血栓形成及溶栓基本知識大略復(fù)習(xí)[可修改版ppt]課件

1、血栓形成及溶栓基本知識大略復(fù)習(xí)XIIIXIIIa可溶性纖維單體血小板聚集(GPIIb/IIIa + 纖維蛋白原)強的血小板-纖維蛋白網(wǎng)纖維蛋白網(wǎng)弱的血小板血塊弱纖維蛋白血塊血小板聚集+纖維蛋白網(wǎng)血塊發(fā)展血小板被激活纖維蛋白原靜止的血小板凝血活酶 血栓形成過程血栓形成過程血栓形成過程血栓形成過程 （一）血小板 1.血小板粘附粘附：血管內(nèi)皮受損，膠原纖維暴露，在vWF存在下，血小板GP1-b與vWF結(jié)合，血小板粘附，機械性堵塞傷口。 2.血小板聚集聚集： GPb與a結(jié)合，形成GPb/a復(fù)合物，在凝血酶的參與下，血小板發(fā)生聚集，此為一相聚集。 3.血小板釋放釋放：血小板釋放ADP，5-HT，PF3等

2、，促進血小板的第二相聚集，形成血小板血栓。 （二）血管因素 1.反射性收縮，使血管破裂處縮小，血流變慢。 2.刺激血小板粘附，形成白色附壁血栓。 3.激活凝血系統(tǒng)，形成穩(wěn)固的紅色血栓。血栓形成過程血栓形成過程（三）凝血系統(tǒng)凝血過程是一系列凝血因子被相繼酶解激活的過程，最終生成凝血酶，形成纖維蛋白凝塊。血栓形成過程血栓形成過程（四）纖溶系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)，主要作用是將沉積在血管內(nèi)外的纖維蛋白溶解，以保證血管通暢，防止血栓形成和促進傷口愈合等。血栓形成過程血栓形成過程血栓形成過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解一、血管內(nèi)皮細胞的作用血管內(nèi)皮細胞血管內(nèi)皮細胞，血管內(nèi)皮細胞(VEC)為襯貼于血管腔面的單

3、層扁平上皮細胞，由中胚層成血管細胞分化而來，它沿著血管內(nèi)壁單層有序排列，直接與血液的各種成分相接觸。VEC厚薄不一（1 m-0.1 m），大小較一致，形態(tài)扁平，寬約1015 m，長約2550 m。成人約有6x1013個VEC，凈重約1 kg。血栓形成過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解是被覆于血管壁內(nèi)表面的機械屏障膜，是維持血液流動狀態(tài)的重要條件，也是機體重要的內(nèi)分泌器官內(nèi)分泌器官之一。內(nèi)皮細胞之間的粘合質(zhì)緊密相連緊密相連，與內(nèi)皮細胞一起發(fā)揮著阻止血細胞滲出血管外的屏障作用；內(nèi)皮細胞下層的結(jié)締組織結(jié)締組織(如膠原、彈力纖維等)結(jié)構(gòu)完整，能維持血管壁一定的張力。一、血管內(nèi)皮細胞的作用1調(diào)節(jié)血

4、管收縮與舒張血管內(nèi)皮細胞通過合成、分泌血管內(nèi)皮收縮因子(EDCF)、血管內(nèi)皮舒張因子(EDRF)及內(nèi)皮超極化因子(EDHF)，對調(diào)節(jié)和維持血管的收縮與舒張功能發(fā)揮著重要作用。血栓形成過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解一、血管內(nèi)皮細胞的作用2內(nèi)皮細胞的促凝血作用內(nèi)皮細胞損傷后，內(nèi)皮下的IVIV和V V型膠原型膠原以及微纖維微纖維暴露，使血小板聚集并釋放TXA2，vWF還可加強血小板的粘附。 血管性假血友病因子(von Willebrand factor,vWF)由血管內(nèi)皮細胞及巨核細胞合成和分泌，是一種存在于血漿、內(nèi)皮細胞表而和血小板a顆粒的糖蛋白，最初以無活性的前體形式存在，經(jīng)糖基化后水

