節(jié)第四節(jié) 輸液輸液第五節(jié)第五節(jié) 注射用無(wú)菌粉末注射用無(wú)菌粉末第六節(jié)第六節(jié) 眼用液體制劑眼用液體制劑GDMCGDMC2022-4-152022-4-153定義與類型滅菌制劑：滅菌制劑：滅菌法滅菌法殺滅或除去殺滅或除去所有微生物所有微生物 活體活體的藥物制劑。的藥物制劑。無(wú)菌制劑：無(wú)菌制劑：在無(wú)菌條件下進(jìn)行生產(chǎn)的在無(wú)菌條件下進(jìn)行生產(chǎn)的不不 含任何微生物活體含任何微生物活體的藥物制劑。的藥物制劑。活體：微生物的繁殖體和芽孢活體：微生物的繁殖體和芽孢第一

2、節(jié)第一節(jié) 概述概述GDMCGDMC2022-4-152022-4-154 無(wú)菌制劑無(wú)菌制劑注射用制劑注射用制劑注射劑注射劑 輸液輸液 粉針劑粉針劑眼科用制劑眼科用制劑植植 入入 劑劑手術(shù)或創(chuàng)面手術(shù)或創(chuàng)面用制劑用制劑滴眼劑滴眼劑 眼用軟膏劑眼用軟膏劑 眼眼用凝膠劑用凝膠劑植入片植入片 植入棒植入棒 植入微植入微球等球等止血海綿劑止血海綿劑 外傷用溶液劑外傷用溶液劑 軟膏劑和氣霧劑軟膏劑和氣霧劑GDMCGDMC2022-4-152022-4-155滅菌和無(wú)菌制劑的質(zhì)量要求 無(wú)菌無(wú)菌 無(wú)熱原無(wú)熱原 可見(jiàn)異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典要求可見(jiàn)異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典要求 安全性：生物相容性，對(duì)組織不

3、刺激性安全性：生物相容性，對(duì)組織不刺激性 滲透壓：等滲滲透壓：等滲 pHpH：與血液或組織接近或相等：與血液或組織接近或相等 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 降壓物質(zhì)：必須符合要求降壓物質(zhì)：必須符合要求GDMCGDMC2022-4-152022-4-156純化水原輔料+溶劑注射劑成品安 瓿自來(lái)水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過(guò)濾洗瓶過(guò)濾 小體積注射劑的制備流程注射劑的制備流程第二節(jié)滅菌制劑與無(wú)菌制劑的滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論相關(guān)技術(shù)和理論GDMCGDMC2022-4-152022-4-157第二節(jié)第二節(jié) 滅菌制劑與無(wú)菌制劑的滅菌制劑與無(wú)菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理

4、論相關(guān)技術(shù)和理論u水處理技術(shù)水處理技術(shù)u液體的過(guò)濾技術(shù)液體的過(guò)濾技術(shù)u熱原的去除技術(shù)熱原的去除技術(shù)u滅菌和無(wú)菌操作技術(shù)滅菌和無(wú)菌操作技術(shù)GDMCGDMC2022-4-152022-4-1581243 一般應(yīng)根據(jù)各生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。一般應(yīng)根據(jù)各生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。一、水的處理技術(shù)（一）概述（一）概述GDMCGDMC2022-4-152022-4-159飲用水（飲用水（taptap water)-)- 為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)

5、行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（用于藥材的漂洗、制藥用具粗洗及藥材的提取溶劑）。純化水（purified water)-)-為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法等制得的供藥用的水，不含任何附加劑(配制普通藥劑的溶劑或試驗(yàn)用)。 注射用水( (water for injection)-)-為純化水經(jīng)蒸餾所得的蒸餾水(無(wú)熱原水；配制注射劑、滴眼劑等)； 滅菌注射用水( (sterile water for injection) )注射用水按注射劑注射用水按注射劑生產(chǎn)工藝制備，生產(chǎn)工藝制備，不含任何添加劑不含任何添加劑(注射用無(wú)菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑)； ( (二二) )各種水的

6、來(lái)源及質(zhì)量要求各種水的來(lái)源及質(zhì)量要求GDMCGDMC2022-4-152022-4-1510飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置經(jīng)過(guò)濾器陽(yáng)離子樹(shù)脂床陰離子樹(shù)脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹(shù)脂床熱貯水器（80）或65以上保溫循環(huán)或4以下無(wú)菌狀態(tài)貯存1 1、注射用水的制備工藝、注射用水的制備工藝流程流程: :注射用水的制備注射用水的制備GDMCGDMC2022-4-152022-4-1511制藥用水質(zhì)量要求（符合制藥用水質(zhì)量要求（符合Ch.P2010Ch.P2010二部各自項(xiàng)下二部各自項(xiàng)下的規(guī)定的規(guī)定) )純化水純化水：檢查項(xiàng)目包括酸堿度，硝酸鹽與亞硝酸檢查項(xiàng)目包括酸堿度，硝酸鹽與亞

7、硝酸鹽，氨，鹽，氨，電導(dǎo)率、總有機(jī)碳電導(dǎo)率、總有機(jī)碳或易氧化物、不揮發(fā)或易氧化物、不揮發(fā)物及物及重金屬重金屬。注射用水：注射用水：規(guī)定規(guī)定pHpH為為5.07.05.07.0，氨濃度不大于，氨濃度不大于0.00002%0.00002%，內(nèi)毒素小于，內(nèi)毒素小于0.25EU/ml0.25EU/ml，其他檢查項(xiàng)目，其他檢查項(xiàng)目與純化水相同。與純化水相同。滅菌注射用水：滅菌注射用水：應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下各項(xiàng)檢查的應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下各項(xiàng)檢查的規(guī)定，并應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定規(guī)定，并應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定 GDMCGDMC2022-4-152022-4-15121.原水的一般處理方法：原水的一般處理方法：

8、 目的目的最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性鹽類、微生物及熱原。可溶性鹽類、微生物及熱原。 方法：方法：組合過(guò)濾法（多介質(zhì)濾器）、離組合過(guò)濾法（多介質(zhì)濾器）、離子交換法、電滲析法、反滲透法子交換法、電滲析法、反滲透法( (三三) )原水的處技術(shù)原水的處技術(shù)GDMCGDMC2022-4-152022-4-151313 2、水處理技術(shù) 原水飲用水純化水注射用水滅菌注射用水原水原水飲用水飲用水純化水純化水注射用水注射用水滅菌注射用水滅菌注射用水GDMCGDMC2022-4-152022-4-1514u原水原水 自來(lái)水自來(lái)水 深井水深井水u飲用水飲用水u純化水純化水

