慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考2016

1、慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病診治問題思考目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發(fā)病機(jī)理菌病發(fā)病機(jī)理慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病治療藥物選擇卡泊芬凈對于慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的其他優(yōu)勢COPD是IA的中危因素之一西班牙肺真菌感染共識2013Rev Esp Quimioter 2013;26(2):173-188J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 1: i5歐洲多位專家關(guān)于絲狀真菌感染高危因素的共識臨床表現(xiàn)-癥狀0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%呼吸

2、困難發(fā)熱咳血Clin Microbiol Infect 2012; 18: 403408Chin J Infect Chemother,2013,13(4):255Clin Microbiol Infect 2010; 16: 870877Multidisciplinary Respiratory Medicine 2013, 8:59Eur Respir J 2007; 30: 782800呼吸困難的典型表現(xiàn)：住院期間原有呼吸系統(tǒng)癥狀已好轉(zhuǎn)，突然出現(xiàn)的呼吸困難從出現(xiàn)癥狀至診斷IPA的時間平均8-13天常見臨床表現(xiàn)-癥狀臨床表現(xiàn)-影像學(xué) 一般認(rèn)為halo sign多見于粒缺患者 50例非粒缺患

3、者（40例SOT，10例HSCT）與60例粒缺患者，均為確診/臨床診斷IPA，比較兩組患者CT表現(xiàn)差異，該研究是迄今為止最大規(guī)模的相關(guān)報道。Journal of infection. 2011, 63:447-456COPD患者影像學(xué)特點(diǎn) 廣州軍區(qū)總醫(yī)院2006-2009年30例COPD+IAClin Microbiol Infect 2012; 18: 403408臨床表現(xiàn)GM實(shí)驗(yàn) 血清GM實(shí)驗(yàn)對于COPD+IA患者陽性率偏低，僅25%-55%，因此有學(xué)者建議使用肺泡灌洗液GM檢測。International Journal of COPD 2009:4 279287Journal of I

4、nfection,2012,65:447-452常見臨床表現(xiàn)-GM 單中心前瞻性研究，共50例IA+COPD患者，分析肺泡灌洗液GM實(shí)驗(yàn)的臨床應(yīng)用價值Critical Care 2012, 16:R138常見臨床表現(xiàn)-GM激素非粒缺：粒細(xì)胞炎？ 化療粒缺：曲霉菌菌絲侵犯？INFECTION AND IMMUNITY, Jan. 2005, p. 494503激素作用機(jī)制侵襲性曲霉菌病兩種免疫模式的推測兩性霉素B治療無效兩性霉素B治療有效 粒粒缺缺 HSCT HSCT 非非粒缺粒缺Am J Clin Pathol 2007;127:349-355激素作用機(jī)制粒缺患者與HSCT患者呈現(xiàn)長而多量的曲

5、霉菌絲，粒細(xì)胞稀少非粒缺患者呈現(xiàn)短而多量的曲霉菌絲，粒細(xì)胞較多激素對免疫的調(diào)節(jié)作用 Immunology Studies 免疫學(xué)研究, 2014, 2, 5-10 糖皮質(zhì)激素是一種免疫調(diào)節(jié)劑，被廣泛的用于炎癥性疾病的治療。對大多數(shù)免疫細(xì)胞而言，糖皮質(zhì)激素將抑制細(xì)胞活性。糖皮質(zhì)激素對于中性粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用較為復(fù)雜，既能抑制粒細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致炎癥持續(xù)，又能抑制粒細(xì)胞趨化、細(xì)胞因子釋放和ROS。在Asthma患者中，糖皮質(zhì)激素能有效減少肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細(xì)胞與T細(xì)胞，但對于中性粒細(xì)胞的抑制作用常不明顯。Current Drug Targets, 2011, 12, 556-562激素作用機(jī)制-激素