5、解成為成熟的亞單位。vWF是因子VIII的輔助因子，它是血小板與內(nèi)皮細胞粘附的中介物。內(nèi)皮細胞分泌的是血小板、中性粒細胞和單核細胞的強激活劑，誘導(dǎo)血小板與炎癥部位的內(nèi)皮細胞粘附，同時還能趨化白細胞穿過單層內(nèi)皮細胞；增加微血管的通透性。 血管緊張素II、組織胺、ATP、緩激肽、凝血酶、腫瘤壞死因子和血管加壓素等都能刺激內(nèi)皮細胞合成血小板活化因子，前列環(huán)素(PGI2)則抑制其合成。血栓形成過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解一、血管內(nèi)皮細胞的作用3內(nèi)皮細胞的抗凝血作用VEC的抗血栓形成功能是由血管內(nèi)皮細胞合成的抗血栓物質(zhì)來完成的。VEC合成的抗血栓物質(zhì)主要有PGI2、硫酸乙酰肝素抗凝血酶系統(tǒng)、

6、凝血酶血栓調(diào)理蛋白(TM)蛋白C系統(tǒng)、纖溶酶原激活劑及抑制劑等。血栓形成過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解一、血管內(nèi)皮細胞的作用4內(nèi)皮細胞的纖溶作用：纖溶酶原激活劑及抑制劑 血管內(nèi)皮細胞能夠合成兩種不同的纖溶酶原活化物，即尿激酶型纖溶酶原激尿激酶型纖溶酶原激活劑活劑(uPA)(uPA)和組織型纖溶酶原激活劑組織型纖溶酶原激活劑(tPA)(tPA)。 兩者分子結(jié)構(gòu)有許多相似之處，它們都能激活纖溶酶原，uPA的特異性較差，tPA則對纖維蛋白有較高的親和性。當(dāng)血液凝固，纖維蛋白形成以后，tPA和纖溶酶原都結(jié)合到纖維蛋白上，這時tPA就在纖維蛋白表面使纖溶酶原活化，從而在局部發(fā)揮纖溶作用，所以特

7、異性高。血管內(nèi)皮細胞還合成tPA、uPA的纖溶酶原抑制劑(PAI)，所以，血管內(nèi)皮細胞一方面具有纖溶酶原活化作用，同時又具備抑制纖溶酶原活化的作用。 在血管內(nèi)皮細胞通過活化纖溶酶原溶解血栓的同時，又借助抑制劑控制纖溶的程度，防止纖維蛋白過度溶解。利用這兩種截然不同的活性，內(nèi)皮細胞維持止血與抗血栓形成二者之間的平衡血栓形成過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解二、血小板的作用1.血小板結(jié)構(gòu)：人的血小板平均直徑約24微米，厚0.51.5微米，平均體積7立方微米。血小板膜血小板膜是附著或鑲嵌有蛋白質(zhì)雙分子層的脂膜，膜中含有多種糖蛋白，已知糖蛋白b與粘附作用有關(guān)，糖蛋白b/a與聚集作用有關(guān)，糖蛋白是

8、凝血酶的受體。血小板膜外附有由血漿蛋白、凝血因子和與纖維蛋白溶解系統(tǒng)有關(guān)分子組成的血漿層（血小板的外復(fù)被血小板的外復(fù)被）。血小板胞漿中有兩種管道系統(tǒng)管道系統(tǒng)：與表面相連的開放管道系統(tǒng)和致密管系統(tǒng)。前者擴大了血小板與血漿的接觸面積；后者相當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。血小板周緣的血小板膜下有十幾層平行作環(huán)狀排列的微管微管，近血小板膜處還有較密的微絲微絲（肌動蛋白）和肌球蛋白，它們與血小板的形態(tài)的維持及變形運動有關(guān)。血小板內(nèi)散在著兩種顆粒兩種顆粒：顆粒顆粒內(nèi)容物是中等電子密度，含纖維蛋白原、血小板第4因子、組織蛋白酶A、組織蛋白酶D、酸性水解酶等。致密顆粒致密顆粒內(nèi)容物電子密度極高，含有5羥色胺、ADP、ATP、鈣離

9、子、腎上腺素、抗血纖維蛋白酶、焦磷酸等。另外，在血小板中還存在有線粒體、糖原顆粒等。血栓形成過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解二、血小板的作用2.三種功能狀態(tài)：循環(huán)型血小板：循環(huán)型血小板：在正常的血液循環(huán)中，血小板并不與內(nèi)皮細胞表面或其他細胞發(fā)生作用，而是沿著毛細血管內(nèi)壁排列，維持其完整性。樹突型血小板：樹突型血小板：血管局部受損傷時，首先是受損的血管壁發(fā)生收縮，使局部血液流動變慢或減少。血液中的血小板在vWF因子存在下迅速粘附于暴露的膠原纖維，此時血小板被激活，血小板形態(tài)發(fā)生改變，由正常的圓盤狀態(tài)變?yōu)閳A球形，偽足突起，血小板發(fā)生聚集(血小板膜糖蛋白IIb/IIIa由纖維蛋白原介導(dǎo)發(fā)生互