9、u注射用水注射用水u滅菌注射用水滅菌注射用水符合符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，可用于藥材的漂洗、制藥用具的可用于藥材的漂洗、制藥用具的粗洗粗洗一、水處理技術(shù)一、水處理技術(shù)原水蒸餾法、離子交換法、反原水蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水供藥用的水純化水經(jīng)蒸餾制得的蒸餾水。去純化水經(jīng)蒸餾制得的蒸餾水。去除細(xì)菌內(nèi)毒素，無(wú)熱原除細(xì)菌內(nèi)毒素，無(wú)熱原注射用水經(jīng)滅菌制得。注射用水經(jīng)滅菌制得。作為注射用無(wú)菌粉末的作為注射用無(wú)菌粉末的溶劑或某些注射劑的稀溶劑或某些注射劑的稀釋劑釋劑GDMCGDMC2022-4-152022-4-1515目的目的 除去

10、大部分的離子和固體雜質(zhì)除去大部分的離子和固體雜質(zhì)方法方法 過(guò)濾法過(guò)濾法 離子交換法離子交換法 電滲析法電滲析法 反滲透法反滲透法原水處理技術(shù)原水處理技術(shù)GDMCGDMC2022-4-152022-4-1516初濾和精濾初濾和精濾 除去原水中懸浮固體雜質(zhì)的有效方法除去原水中懸浮固體雜質(zhì)的有效方法 組合過(guò)濾裝置組合過(guò)濾裝置 石英砂濾器石英砂濾器活性炭濾器活性炭濾器細(xì)過(guò)濾器細(xì)過(guò)濾器GDMCGDMC2022-4-152022-4-1517 離子交換法離子交換法 1）離子交換樹(shù)脂）離子交換樹(shù)脂陽(yáng)離子強(qiáng)酸性交換樹(shù)脂（陽(yáng)離子強(qiáng)酸性交換樹(shù)脂（732732）氫型：氫型： RSORSO3 3- - H H+ +鈉

11、型（穩(wěn)定）鈉型（穩(wěn)定） RSORSO3 3- - Na Na+ + 陰離子強(qiáng)堿性交換樹(shù)脂（陰離子強(qiáng)堿性交換樹(shù)脂（717717）氫氧型：氫氧型： RN RN + +(CH(CH3 3) )3 3OHOH- -氯型（穩(wěn)定）：氯型（穩(wěn)定）： RN RN + +(CH3)(CH3)3 3 Cl Cl- -陽(yáng)陽(yáng)床床陰陰床床混混合合床床串串連連組組合合GDMCGDMC2022-4-152022-4-15182）離子交換原理離子交換原理2RSO2RSO3 3- - H H+ + + +CaCa2 2 2Cl2Cl1 1(RSO(RSO3 3- -) )2 2 CaCa2 2 + 2+ 2H HClClRN(

12、CHRN(CH3 3) )+ +OHOH- - + + H H+ + HCOHCO3 31 1RN(CHRN(CH3 3) )+ +HCOHCO3 3- - + + H H2 2O OGDMCGDMC2022-4-152022-4-15193）離子交換法的特點(diǎn)）離子交換法的特點(diǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成本低設(shè)備簡(jiǎn)單，耗能小，成本低水純度高，可除去部分的陰、陽(yáng)離子水純度高，可除去部分的陰、陽(yáng)離子對(duì)熱原、細(xì)菌有一定的清除作用對(duì)熱原、細(xì)菌有一定的清除作用對(duì)樹(shù)脂需要進(jìn)行預(yù)處理，再生處理，需用對(duì)樹(shù)脂需要進(jìn)行預(yù)處理，再生處理，需用到大量的酸堿到大量的酸堿GDMCGDMC2022-4-152022-4-15204

13、）離子交換水的質(zhì)量控制）離子交換水的質(zhì)量控制 比電阻法（電導(dǎo)儀測(cè)定）比電阻法（電導(dǎo)儀測(cè)定） 比電阻越大，水中離子越少比電阻越大，水中離子越少 一般要求比電阻在一般要求比電阻在100100萬(wàn)萬(wàn). .cmcm-1-1以上以上GDMCGDMC2022-4-152022-4-15215 5）離子交換水的應(yīng)用范圍）離子交換水的應(yīng)用范圍 主要供蒸餾法制備注射用水主要供蒸餾法制備注射用水 用于洗瓶等也較多用于洗瓶等也較多 目前不能達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)目前不能達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)GDMCGDMC2022-4-152022-4-1522電滲析法電滲析法 電滲析是依據(jù)在電場(chǎng)作用下離子定向遷移及電滲析是依據(jù)在電場(chǎng)作用下

14、離子定向遷移及交換膜的選擇性透過(guò)而設(shè)計(jì)的。交換膜的選擇性透過(guò)而設(shè)計(jì)的。 主要特點(diǎn)：主要特點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但水的比電阻低，經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但水的比電阻低，一般在一般在5 5萬(wàn)萬(wàn)1010萬(wàn)萬(wàn) cmcm 應(yīng)用范圍：應(yīng)用范圍：用于原水的預(yù)處理用于原水的預(yù)處理 陰陰極極陽(yáng)陽(yáng)離離子子膜膜淡水區(qū)淡水區(qū)陰陰離離子子膜膜陽(yáng)陽(yáng)極極濃水區(qū)濃水區(qū)濃水區(qū)濃水區(qū)GDMCGDMC2022-4-152022-4-1523反滲透法反滲透法主要用于原水處理，也可以用于制備注射用水主要用于原水處理，也可以用于制備注射用水半透膜：醋酸纖維素膜和聚酰胺膜半透膜：醋酸纖維素膜和聚酰胺膜濃度差：產(chǎn)生滲透壓濃度差：產(chǎn)生滲透壓外壓力：大于

15、滲透壓，達(dá)到鹽、水分離外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離特點(diǎn)：除去離子，可除去分子量大于特點(diǎn)：除去離子，可除去分子量大于300300的化合的化合物、熱原。物、熱原。 GDMCGDMC2022-4-152022-4-1524反滲透法制備的原理反滲透法制備的原理 恒溫條件下恒溫條件下GibbsGibbs吸附公式：吸附公式： (-C/RT)(d(-C/RT)(d/dc)/dc) 如如C C增加，增加， 增加，即增加，即d d/dc/dc0 0， 則則0 0，即負(fù)吸附，表面的溶質(zhì)比內(nèi)部少，即負(fù)吸附，表面的溶質(zhì)比內(nèi)部少GDMCGDMC2022-4-152022-4-1525 氯化鈉等多為負(fù)吸附，界面上鹽