6、與免疫系統(tǒng)激素抑制中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞NADPH活性氧系統(tǒng)中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的NADPH活性氧系統(tǒng)（ROS）被認(rèn)為是固有免疫系統(tǒng)殺傷曲霉最主要的方式，激素能部分抑制ROS活性，導(dǎo)致細(xì)胞免疫失敗。激素也能通過抑制ROS系統(tǒng)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞凋亡減少；激素能活化ROS系統(tǒng)，加速T細(xì)胞的凋亡。Infect. Immun. 2003, 71(6):3034 J Immunol 2013; 191:1287-1299Amino Acids (2010) 39:2943Inflammation,2002,26(5):215激素作用機(jī)制-激素與免疫系統(tǒng)肺組織局部巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞ROS受到部分抑制，局部抵

7、抗力下降早期中性粒細(xì)胞募集受到激素的抑制，但曲霉的持續(xù)生長導(dǎo)致細(xì)胞因子的持續(xù)釋放，大量ROS活性較低的中性粒細(xì)胞局部浸潤激素抑制粒細(xì)胞凋亡小結(jié) COPD合并IPA影像學(xué)缺乏特異性，文獻(xiàn)報道建議使用肺泡灌洗液GM檢測進(jìn)行診斷。 呼吸科非粒缺患者合并侵襲性曲霉菌感染時，大量粒細(xì)胞的浸潤導(dǎo)致肺組織的廣泛破壞，呈現(xiàn)粒細(xì)胞炎癥的特點(diǎn)目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發(fā)病機(jī)理慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病治療藥物選擇霉菌病治療藥物選擇卡泊芬凈對于慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的其他優(yōu)勢治療 COPD+IA患者首選何種抗真菌藥物，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 目前常用于抗

8、曲霉菌治療的藥物，包括兩性霉素B、脂質(zhì)體兩性霉素B、伏立康唑、以及卡泊芬凈。 伏立康唑與脂質(zhì)體兩性霉素B基于曲霉治療領(lǐng)域僅有的兩篇RCT研究，獲得了指南的一線推薦意見。 卡泊芬凈主要用于曲霉的挽救性治療。治療從動物實(shí)驗(yàn)來看，兩性霉素B強(qiáng)效促炎作用，并不適用于該類患者以兩性霉素B為主要治療藥物的時代，該類患者的死亡率高達(dá)77%-95%Eur Respir J 2007; 30: 782800INFECTION AND IMMUNITY, Jan. 2005, p. 494503治療-AmBThis study included 277 patients but only 16 were rece

9、iving corticosteroids as predisposing conditions; the majority of the remaining patients had hematological malignancies. Therefore, the evidence of the superiority of voriconazole over amphotericin B for the treatment of IPA in patients with COPD cannot be inferred from this study. International Jou

10、rnal of COPD 2009:4 279287治療-伏立康唑與L-AmBN Engl J Med 2002;347: 408-15Clinical Infectious Diseases 2007; 44:128997治療-伏立康唑與L-AmBBMC Infectious Diseases 2010, 10:182治療-卡泊芬凈COPD+IA+ICU患者整體死亡率為44.7%，candins37.8%（14/37)，F(xiàn)lu 54.6%(53/97)，Itra45%(9/20)，Vori 38.2%(42/110)統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)伏立康唑在生存率方面僅優(yōu)于氟康唑，但是由于該研究為描述性研究，

11、使用不同藥物人群基線情況是否一致并不清楚，棘白菌素組和伊曲康唑組病例數(shù)較少，因此上述數(shù)據(jù)是否可信仍有待進(jìn)一步探討。從近些年的研究來看新型抗真菌藥物的使用使COPD患者IA死亡率明顯下降，一般維持在50%-60%左右。治療JME ,14(2), 2011, 227237多烯類藥物-AmB脂質(zhì)體衍生物 三種AmB脂質(zhì)體衍生物，ABCD有較為明顯的輸液反應(yīng)，ABLC與L-AmB有著較為輕微的輸液反應(yīng)。 與之相對應(yīng)的是ABCD促炎作用幾乎與AmB相同，ABLC與L-AmB促炎作用較輕。Clinical Infectious Diseases 2008; 47:226Clinical Infectiou

12、s Diseases 2008; 47:2263535治療-藥物免疫學(xué)Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 214222治療-藥物免疫學(xué)ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2007, p. 10781081治療-藥物免疫學(xué)三唑類藥物 研究顯示唑類藥物與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞存在協(xié)同作用。 這種協(xié)同作用的具體機(jī)制尚未完全明了。有研究認(rèn)為伏立康唑能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)TLR2，利用TLR2-NF-kb-TNF-信號通路發(fā)揮作用。但是也有研究認(rèn)為伏立康唑?qū)τ赥LR2無誘導(dǎo)作用，而是通過T