10、相粘附、聚集)，此為血小板第一相聚集。粘性變形的血小板：粘性變形的血小板：激活的血小板便發(fā)生釋放反應(yīng)和花生四烯酸代謝，其中許多物質(zhì)，如血小板的ADP等，可加速血小板的聚集、變性成為不可逆的“第二相聚集”，形成白色血栓，構(gòu)成了初期止血的屏障。與此同時，由血小釋放和激活許多促凝物質(zhì)參與血液凝固反應(yīng)。血小板膜磷脂表面提供了凝血反應(yīng)的場所，血小板第3因子在凝血過程多個環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用，血小板合成釋放的TXA2和5-HT促使進一步收縮，血小板收縮蛋白則最終可使纖維蛋白收縮(血塊收縮)，使血栓更為堅固，止血更加徹底。血栓形成過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解激活狀態(tài)血小板名稱分子量（Kd）主要功能

11、GPa160與GPa形成復(fù)合物，是膠原的受體GPb165 GPc148與GPa形成復(fù)合物，是Fn的受體GPa130與GPIa或GPIc形成復(fù)合物，是膠原和Fn的受體GPb147 GPa105與GPb形成復(fù)合物GP88是TSP的受體GPV82是凝血酶的受體GP22與GPb形成復(fù)合物表 主要血小板膜糖蛋白 （三）凝血系統(tǒng) 凝血過程是一系列凝血因子被相繼酶解激活的過程，最終生成凝血酶，形成纖維蛋白凝塊。凝血過程通常分為：內(nèi)源性凝血途徑；外源性凝血途徑；共同凝血途徑。內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑的主要區(qū)別在于啟動方式和參加的凝血因子不同。但所謂內(nèi)源性或外源性凝血并非絕對獨立的，而是互有聯(lián)系。血栓形成

12、過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解血漿凝血因子凝血因子有IXIII，及PK，HMWK共14個，無；被激活的因子在羅馬數(shù)字下方注以a字；、的生成依賴維生素K。IV因子為鈣離子。內(nèi)源性凝血途徑的啟動當(dāng)血管壁發(fā)生損傷，內(nèi)皮下組織暴露，帶負電荷的內(nèi)皮下膠原纖維與凝血因子接觸，因子即與之結(jié)合，在HK和PK的參與下被活化為a。在不依賴鈣離子的條件下，因子a將因子激活。在鈣離子的存在下，活化的a又激活了因子。單獨的a激活因子X的效力相當(dāng)?shù)?，它要與a結(jié)合形成1：1的復(fù)合物，又稱為因子X酶復(fù)合物。這一反應(yīng)還必須有Ca2+和PL共同參與。外源性凝血途徑的啟動組織因子組織因子(tissue factor,TF

13、): 是一個由263 個氨基酸殘基組成的跨膜單鏈糖蛋白,分子量約為47 kDa。正常情況下,組織因子位于血管壁外膜細胞, 不存在于循環(huán)中或不與循環(huán)血液接觸,只有當(dāng)血管壁的完整性遭到破壞時TF 才暴露于循環(huán)血液,通過激活凝固級聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮止血作用。凝血途徑凝血途徑（四）抗凝血系統(tǒng)（1）細胞抗凝機制:單核-巨噬細胞吞噬清除凝血過程中的有關(guān)物質(zhì)和產(chǎn)物（2） 抗凝血酶系統(tǒng)：v 抗凝血酶（Antithrombin,AT） 滅活、a、a、a、a；是體內(nèi)最重要的抗凝物質(zhì)，其抗凝作用占體內(nèi)總抗凝血功能的5067，在肝素介導(dǎo)下起作用?？鼓甘且环N由肝產(chǎn)生的糖蛋白v 肝素輔因子（Heparin cofactor

14、, HC） 滅活，a（肝素和硫酸皮膚素促進，1000倍） HC是由肝細胞合成的一種單鏈多肽糖蛋白（3） 組織因子途徑抑制物（TFPI）： 抑制“TF-Fa”復(fù)合物和av 組織因子途徑抑制物( tissue factor pathway inhibitor, TFPI )是控制凝血啟動階段的一種體內(nèi)天然抗凝蛋白，它對組織因子途徑 (即外源性凝血途徑) 具有特異性抑制作用，曾稱為外在途徑抑制物。因為血漿中的 TFP I 大部分存在于脂蛋白部分，故早期稱為脂蛋白相關(guān)凝血抑制物。 （4）蛋白C/蛋白S系統(tǒng)：滅活Va、 VIIIa，激活纖溶系統(tǒng)v 蛋白C是一種依賴維生素K的蛋白，其活化和抗凝作用需要輔因