16、濃度低氯化鈉等多為負(fù)吸附，界面上鹽濃度低 醋酸纖維膜，只吸附水分子，排斥溶質(zhì)，醋酸纖維膜，只吸附水分子，排斥溶質(zhì)，界面上形成一個(gè)純水層界面上形成一個(gè)純水層 加壓，界面上純水通過(guò)膜的毛細(xì)管滲出，加壓，界面上純水通過(guò)膜的毛細(xì)管滲出，完成鹽與水的分離完成鹽與水的分離GDMCGDMC2022-4-152022-4-1526 蒸餾法是制備注射用水最經(jīng)典的方法。蒸餾法是制備注射用水最經(jīng)典的方法。 水源的要求：以去離子水為水源水源的要求：以去離子水為水源一般過(guò)程：純化水一般過(guò)程：純化水蒸發(fā)蒸發(fā)隔膜裝置隔膜裝置冷凝冷凝 加熱蒸發(fā)加熱蒸發(fā)冷凝冷凝蒸餾設(shè)備蒸餾設(shè)備 小量生產(chǎn)小量生產(chǎn) 塔式和亭式蒸餾水器塔式和亭式蒸

17、餾水器 大量生產(chǎn)大量生產(chǎn) 多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器注射用水的制備技術(shù)注射用水的制備技術(shù)GDMCGDMC2022-4-152022-4-1527飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過(guò)濾器陽(yáng)離子樹(shù)脂床陰離子樹(shù)脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹(shù)脂床熱貯水器（80）或70以上保溫循環(huán)或4以下無(wú)菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝注射用水的制備工藝流程流程: :GDMCGDMC2022-4-152022-4-1528 注射用水的收集與貯存注射用水的收集與貯存 1. 1. 初餾液不要初餾液不要 2. 2. 檢查合格后帶有無(wú)菌過(guò)濾裝置的密閉系統(tǒng)收集檢查合格后帶有無(wú)菌過(guò)濾

18、裝置的密閉系統(tǒng)收集 3. 803. 80C C以上保溫、以上保溫、7070C C 以上保溫循環(huán)或于以上保溫循環(huán)或于4 4C C 以下無(wú)菌狀態(tài)下貯存以下無(wú)菌狀態(tài)下貯存 4. 124. 12內(nèi)小時(shí)用完內(nèi)小時(shí)用完 GDMCGDMC2022-4-152022-4-1529注射用水的質(zhì)量檢查注射用水的質(zhì)量檢查 常規(guī)檢查項(xiàng)目如酸堿度、氨、氯化物、硫酸常規(guī)檢查項(xiàng)目如酸堿度、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、重金屬等鹽與鈣鹽、重金屬等 注射用水：內(nèi)毒素含量注射用水：內(nèi)毒素含量0.25EU/mL0.25EU/mL， pHpH值值5.0-7.0,5.0-7.0,氨含量氨含量0.000020.00002GDMCGDMC20

19、22-4-152022-4-1530液體的過(guò)濾技術(shù)液體的過(guò)濾技術(shù)概述概述 過(guò)濾：借助多孔性材料把固體過(guò)濾：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過(guò)，將微粒阻留而使液體通過(guò)，將固固體微粒與液體分離體微粒與液體分離的過(guò)程的過(guò)程 濾材濾材 濾漿濾漿 濾餅濾餅 濾液濾液濾材濾材濾漿濾漿濾餅濾餅濾液濾液GDMCGDMC2022-4-152022-4-1531過(guò)濾機(jī)制與影響因素過(guò)濾機(jī)制與影響因素過(guò)濾過(guò)程過(guò)濾過(guò)程介質(zhì)過(guò)濾介質(zhì)過(guò)濾表面過(guò)濾表面過(guò)濾深層過(guò)濾深層過(guò)濾濾餅過(guò)濾濾餅過(guò)濾截留在介質(zhì)表面截留在介質(zhì)表面分離度高分離度高微孔濾膜、超濾膜微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜和反滲透膜截留在介質(zhì)截留在介質(zhì)“內(nèi)部?jī)?nèi)部”慣性、

20、重力、擴(kuò)散慣性、重力、擴(kuò)散“架橋架橋”；被吸附被吸附沙濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔沙濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉過(guò)濾陶瓷、石棉過(guò)濾GDMCGDMC2022-4-152022-4-1532架橋現(xiàn)象架橋現(xiàn)象濾餅過(guò)濾濾餅過(guò)濾深層過(guò)濾深層過(guò)濾GDMCGDMC2022-4-152022-4-1533影響過(guò)濾的因素影響過(guò)濾的因素 液體的流動(dòng)遵循液體的流動(dòng)遵循PoiseuilePoiseuile公式：公式：V=V=P P r r4 4t/8t/8 L L V V單位面積上的過(guò)濾容量；單位面積上的過(guò)濾容量；P P操作壓力；操作壓力；r r流過(guò)層中毛細(xì)管半徑；流過(guò)層中毛細(xì)管半徑；t t過(guò)濾時(shí)間；過(guò)濾時(shí)間； 液

21、體粘度；液體粘度；L L毛細(xì)管長(zhǎng)度；毛細(xì)管長(zhǎng)度；V/tV/t過(guò)濾速度。過(guò)濾速度。 操作壓力越大，濾速越操作壓力越大，濾速越塊塊 孔徑越窄，阻力越大，孔徑越窄，阻力越大，濾速越慢濾速越慢 粘度愈大，濾速愈慢粘度愈大，濾速愈慢 濾速與毛細(xì)管長(zhǎng)度成反濾速與毛細(xì)管長(zhǎng)度成反比，因此沉積的濾餅量比，因此沉積的濾餅量愈多，濾速愈慢愈多，濾速愈慢GDMCGDMC2022-4-152022-4-1534增加濾速的方法有增加濾速的方法有 提高壓力差提高壓力差 升溫降低溫黏度升溫降低溫黏度 預(yù)濾減少濾餅厚度預(yù)濾減少濾餅厚度 使顆粒變粗使顆粒變粗GDMCGDMC2022-4-152022-4-1535常用的助濾劑：常

22、用的助濾劑： 硅藻土硅藻土( (主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅) )； 活性炭活性炭( (有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類藥物能吸附生物堿類藥物) )； 滑石粉滑石粉( (吸附性小，能吸附溶液中過(guò)量不溶吸附性小，能吸附溶液中過(guò)量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹(shù)膠較多性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹(shù)膠較多的液體的液體) )； 紙漿紙漿( (有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多用較多) )。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1536濾器的種類濾器的種類垂熔玻璃器垂熔玻璃器砂濾棒砂濾棒微孔濾膜濾器

23、微孔濾膜濾器板框壓濾機(jī)板框壓濾機(jī)鈦濾器鈦濾器GDMCGDMC2022-4-152022-4-1537 垂熔玻璃濾器適于精濾或膜濾器適于精濾或膜濾器前的預(yù)濾前的預(yù)濾垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾器( (垂熔玻璃漏垂熔玻璃漏斗、濾器球和濾棒斗、濾器球和濾棒) ) 1 1號(hào)和號(hào)和G2G2號(hào)常壓過(guò)濾；號(hào)常壓過(guò)濾； 4 4號(hào)和號(hào)和G3G3號(hào)減壓或加壓過(guò)號(hào)減壓或加壓過(guò)濾；濾； G5G5、G6G6號(hào)用于無(wú)菌過(guò)濾；號(hào)用于無(wú)菌過(guò)濾； 使用完畢用水抽洗，并使用完畢用水抽洗，并以以1%-2%1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡硝酸鈉硫酸液浸泡處理。處理。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1538 砂濾棒適于高粘度和高濃