13、LR9信號通路發(fā)揮協(xié)同作用。FEMS Immunol Med Microbiol 60 (2010) 7477Clinical Infectious Diseases 2008; 47:22635治療-藥物免疫學(xué)棘白菌素類藥物棘白菌素發(fā)揮免疫調(diào)理作用最主要的機(jī)制是通過改變真菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，是葡聚糖暴露增多，從而刺激機(jī)體免疫應(yīng)答。Clinical Infectious Diseases 2008; 47:226Clinical Infectious Diseases 2008; 47:2263535甘露聚糖-葡聚糖治療-藥物免疫學(xué)棘白菌素類藥物的雙向免疫調(diào)節(jié)作用是目前藥物免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)之一Med

14、 Mycol.2008 Apr 23:1-7. Epub ahead of print治療-藥物免疫學(xué)棘白菌素類藥物對孢子與出芽有抑炎作用，對致病力強(qiáng)的菌絲是促炎的作用小結(jié)激素部分抑制固有免疫細(xì)胞的ROS系統(tǒng)，導(dǎo)致曲霉清除能力下降；同時延長中性粒細(xì)胞壽命，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在病變局部持續(xù)募集，因此在激素+IA動物模型中觀察到以中性粒細(xì)胞炎癥為特征的IPA。突發(fā)呼吸困難是COPD+IA患者最常見的臨床表現(xiàn)。由于激素用量和粒細(xì)胞炎癥程度的不同，COPD+IA的影像學(xué)特征缺乏特異性，血清GM實(shí)驗(yàn)的陽性率較低，BAL GM實(shí)驗(yàn)對于COPD+IA的診斷有一定的幫助。鑒于棘白菌素類藥物的雙向免疫調(diào)節(jié)作用，卡泊

15、芬凈是臨床治療COPD+IA的不錯的選擇。目錄慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病發(fā)病機(jī)理慢性阻塞性肺疾病與侵襲性肺曲霉菌病治療藥物選擇卡泊芬凈對于慢性阻塞性肺疾病合卡泊芬凈對于慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉菌病的其他優(yōu)勢并侵襲性肺曲霉菌病的其他優(yōu)勢331.Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 細(xì)胞核-(1,6)-葡聚糖棘白菌素：抑制葡聚糖合成酶， 破壞真菌

16、細(xì)胞壁真菌細(xì)胞壁-(1,3)-D-葡聚糖合成酶卡泊芬凈-(1,3)-D-葡聚糖麥角甾醇多烯氮唑類核苷類似物特異性抑制特異性抑制1,3-D-葡聚糖的合成葡聚糖的合成毒副作用毒副作用更少更少交叉交叉耐藥性小耐藥性小破壞真菌破壞真菌細(xì)胞壁的細(xì)胞壁的完整性完整性真菌細(xì)胞真菌細(xì)胞溶解、死亡溶解、死亡-34- 9. Curr. Med. Chem. Anti-Infective Agents, 2002;1:65-81.卡泊芬凈廣譜抗真菌有效覆蓋曲霉菌屬1616.科賽斯說明書. 僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀使用歐洲抗菌藥敏試驗(yàn)委員會（DUCAST）檢測卡泊芬凈對念珠菌屬的殺菌效果時，其折點(diǎn)尚未確定。對于曲霉菌

17、屬和其它絲狀真菌，CLSI或EUCAST方法中尚未確定標(biāo)準(zhǔn)化藥敏試驗(yàn)技術(shù)或解釋折點(diǎn)。曲霉菌對常見抗真菌藥的體外敏感性曲霉菌對常見抗真菌藥的體外敏感性中國的數(shù)據(jù)中國的數(shù)據(jù)Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709 煙曲霉黃曲霉黑曲霉土曲霉構(gòu)巢曲霉卡泊芬凈體內(nèi)藥物濃度（卡泊芬凈體內(nèi)藥物濃度（ 1ug/ml) 1ug/ml) 遠(yuǎn)高于五種常見曲霉菌的遠(yuǎn)高于五種常見曲霉菌的MEC90MEC90值值卡泊芬凈對四種臨床常見曲霉菌保持高度敏感性卡泊芬凈對四種臨床常見曲霉菌保持高度敏感性國外的數(shù)據(jù)國外的數(shù)據(jù)M.A. Pfaller et al. / Diagno