15、子血栓調(diào)理蛋白血栓調(diào)理蛋白和凝血凝血酶酶。凝血酶與存在于血管內(nèi)皮細胞表面的血栓調(diào)理蛋白血栓調(diào)理蛋白結(jié)合，使血漿中的蛋白C活化?；罨牡鞍證(Ca)可使Fa和a滅活;并且凝血酶與血栓調(diào)理蛋白結(jié)合后即失去促使纖維蛋白凝塊形成的作用，故具抗凝作用。（活化蛋白（活化蛋白C C抵抗現(xiàn)象抵抗現(xiàn)象- -因子因子V Leiden V Leiden 突變）突變）血栓形成過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解（五）纖溶系統(tǒng)纖維蛋白溶解系統(tǒng)，簡稱為纖溶系統(tǒng)，主要作用是將沉積在血管內(nèi)外的纖維蛋白溶解，以保證血管通暢，防止血栓形成和促進傷口愈合等。 纖溶酶的激活又包括內(nèi)激活和外激活兩種途徑。 在內(nèi)激活途徑中，激活的a

16、與HMWK可使前激肽釋放酶 （PK）轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶福↘LK ,又稱激肽釋放酶原,激肽原酶） ,后者不但以HMWK為底物釋放九肽即緩激肽(BK,屬激肽釋放酶激肽系統(tǒng))，還可激活纖溶酶纖溶酶原原為纖溶酶纖溶酶。 在外激活途徑中，組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型PA(u-PA)和鏈激酶(SK)，也可使纖溶酶原纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶纖溶酶。但t-PA、u-PA和SK受纖溶酶原活化劑抑制物(PAI 1PAI 1和PAI 2PAI 2)的抑制。纖溶酶纖溶酶不僅能降解纖維蛋白和纖維蛋白原，還能分解凝血因子、血漿蛋白和補體。但纖溶酶能與血漿中的2-2-抗纖溶酶抗纖溶酶結(jié)合，形成纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物

17、，從而抑制纖溶酶的絲氨酸蛋白酶的酶解活性。血栓形成過程深入一點理解血栓形成過程深入一點理解纖溶系統(tǒng)的組成成分1.1.內(nèi)源性激活途徑內(nèi)源性激活途徑 所有參與的因子均以前體物形式存在于血漿中。因此在凝血過程的開始，因子Xa的碎片就啟動了纖溶活性。 a與HMWK可使前激肽釋放酶 （PK）轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶福↘,激肽原酶），可激活纖溶酶原纖溶酶原為纖溶纖溶酶酶。在血栓形成的微環(huán)境中，血漿和內(nèi)皮細胞分泌的纖溶酶原激活劑大量滲入血栓內(nèi)，激活陷入血塊中的纖溶酶原。纖溶酶纖溶酶溶解纖維蛋白凝塊。陷入血塊中的纖溶酶抑制劑，包括2-抗纖溶酶，可將過多的纖溶酶滅活。2.2.外源性激活途徑外源性激活途徑 激活物來自組織

18、或血管內(nèi)皮細胞。有組織型和尿激酶型兩種纖溶酶原激活劑纖溶酶原激活劑，二者均是絲氨酸蛋白酶，是纖溶酶原的直接激活物。尿激酶(uPA)分子量為54000道爾頓，由腎細胞合成分泌到尿液中。此外，某些惡性細胞可分泌尿激酶型激活劑。組織型激活劑(tPA)，分子量為70000道爾頓，存在于許多組織和器官中。內(nèi)皮細胞合成豐富的組織型纖溶酶原激活劑，可平衡止血機制。在許多物質(zhì)（如血管擴張藥、腎上腺素、血液瘀滯、蛋白C）刺激下，都可誘發(fā)內(nèi)皮細胞釋出TPA。TPA和纖維蛋白的結(jié)合力要大于尿激酶型，是溶栓治療劑。緩激肽(BK)，在凝血因子接觸激活過程中由激肽原所產(chǎn)生，也可誘發(fā)內(nèi)皮細胞釋出TPA。3.3.外來途徑外來