24、適于高粘度和高濃度藥液的濾過(guò)度藥液的濾過(guò)GDMCGDMC2022-4-152022-4-1539微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜 進(jìn)液口出液口主要用于注射劑精主要用于注射劑精濾和除菌過(guò)濾濾和除菌過(guò)濾膜材質(zhì)：膜材質(zhì)：纖維酯膜、尼龍膜、纖維酯膜、尼龍膜、聚四氟乙烯膜聚四氟乙烯膜 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，不易泄漏；濾孔徑大小均勻，不易泄漏；濾速快；濾膜無(wú)介質(zhì)的遷移；無(wú)速快；濾膜無(wú)介質(zhì)的遷移；無(wú)交叉污染。交叉污染。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：易堵塞，有些濾膜化易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。學(xué)性質(zhì)不理想。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1540濾過(guò)方式濾過(guò)方式常用組

25、合（二級(jí)過(guò)濾）：常用組合（二級(jí)過(guò)濾）： 砂濾棒砂濾棒垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾器微孔膜濾器微孔膜濾器濾過(guò)動(dòng)力：濾過(guò)動(dòng)力： a.a.高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢 b.b.加壓濾過(guò)：壓力穩(wěn)定，濾速快加壓濾過(guò)：壓力穩(wěn)定，濾速快 c.c.減壓濾過(guò)：壓力不穩(wěn)減壓濾過(guò)：壓力不穩(wěn)GDMCGDMC2022-4-152022-4-1541滅菌和無(wú)菌操作技術(shù)滅菌和無(wú)菌操作技術(shù) 滅菌：殺滅和除去所有微生物的繁殖體和滅菌：殺滅和除去所有微生物的繁殖體和芽孢方法芽孢方法 無(wú)菌：不存在任何活的微生物無(wú)菌：不存在任何活的微生物 無(wú)菌操作：整個(gè)過(guò)程在無(wú)菌環(huán)境中制備無(wú)菌操作：整個(gè)過(guò)程在無(wú)菌環(huán)境中制備 防

26、腐：抑制微生物的生長(zhǎng)和繁殖的手段防腐：抑制微生物的生長(zhǎng)和繁殖的手段 消毒：殺滅和除去芽孢以外的病原微生物消毒：殺滅和除去芽孢以外的病原微生物GDMCGDMC2022-4-152022-4-1542滅菌的目的滅菌的目的 殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢孢，最大限度地，最大限度地提高提高藥物制劑的藥物制劑的安全性安全性，保護(hù)保護(hù)制劑的制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性，保證保證制劑的臨床制劑的臨床療療效效GDMCGDMC2022-4-152022-4-1543分類分類滅菌法滅菌法物理滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法無(wú)菌操作法無(wú)菌操作法干熱滅菌法（干熱滅菌法（2種）種）濕熱滅菌法（

27、濕熱滅菌法（4種）種）過(guò)濾滅菌法過(guò)濾滅菌法射線滅菌法（射線滅菌法（3種）種）氣體滅菌法氣體滅菌法藥液滅菌法藥液滅菌法GDMCGDMC2022-4-152022-4-1544物理滅菌法物理滅菌法機(jī)理：加熱或射線滅菌可破壞蛋白質(zhì)與核酸機(jī)理：加熱或射線滅菌可破壞蛋白質(zhì)與核酸 的氫鍵的氫鍵, ,導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性或凝固、核酸導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性或凝固、核酸 破壞，酶失活，破壞，酶失活，從而使微生物死亡。從而使微生物死亡。 過(guò)濾除菌是一種機(jī)械截留。過(guò)濾除菌是一種機(jī)械截留。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1545一、一、 干熱滅菌法干熱滅菌法 利用火焰或干熱空氣進(jìn)行滅菌的方法利用火焰或干熱空氣進(jìn)行滅

28、菌的方法（一）火焰滅菌法（一）火焰滅菌法 定義：直接在火焰中燒灼滅菌的方法定義：直接在火焰中燒灼滅菌的方法 特點(diǎn)：滅菌迅速、可靠、簡(jiǎn)便特點(diǎn)：滅菌迅速、可靠、簡(jiǎn)便 適用范圍：耐火材質(zhì)物品適用范圍：耐火材質(zhì)物品GDMCGDMC2022-4-152022-4-1546（二）干熱空氣滅菌（二）干熱空氣滅菌 定義：定義： 是在高溫干熱空氣中滅菌的方法是在高溫干熱空氣中滅菌的方法 特點(diǎn)：滅菌溫度高，時(shí)間比較長(zhǎng)。特點(diǎn)：滅菌溫度高，時(shí)間比較長(zhǎng)。 適用范圍：耐高溫的物品、油脂類及部分適用范圍：耐高溫的物品、油脂類及部分 化學(xué)藥品化學(xué)藥品 滅菌條件及標(biāo)準(zhǔn)：滅菌條件及標(biāo)準(zhǔn)：160160170 120min170 1

29、20min以上以上 170170180 60min180 60min以上以上 250 45min250 45min以上以上GDMCGDMC2022-4-152022-4-1547二、二、 濕熱滅菌法濕熱滅菌法定義：是在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進(jìn)定義：是在飽和蒸汽、沸水或流通蒸汽中進(jìn) 行滅菌的方法。行滅菌的方法。特點(diǎn)：蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白特點(diǎn)：蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白 質(zhì)變性或凝固，滅菌效率高。質(zhì)變性或凝固，滅菌效率高。方法方法： 熱壓滅菌、流通蒸汽滅菌、煮沸滅菌、熱壓滅菌、流通蒸汽滅菌、煮沸滅菌、 低溫間歇滅菌低溫間歇滅菌GDMCGDMC2022-4-152022-4-1

30、548（一）熱壓滅菌法（一）熱壓滅菌法 定義：用定義：用高壓飽和水蒸氣高壓飽和水蒸氣加熱殺死微生物的加熱殺死微生物的方法方法 特點(diǎn)：滅菌效果可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖特點(diǎn)：滅菌效果可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢體和芽孢適用范圍：耐高壓蒸汽的藥物和物品適用范圍：耐高壓蒸汽的藥物和物品 熱壓滅菌的條件與標(biāo)準(zhǔn)：熱壓滅菌的條件與標(biāo)準(zhǔn)：116116（67kPa67kPa） 40min40min 121 121（97kPa97kPa） 30min30min 126.5126.5（139kPa139kPa） 15min15min GDMCGDMC2022-4-152022-4-1549熱壓滅菌設(shè)備：熱壓滅菌