18、stic Microbiology and Infectious Disease 67 (2010) 5660黃黃曲曲霉霉188株株煙煙曲曲霉霉1187株株黑黑曲曲霉霉114株株土土曲曲霉霉71株株卡泊芬凈體內(nèi)藥物濃度（卡泊芬凈體內(nèi)藥物濃度（ 1ug/ml) 1ug/ml) 遠(yuǎn)高于四種常見曲霉的遠(yuǎn)高于四種常見曲霉的MEC90MEC90值值科賽科賽斯治療肺部真菌斯治療肺部真菌感染療效感染療效卓越卓越-科賽斯在肺部組織濃度非常高72.8134.48.248.976.312.74020406080100120140160用藥1小時用藥4小時用藥24小時肺泡濃度血漿濃度 用藥1小時用藥4小時用藥24小

19、時肺泡濃度(mg/L)72.8134.48.24血漿濃度(mg/L)8.976.312.74肺泡濃度肺泡濃度/血漿濃度倍數(shù)血漿濃度倍數(shù)8213參考文獻(xiàn)：Burkhardt O. Burhenna h et al. High caspofungin levels in alveolar cells of a lung transplant patient with suspected pulmonary aspergillosis. Int J Antimicrob Agent. 2009; 34; 491-492卡泊芬凈治療COPD患者肺真菌病的療效顯著回顧分析2009年10月2010年12月

20、呼吸內(nèi)科診斷為IFI并接受卡泊芬凈治療的COPD患者的臨床資料. N=36，其中曲霉菌感染19例，念珠菌17例卡泊芬凈治療老年COPD患者侵襲性肺部真菌感染36例臨床分析 中國抗生素雜志, 2011;36(11)72%22%6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%痊愈痊愈/ /顯效顯效進(jìn)步進(jìn)步無效無效卡泊芬凈療效卡泊芬凈療效患者比例患者比例2016IDSA2016IDSA美國感染病協(xié)會曲霉菌治療指南美國感染病協(xié)會曲霉菌治療指南( (更新更新) )經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療和搶先治療和搶先治療曲霉菌預(yù)防曲霉菌預(yù)防抗真菌藥物的不良反應(yīng)Mayo Clin Proc. 2011;86(8):

21、805-817抗真菌藥物不良反應(yīng)比較抗真菌藥物不良反應(yīng)比較抗菌藥抗菌藥不良反應(yīng)不良反應(yīng)伏立康唑伏立康唑一過性視覺視覺障礙(約21)，可恢復(fù)正常并隨著反復(fù)給藥而減輕；皮疹(5.8*)。嚴(yán)重肝臟肝臟毒性(不常見)，治療期間需檢測肝功能，伴有發(fā)熱和高血壓的輸液過敏性反應(yīng)，幻覺。低血壓，電解質(zhì)紊亂和間質(zhì)性肺炎隨藥物濃度而增加；潛在藥物相互作用較高；個體差異伊曲康唑伊曲康唑最常見的不良反應(yīng)與劑量有關(guān)：惡心(10)、過敏性皮疹(8.6%)、腹瀉(8)、嘔吐(6)、膽紅素升高(6)、腹部不適(5.7%)、浮腫(3.5%)、肝炎(2.7%)；劑量增加后可引起低鉀血癥(8)和血壓升高(3.2)；有周圍神經(jīng)病、精神障礙、心臟功能受損和嚴(yán)重肝衰竭的報道；有些藥物相互作用可能是致命的兩性霉素兩性霉素B-膽固醇膽固醇復(fù)合體復(fù)合體(兩性霉素兩性霉素B膠樣分散體膠樣分散體)50%寒戰(zhàn)、33%發(fā)熱、12%-20%血清肌酐升高、6%血鈣降低、17%血