19、途徑（溶栓治療）（溶栓治療）為治療目的輸入的激活劑，如鏈激酶、尿激酶、鏈激酶、尿激酶、r -TPA r -TPA 。 纖溶系統(tǒng)的激活 纖維蛋白降解產(chǎn)物正常的止血機制 血管壁（vessel wall) 血小板 (platelet) 凝血系統(tǒng) (coagulation system) 抗凝血系統(tǒng) (anti-coagulation system) 纖維蛋白溶解系統(tǒng) (fibrinolytic system)止、凝血障礙出血性疾病的發(fā)病機制血管壁結(jié)構(gòu)與功能異常 血小板質(zhì)與量異常 凝血因子質(zhì)與量異常 循環(huán)中抗凝物質(zhì)增加 纖溶系統(tǒng)綜合因素一期止血缺陷二期止血缺陷纖溶系統(tǒng)缺陷出凝血功能監(jiān)測 凝血功能 PT

20、 APTT INR Fib TT出凝血功能監(jiān)測 纖溶功能 1. 血漿凝血酶時間 （Thrombin Time; TT） 2. 血漿纖維蛋白原 (Fibrinogen；Fib) 3. 血漿硫酸魚精蛋白副凝試驗（ 3P試驗 ） 4. D二聚體檢測時間 (min)探針旋轉(zhuǎn)振幅 (mm)血栓彈力圖出凝血功能監(jiān)測主要參主要參數(shù)數(shù)名稱名稱解釋解釋正常參考正常參考范圍范圍R凝血時間凝血時間反應(yīng)從凝血系統(tǒng)啟動直到纖維蛋白凝塊形成之間的一段潛伏期。4-9minK血塊動力血塊動力血凝塊強度達到20 mm時的時間，主要反應(yīng)纖維蛋白原的功能和水平。1-3minAngle評估纖維蛋白塊形成及相互聯(lián)結(jié)（凝塊加固）的速度，

21、反應(yīng)纖維蛋白原功能。5578MA血塊強度血塊強度即最大幅度，直接反映纖維蛋白與血小板通過Ga+/XIIIa相互聯(lián)結(jié)的最強的動力學(xué)特性，代表纖維蛋白凝塊的最終強度，主要反應(yīng)血小板功能5169mmCI凝血綜合凝血綜合指數(shù)指數(shù)綜合凝血指數(shù), R, K, alpha, MA結(jié)合推算出CI= -0.6516Rc-0.3772Kc+0.1224Mac+-7.7922-33LY30血塊穩(wěn)定血塊穩(wěn)定性性MA出現(xiàn)后30分鐘血塊消融的比例（%）7.5%EPL預(yù)測纖溶預(yù)測纖溶指數(shù)指數(shù)MA出現(xiàn)后預(yù)計的血塊消融能力（%）15%血栓彈力圖常用參數(shù)及意義止、凝血檢查的選擇和應(yīng)用l 皮膚、粘膜自發(fā)性出血（出血點瘀斑）：一期止

22、血缺陷（血小板、血管）？一期止血缺陷（血小板、血管）？ 血小板計數(shù)血小板功能（或加BT檢查） 血管因素：直觀，毛細血管脆性試驗l 血小板正常/大面積瘀斑，皮下、深部、關(guān)節(jié)血腫：二期止血缺陷？二期止血缺陷？ 篩選試驗（凝血功能）STGT糾正試驗/凝血因子測定l 廣泛出血，血小板、血管壁、PT、APTT 正常：纖溶亢進所致出血？纖溶亢進所致出血？ TT, Fb FDP,D-D,3P，（原發(fā)纖溶少見，繼發(fā)纖溶伴有PT、APTT異常） 若纖溶指標也正常：XIII因子?尿素溶解試驗l 廣泛出血，血小板、PT、APTT，纖溶亢進（Fb，F(xiàn)DP，D-D，3P陽性）：DIC DIC ？止、凝血檢查的選擇和應(yīng)用臨床用藥按作用部位分類l1.血壓、血管壁：尼群地平、地爾硫卓、奧曲肽、垂體后葉素 、尤瑞克林 、法舒地兒、貴派奇特、前列地爾、維生素C、蘆丁片（維生素P）、酚磺乙胺l2.血管內(nèi)皮細胞：內(nèi)皮細胞損傷是一種可逆性改變，可通過運動、鈣離子拮抗劑（*地平）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（*普利）、血管緊張素受體阻斷劑（*沙坦）、磷酸二酯酶抑制劑（*力農(nóng)，雙嘧達莫）、受體阻滯劑（*洛爾）、HMG CoA還原酶抑制劑（*他?。?、中醫(yī)藥（*通、通*）和生活方式干預(yù)（肥胖、吸煙、不良生活習(xí)慣及慢性應(yīng)激）等措施修復(fù)內(nèi)皮損傷l3.血小板：阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定 、西洛他唑、阿司匹林雙密達莫、奧扎格雷