31、設(shè)備： 臥式熱壓滅菌柜臥式熱壓滅菌柜 立式熱壓滅菌柜立式熱壓滅菌柜 手提式熱壓滅菌器手提式熱壓滅菌器GDMCGDMC2022-4-152022-4-1550注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)1）必須使用）必須使用飽和蒸汽飽和蒸汽2）必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除）必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除3）滅菌時(shí)間的計(jì)算必須要正確）滅菌時(shí)間的計(jì)算必須要正確4）一定要注意安全操作）一定要注意安全操作GDMCGDMC2022-4-152022-4-1551影響滅菌效果的因素：影響滅菌效果的因素：微生物的種類與數(shù)量微生物的種類與數(shù)量 芽孢芽孢繁殖體繁殖體衰老體衰老體藥品性質(zhì)和滅菌時(shí)間藥品性質(zhì)和滅菌時(shí)間 溫度高時(shí)間長(zhǎng)滅菌效果好溫度高時(shí)間長(zhǎng)滅

32、菌效果好 溫度高時(shí)間長(zhǎng)藥品易分解溫度高時(shí)間長(zhǎng)藥品易分解 蒸汽性質(zhì)蒸汽性質(zhì) 飽和蒸汽飽和蒸汽其他因素其他因素 介質(zhì)的性質(zhì)（酸堿、營(yíng)養(yǎng)）介質(zhì)的性質(zhì)（酸堿、營(yíng)養(yǎng)）GDMCGDMC2022-4-152022-4-1552（二）流通蒸汽滅菌法（二）流通蒸汽滅菌法定義：定義： 100常壓蒸汽滅菌方法常壓蒸汽滅菌方法 特點(diǎn)：不能保證殺滅所有的芽孢，條件較溫和特點(diǎn)：不能保證殺滅所有的芽孢，條件較溫和適用范圍：消毒、不耐高熱制劑適用范圍：消毒、不耐高熱制劑滅菌條件：滅菌條件： 100， 30min60min GDMCGDMC2022-4-152022-4-1553（三）煮沸滅菌法（三）煮沸滅菌法定義：沸水中加熱

33、的方法定義：沸水中加熱的方法特點(diǎn)：不能確保殺滅所有的芽孢，如加入特點(diǎn)：不能確保殺滅所有的芽孢，如加入適當(dāng)抑菌劑，可殺死芽孢適當(dāng)抑菌劑，可殺死芽孢適用范圍：器皿消毒和不耐高熱的藥物制適用范圍：器皿消毒和不耐高熱的藥物制劑等劑等滅菌條件：煮沸滅菌條件：煮沸3060minGDMCGDMC2022-4-152022-4-1554（四）低溫間歇滅菌法（四）低溫間歇滅菌法l定義：指將待滅菌物置定義：指將待滅菌物置60-8060-80的水或流通蒸汽中加的水或流通蒸汽中加熱熱60min60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁

34、殖體，再次加熱，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。l適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。適用范圍：適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑。 l缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)、工效低、滅菌效果低。加適量抑菌劑，以增加滅菌效力。以增加滅菌效力。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1555案例： “欣弗”事件 2006年8月3日，衛(wèi)生部辦公廳發(fā)出通知，指出青海、廣西、浙江、黑龍江和山東等省區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)部分患者使用上海華源股份有限公司安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡

35、萄糖注射液（“欣弗”）后，出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過(guò)敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀，要求控制該藥品不再臨床使用。截止至2006年8月5日，共計(jì)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)81例，其中3例死亡。 問(wèn)題：1. 欣弗事件的起因是什么?2. 結(jié)合其產(chǎn)生的原因，分析濕熱滅菌影響因素有哪些？GDMCGDMC2022-4-152022-4-1556案例解析 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局會(huì)同安徽省食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)安徽華源生物藥業(yè)有限公司進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。經(jīng)查，該公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了

36、滅菌效果。經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明，無(wú)菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。 GDMCGDMC2022-4-152022-4-1557 GDMCGDMC2022-4-152022-4-1558蒸氣蒸氣飽和蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣濕飽和蒸氣過(guò)熱蒸氣過(guò)熱蒸氣熱含量熱含量熱穿透力熱穿透力滅菌效率滅菌效率GDMCGDMC2022-4-152022-4-1559影響濕熱滅菌因素影響濕熱滅菌因素 滅菌時(shí)間和藥物性質(zhì)滅菌時(shí)間和藥物性質(zhì) 滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長(zhǎng)。藥品被破壞的可能性愈大。 液體制劑的介質(zhì)性質(zhì)：pH值、營(yíng)養(yǎng)成分等。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1560影響濕熱

37、滅菌因素影響濕熱滅菌因素 滅菌物品體積及排布滅菌物品體積及排布 柜內(nèi)物品放置不能太擁擠，確保蒸氣流通；并用擺放要整齊、均勻，以何證溫度的均勻性。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1561三、射線滅菌法三、射線滅菌法 1 1、輻射滅菌、輻射滅菌定義：以放射性同位素釋放的定義：以放射性同位素釋放的射線進(jìn)行滅菌的方法射線進(jìn)行滅菌的方法機(jī)理：使有機(jī)分子電離，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致微生物體機(jī)理：使有機(jī)分子電離，產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致微生物體內(nèi)的生物大分子分解內(nèi)的生物大分子分解特點(diǎn)：不升高溫度，穿透性強(qiáng)，包裝后也可以滅菌特點(diǎn)：不升高溫度，穿透性強(qiáng)，包裝后也可以滅菌不足之處：設(shè)備貴，有安全防護(hù)等問(wèn)題，可能

38、促進(jìn)藥不足之處：設(shè)備貴，有安全防護(hù)等問(wèn)題，可能促進(jìn)藥物降解物降解GDMCGDMC2022-4-152022-4-15622 2、紫外線滅菌、紫外線滅菌 定義：用紫外線照射殺滅微生物的方法定義：用紫外線照射殺滅微生物的方法 機(jī)理：使核酸蛋白質(zhì)變性；空氣受照射機(jī)理：使核酸蛋白質(zhì)變性；空氣受照射后產(chǎn)生的臭氧也有較強(qiáng)的殺菌作用后產(chǎn)生的臭氧也有較強(qiáng)的殺菌作用 特點(diǎn)：表面滅菌，特點(diǎn)：表面滅菌，較易穿透清潔空氣及較易穿透清潔空氣及純凈的水純凈的水 GDMCGDMC2022-4-152022-4-1563條件：條件：200200300nm300nm，最強(qiáng)，最強(qiáng)254nm254nm 注意事項(xiàng)：人員進(jìn)入前開(kāi)啟注意

39、事項(xiàng)：人員進(jìn)入前開(kāi)啟12小時(shí)，人員小時(shí)，人員進(jìn)入時(shí)關(guān)閉；如須在操作中照射，則皮膚進(jìn)入時(shí)關(guān)閉；如須在操作中照射，則皮膚和眼睛須有防護(hù)措施和眼睛須有防護(hù)措施GDMCGDMC2022-4-152022-4-15643 3、微波滅菌法、微波滅菌法 定義：系采用微波定義：系采用微波( (頻率為頻率為300MHz-300kMHz)300MHz-300kMHz)照射照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。 適用范圍：適合于液體和固體物料，對(duì)固體物料適用范圍：適合于液體和固體物料，對(duì)固體物料具有干燥作用。具有干燥作用。 特點(diǎn)：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，表里加特點(diǎn)：微波能穿透

40、到介質(zhì)和物料的深部，表里加熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速熱一致，且具有低溫、常壓、高效、快速(2-(2-3min)3min)、低能耗、無(wú)污染、易操作、易維護(hù)，產(chǎn)品、低能耗、無(wú)污染、易操作、易維護(hù)，產(chǎn)品保質(zhì)期長(zhǎng)保質(zhì)期長(zhǎng)( (可延長(zhǎng)可延長(zhǎng)1/31/3以上以上) )等。等。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1565四、濾過(guò)除菌法（機(jī)械除菌）四、濾過(guò)除菌法（機(jī)械除菌） 定義：用濾過(guò)方法除去微生物的方法定義：用濾過(guò)方法除去微生物的方法 機(jī)理：細(xì)菌不能通過(guò)致密具孔材料機(jī)理：細(xì)菌不能通過(guò)致密具孔材料 濾器要求：孔徑濾器要求：孔徑0.22m，濾器不吸附、濾器不吸附、不脫落、易清洗、易操作不

41、脫落、易清洗、易操作GDMCGDMC2022-4-152022-4-1566適用范圍：對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、適用范圍：對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等水等注意：無(wú)菌操作；成品須進(jìn)行無(wú)菌檢查注意：無(wú)菌操作；成品須進(jìn)行無(wú)菌檢查GDMCGDMC2022-4-152022-4-1567l過(guò)濾除菌濾器的要求：過(guò)濾除菌濾器的要求：l(1)(1)能有效除凈微生物，溶液通過(guò)濾器順暢，濾器容能有效除凈微生物，溶液通過(guò)濾器順暢，濾器容易清洗，操作簡(jiǎn)便。易清洗，操作簡(jiǎn)便。 l(2)(2)孔徑大小必須足以阻止細(xì)菌和芽孢進(jìn)入濾孔之內(nèi)，孔徑大小必須足以阻止細(xì)菌和芽孢進(jìn)入濾孔之內(nèi)， 以以LRVLRV（在規(guī)定條件下，指

42、定菌液通過(guò)濾器后截留在（在規(guī)定條件下，指定菌液通過(guò)濾器后截留在濾膜上的孢子數(shù)的對(duì)數(shù)值）表示過(guò)濾能力?？讖酵ǔV膜上的孢子數(shù)的對(duì)數(shù)值）表示過(guò)濾能力?？讖酵ǔ闉?.22m0.22m（每平方厘米有效過(guò)濾面積的（每平方厘米有效過(guò)濾面積的LRVLRV不小于不小于7 7）或更小?；蚋?。 GDMCGDMC2022-4-152022-4-1568l(3)(3)采用微孔濾膜濾器除菌，常選用孔徑采用微孔濾膜濾器除菌，常選用孔徑0.22m0.22m的濾的濾膜。膜。 l(4)G6(4)G6號(hào)垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在號(hào)垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在1.5m1.5m以下，以下，可以除去細(xì)菌，對(duì)藥物不吸附，可以除去細(xì)菌，

43、對(duì)藥物不吸附， 也不影響藥液的也不影響藥液的pHpH，是常用滅菌濾器。是常用滅菌濾器。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1569l定義：定義：是指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的是指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，同時(shí)不應(yīng)損害制品的質(zhì)量。方法，同時(shí)不應(yīng)損害制品的質(zhì)量。l殺菌劑：殺菌劑：對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。不能殺死芽孢，僅對(duì)繁殖體有效。殺菌劑和液體殺菌劑。不能殺死芽孢，僅對(duì)繁殖體有效。l影響殺菌效果的因素：影響殺菌效果的因素：微生物的種類與數(shù)量、物體表面微生物的種類與數(shù)量、物體表面狀況

44、、殺菌劑的性質(zhì)。狀況、殺菌劑的性質(zhì)。 l化學(xué)殺菌的目的：化學(xué)殺菌的目的：減少微生物的數(shù)目以控制一定的無(wú)菌減少微生物的數(shù)目以控制一定的無(wú)菌狀態(tài)。狀態(tài)。l常用的方法：常用的方法：（1 1）氣體滅菌法）氣體滅菌法和和（2 2）藥液滅菌法。）藥液滅菌法。五、化學(xué)滅菌法五、化學(xué)滅菌法GDMCGDMC2022-4-152022-4-1570l(1)(1)氣體滅菌法氣體滅菌法 l定義：定義：指采用氣態(tài)殺菌劑進(jìn)行滅菌的方法。指采用氣態(tài)殺菌劑進(jìn)行滅菌的方法。l適用范圍：適用范圍：適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌適合環(huán)境消毒以及不耐加熱滅菌的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，粉末注的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，粉末注射

45、劑。應(yīng)注意殺菌劑的殘留量和與藥物的相射劑。應(yīng)注意殺菌劑的殘留量和與藥物的相互作用?；プ饔?。l品種：品種：環(huán)氧乙烷、甲醛、過(guò)氧乙酸等環(huán)氧乙烷、甲醛、過(guò)氧乙酸等GDMCGDMC2022-4-152022-4-1571(2)(2)藥液滅菌法藥液滅菌法定義：定義：指采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法。指采用殺菌劑溶液進(jìn)行滅菌的方法。適用范圍：適用范圍：常應(yīng)用于其他滅菌法的輔助措施，適合于常應(yīng)用于其他滅菌法的輔助措施，適合于皮膚、無(wú)菌器具和設(shè)備的消毒。皮膚、無(wú)菌器具和設(shè)備的消毒。常用品種：常用品種：0.10.1-0.2-0.2新潔爾滅溶液、新潔爾滅溶液、7575乙醇、乙醇、1 1聚維酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等

46、。聚維酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。 使用注意：使用注意：由于化學(xué)殺菌劑常施用于物體表面，也要由于化學(xué)殺菌劑常施用于物體表面，也要注意其濃度不要過(guò)高，以防其化學(xué)腐蝕作用。注意其濃度不要過(guò)高，以防其化學(xué)腐蝕作用。 GDMCGDMC2022-4-152022-4-1572滅菌參數(shù)在滅菌中的意義與作用滅菌參數(shù)在滅菌中的意義與作用 無(wú)菌檢驗(yàn)往往難以檢出極微量微生物，為了保證產(chǎn)品無(wú)菌檢驗(yàn)往往難以檢出極微量微生物，為了保證產(chǎn)品無(wú)菌，有必要對(duì)滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證是很必要的。無(wú)菌，有必要對(duì)滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證是很必要的。 主要原因：主要原因： 滅菌溫度多系測(cè)量滅菌器內(nèi)的溫度，不是滅菌物體內(nèi)滅菌溫度多系測(cè)

47、量滅菌器內(nèi)的溫度，不是滅菌物體內(nèi)的溫度；的溫度； 無(wú)菌檢驗(yàn)方法也在局限性，難以用現(xiàn)行的無(wú)菌檢驗(yàn)法無(wú)菌檢驗(yàn)方法也在局限性，難以用現(xiàn)行的無(wú)菌檢驗(yàn)法檢出微量的微生物。檢出微量的微生物。 滅菌參數(shù)（滅菌參數(shù)（F值和值和F0值）值）GDMCGDMC2022-4-152022-4-1573（一）一）D D值：值： 滅菌過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程滅菌過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程 dN/dt = -KNdN/dt = -KN lgN lgNt t=lgN=lgN0 0-(kt/2.303)-(kt/2.303) 斜率斜率k/2.303k/2.303 令斜率的負(fù)倒數(shù)為令斜率的負(fù)倒數(shù)為D D值值 D=2.303/k=t/D

48、=2.303/k=t/（lgNlgN0 0-lgN-lgNt t） N N0 0/N/Nt t=10/1=10/1時(shí)，時(shí)，D=tD=tD D值的意義：值的意義：在一定溫度下，殺滅在一定溫度下，殺滅90%90%微生物（即使微生物（即使之下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位）所需要的之下降一個(gè)對(duì)數(shù)單位）所需要的滅菌時(shí)間滅菌時(shí)間。（反。（反映了微生物的抗熱性）映了微生物的抗熱性）0kttNN eGDMCGDMC2022-4-152022-4-1574影響因素影響因素 不同微生物具有不同不同微生物具有不同D D值。值。D D值越小，證明微生物抗值越小，證明微生物抗熱性越弱。曝?zé)釙r(shí)間較短即可殺滅九成。熱性越弱。曝?zé)釙r(shí)間較短

49、即可殺滅九成。 同一微生物，曝?zé)釡囟韧晃⑸?，曝?zé)釡囟萒 T越高，越高，D D值越低（圖值越低（圖3 3） TT，lgNlgN下降得快，下降得快，D D小小; T; T，lgNlgN下降得慢，下降得慢，D D大大D1D3D2121lgN125115Ot1GDMCGDMC2022-4-152022-4-1575 環(huán)境條件（介質(zhì)）環(huán)境條件（介質(zhì)） 介質(zhì)對(duì)介質(zhì)對(duì)D D值的影響值的影響GDMCGDMC2022-4-152022-4-1576（二）（二）Z Z值值 在在100100138138時(shí)，時(shí)，lgDlgD與溫度之間存在直線與溫度之間存在直線關(guān)系關(guān)系( (負(fù)相關(guān)）負(fù)相關(guān)） 令令 Z=Z=（T T

50、2 2-T-T1 1）/ /（lgDlgD1 1-lgD-lgD2 2） 當(dāng)當(dāng)lgDlgD1 1-lgD-lgD2 21 1，即，即D D1 1/D/D2 2=10=10時(shí)，時(shí)，Z=TZ=T2 2-T-T1 1 上式可改寫成：上式可改寫成：D D2 2/D/D1 1=10=10（T1-T2T1-T2）/Z/Z Z Z值的意義：值的意義：將滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的將滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/101/10所需所需要升高的要升高的滅菌溫度滅菌溫度。（。（Z Z值反應(yīng)了微生物對(duì)熱的敏值反應(yīng)了微生物對(duì)熱的敏感程度。）感程度。） Z Z值通常在濕熱滅菌時(shí)取值通常在濕熱滅菌時(shí)取1010，在干，在干熱滅菌時(shí)取熱滅菌

51、時(shí)取2020。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1577不同微生物，有不同不同微生物，有不同Z Z值。值。同一微生物在不同溶液中，同一微生物在不同溶液中，Z Z值不同值不同Z Z值越小，斜率越大，值越小，斜率越大，TDTD值變化大值變化大Z Z值越大，斜率越小，值越大，斜率越小，TDTD值變化小值變化小 即即Z Z值越大，此微生物對(duì)溫度變化的敏感性越弱，值越大，此微生物對(duì)溫度變化的敏感性越弱，企圖通過(guò)升高溫度來(lái)加速殺滅微生物的效果就不明企圖通過(guò)升高溫度來(lái)加速殺滅微生物的效果就不明顯。顯。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1578 理想狀態(tài)，滅菌過(guò)程中升溫、降溫瞬間完

52、成，理想狀態(tài)，滅菌過(guò)程中升溫、降溫瞬間完成，滅菌溫度恒定不變。滅菌溫度恒定不變。 則可用公式計(jì)算：則可用公式計(jì)算： F FT T=D=DT TlgNlgN0 0， F F0 0=D=D121121lgNlgN0 0 N N0 0：滅菌前微生物數(shù)。：滅菌前微生物數(shù)。 實(shí)際上，一個(gè)產(chǎn)品滅菌過(guò)程總有三個(gè)階段：升實(shí)際上，一個(gè)產(chǎn)品滅菌過(guò)程總有三個(gè)階段：升溫、保溫、冷卻。即滅菌過(guò)程不是始終在恒定溫、保溫、冷卻。即滅菌過(guò)程不是始終在恒定溫度下進(jìn)行。（下圖）溫度下進(jìn)行。（下圖）GDMCGDMC2022-4-152022-4-1579l在濕熱滅菌時(shí)，由于包裝材料性能及其他因素影在濕熱滅菌時(shí)，由于包裝材料性能及其

53、他因素影響而使升溫度各異，而響而使升溫度各異，而F F0 0將隨著產(chǎn)品溫度將隨著產(chǎn)品溫度(T)(T)變化變化而呈指數(shù)的變化，故溫度即使很小的差別而呈指數(shù)的變化，故溫度即使很小的差別( (如如0.1-0.1-1)1)將對(duì)將對(duì)F F0 0 值產(chǎn)生顯著的影響。同時(shí)要求測(cè)定滅菌值產(chǎn)生顯著的影響。同時(shí)要求測(cè)定滅菌物品內(nèi)的實(shí)際溫度，將不同滅菌溫度折算到相當(dāng)物品內(nèi)的實(shí)際溫度，將不同滅菌溫度折算到相當(dāng)于于 121121濕熱滅菌時(shí)的效力，故濕熱滅菌時(shí)的效力，故F F0 0值可作為滅菌值可作為滅菌過(guò)程的比較參數(shù)。過(guò)程的比較參數(shù)。 GDMCGDMC2022-4-152022-4-1580 F= F=t10t10（T

54、-T0T-T0） / Z/ Z t t ：是測(cè)量被滅菌物料溫度的時(shí)間間隔（：是測(cè)量被滅菌物料溫度的時(shí)間間隔（0.5-0.5-1.01.0分鐘）分鐘） T T：每個(gè)時(shí)間間隔：每個(gè)時(shí)間間隔t t 所測(cè)得被滅菌物料溫度所測(cè)得被滅菌物料溫度 T T0 0：參比溫度（：參比溫度（170170） Z Z值取值取2020 表達(dá)式的意思：表達(dá)式的意思：F F值為一系列溫度值為一系列溫度T T下，給定下，給定Z Z值所產(chǎn)生值所產(chǎn)生的滅菌效力與參比溫度的滅菌效力與參比溫度T T0 0下給定下給定Z Z值所產(chǎn)生的滅菌效力值所產(chǎn)生的滅菌效力相同時(shí)，所相當(dāng)?shù)南嗤瑫r(shí)，所相當(dāng)?shù)腡 T0 0溫度下的滅菌時(shí)間。（溫度下的滅菌時(shí)

55、間。（即整個(gè)滅菌即整個(gè)滅菌過(guò)程的效果相當(dāng)于過(guò)程的效果相當(dāng)于T T0 0溫度下溫度下F F時(shí)間的滅菌效果。時(shí)間的滅菌效果。 ）F值：值：GDMCGDMC2022-4-152022-4-1581F F0 0值：值：F F0 0= =t10t10（T-121T-121） /10/10 在一定滅菌溫度在一定滅菌溫度(T)(T)、Z Z值為值為1010所產(chǎn)生的所產(chǎn)生的濕熱濕熱滅滅菌效果與菌效果與121121，Z Z值為值為1010所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所產(chǎn)生的滅菌效果相同時(shí)所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間所相當(dāng)?shù)臅r(shí)間(min)(min)。F F0 0值是值是121 121 熱壓滅菌時(shí)殺滅微生物所需要的時(shí)熱壓滅菌時(shí)殺滅微生物

56、所需要的時(shí) F F0 0= D= D121121(lgN(lgN0 0-lgN-lgNt t) ) 當(dāng)當(dāng)NtNt為為1010-6-6時(shí)時(shí) ( (原有菌數(shù)的百萬(wàn)分之一原有菌數(shù)的百萬(wàn)分之一) )，GDMCGDMC2022-4-152022-4-1582滅菌過(guò)程中不同時(shí)間（滅菌過(guò)程中不同時(shí)間（min）滅菌物的溫度（）滅菌物的溫度（）時(shí)間012345溫度100102104106108110時(shí)間67838 3940溫度112114115114112時(shí)間414243444546溫度110108106104102100GDMCGDMC2022-4-152022-4-1583 結(jié)果表明，上述滅菌程序結(jié)果表明，

57、上述滅菌程序46min46min的滅菌效果的滅菌效果與與121121，8.40min8.40min的滅菌效果相當(dāng)。的滅菌效果相當(dāng)。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1584l影響影響F F0 0值的因素：值的因素： l 容器大小、形狀及熱的穿透性等。容器大小、形狀及熱的穿透性等。 l 滅菌產(chǎn)品溶液的性質(zhì)、填充量等。滅菌產(chǎn)品溶液的性質(zhì)、填充量等。 l 容器在滅菌器中的數(shù)量及分布等。容器在滅菌器中的數(shù)量及分布等。l測(cè)定測(cè)定F F0 0值應(yīng)注意：值應(yīng)注意：l 先應(yīng)選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為先應(yīng)選擇靈敏度高，重現(xiàn)性好，精密度為0.10.1的熱的熱電偶，并對(duì)熱電偶進(jìn)行校驗(yàn)。電偶，并對(duì)

58、熱電偶進(jìn)行校驗(yàn)。 l 滅菌時(shí)應(yīng)將熱電偶的探針置于被測(cè)物的內(nèi)部，經(jīng)滅菌時(shí)應(yīng)將熱電偶的探針置于被測(cè)物的內(nèi)部，經(jīng)滅菌器通向柜外的濕度記錄儀，有些滅菌記錄儀附有滅菌器通向柜外的濕度記錄儀，有些滅菌記錄儀附有F F0 0計(jì)算器，在滅菌過(guò)程中和滅菌后，自動(dòng)顯示計(jì)算器，在滅菌過(guò)程中和滅菌后，自動(dòng)顯示F F0 0值。值。GDMCGDMC2022-4-152022-4-1585l為了確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個(gè)問(wèn)題：為了確保滅菌效果，還應(yīng)注意兩個(gè)問(wèn)題： 根據(jù)根據(jù)F F0 0 =D =D121121 (logNo-logNt)(logNo-logNt)，若，若N N越大，即被滅越大，即被滅菌物中微生物越多，則滅菌時(shí)

59、間越長(zhǎng)，故生產(chǎn)過(guò)程中菌物中微生物越多，則滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，故生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)盡量減少微生物的污染，應(yīng)采取各種措施使每個(gè)容應(yīng)盡量減少微生物的污染，應(yīng)采取各種措施使每個(gè)容器的含菌數(shù)控制在器的含菌數(shù)控制在1010以下。以下。 其次其次計(jì)算計(jì)算F F0 0時(shí)，應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全因素，一般時(shí)，應(yīng)適當(dāng)考慮增加安全因素，一般增加增加5050，如規(guī)定，如規(guī)定F F0 0為為8 8分，則實(shí)際操作應(yīng)控制分，則實(shí)際操作應(yīng)控制F F0 0為為1212分。分。 GDMCGDMC2022-4-152022-4-1586無(wú)菌操作法無(wú)菌操作法 定義定義 整個(gè)過(guò)程在整個(gè)過(guò)程在無(wú)菌條件無(wú)菌條件下進(jìn)下進(jìn)行的一種操作方法行的一種操作方法適用

60、范圍適用范圍 不耐熱的藥物注射劑、不耐熱的藥物注射劑、眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等。眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等。層流潔凈工作臺(tái)GDMCGDMC2022-4-152022-4-1587層流潔凈工作臺(tái)無(wú)菌操作室的滅菌無(wú)菌操作室的滅菌空間：紫外線照射、乳酸、甲空間：紫外線照射、乳酸、甲醛、丙二醇蒸氣。醛、丙二醇蒸氣。地面、用具：酚溶液、來(lái)蘇爾、地面、用具：酚溶液、來(lái)蘇爾、乙醇、苯扎溴銨溶液等。用具乙醇、苯扎溴銨溶液等。用具可采用濕熱或干熱滅菌?？刹捎脻駸峄蚋蔁釡缇?。無(wú)菌檢查法無(wú)菌檢查法在層流工作臺(tái)中進(jìn)行，在層流工作臺(tái)中進(jìn)行，中國(guó)中國(guó)藥典藥典規(guī)定的無(wú)菌檢查法有規(guī)定的無(wú)菌檢查法有“直接接種法直接接種法