第三章藥品的檢查技術

1、藥品的檢查技術藥品的檢查技術內容內容概述概述1氯化物檢查法氯化物檢查法2硫酸鹽檢查法硫酸鹽檢查法3鐵鹽檢查法鐵鹽檢查法4溶液的顏色檢查法溶液的顏色檢查法8干燥失重測定法干燥失重測定法9水分測定法水分測定法10易炭化物檢查法易炭化物檢查法11重金屬檢查法重金屬檢查法5熾灼殘渣檢查法熾灼殘渣檢查法12有機溶劑殘留量測定法有機溶劑殘留量測定法13特殊雜質檢查法特殊雜質檢查法14砷鹽檢查法砷鹽檢查法6溶液的澄清度檢查法溶液的澄清度檢查法7概述概述藥品檢查的主要內容藥品檢查的主要內容安全性安全性有效性有效性均一性均一性純度要求純度要求藥物的純度與化學試劑的純度藥物的純度與化學試劑的純度 藥物的純度考慮雜

2、質的生理作用，藥藥物的純度考慮雜質的生理作用，藥品只有兩個等級：合格或不合格。品只有兩個等級：合格或不合格。 化學試劑有很多等級，如基準試劑、化學試劑有很多等級，如基準試劑、優(yōu)級純（優(yōu)級純（GR）、分析純（）、分析純（AR）、化學）、化學純（純（CP）、色譜純、光譜純。）、色譜純、光譜純。雜質的來源及分類雜質的來源及分類有毒副作用有毒副作用1無毒副作用無毒副作用影響穩(wěn)定性影響穩(wěn)定性和影響療效和影響療效2無毒副作用無毒副作用不影響穩(wěn)定性和療效不影響穩(wěn)定性和療效影響藥物管理影響藥物管理3雜質的定義雜質的定義雜質來源雜質來源生產中引入生產中引入原料原料中間體中間體副產物副產物降解產物降解產物貯藏過程

3、中產生貯藏過程中產生水解水解氧化氧化分解分解異構化異構化雜質的分類雜質的分類T特殊雜質特殊雜質氯化物氯化物硫酸鹽硫酸鹽鐵鹽鐵鹽重金屬重金屬砷鹽砷鹽酸酸堿堿水分水分易炭化物易炭化物熾灼殘渣等熾灼殘渣等收載在中國藥典的附錄中收載在中國藥典的附錄中一般雜質一般雜質某一個或某一類某一個或某一類生產或貯藏過程生產或貯藏過程引入的雜質引入的雜質收載在正文項下收載在正文項下藥物中藥物中允許雜質存在的最大量允許雜質存在的最大量百分之幾百分之幾百萬分之幾百萬分之幾雜質限量計算雜質限量計算雜質的最大允許量雜質的最大允許量雜質限量雜質限量= X 100% 供試品量供試品量藥品雜質檢查藥品雜質檢查雜質限量雜質限量比較

4、法比較法對照法對照法靈敏度法靈敏度法雜質的限量檢查方法雜質的限量檢查方法以供試品不出以供試品不出現(xiàn)陽性反應為現(xiàn)陽性反應為限度限度特點：不需對特點：不需對照品照品測定吸光度測定吸光度或旋光度等或旋光度等指標，不超指標，不超過規(guī)定值過規(guī)定值不需對照品不需對照品 不需知道不需知道雜質準確含量雜質準確含量需要對照品需要對照品%100ScVL供試品量標準溶液濃度標準溶液體積雜質限量示例1：檢查某藥物中的砷鹽，取標準砷溶液2ml（每1ml相當于1g的As）制備標準砷斑，砷鹽限量為0.0001，應取供試品的量為 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10gg0 . 2%

5、100%0001. 01012%1006LcVS已知：c1 g/ml1106 g/mlV2ml L0.0001%一般雜質的檢查方法一般雜質的檢查方法原理原理 供試液供試液 對照液對照液 Cl-+Ag+ H+ AgCl(白色渾濁白色渾濁)氯化物檢查法氯化物檢查法、水、水至樣品10mlHNO dil253ml樣品管比較渾濁程度暗處放置min5403TSAgNOml 同 上 標 準 液 (一 定 量 ）對照管1.0mL用水稀釋至用水稀釋至50mL6.0mL0.60g0.010%(濃度：濃度：10 gCl/ml)操作方法操作方法( (對照法對照法) )結果觀察方法結果觀察方法暗處暗處放置放置5min(

6、避免避免AgCl分解分解)結果判斷結果判斷供試溶液所顯乳供試溶液所顯乳光淺于對照溶液光淺于對照溶液結果結果符合規(guī)定符合規(guī)定（不符合規(guī)定）（不符合規(guī)定）結論結論注意事項注意事項 反應需在反應需在硝酸酸性條件下硝酸酸性條件下進行，且以進行，且以50ml供供試溶液中含稀硝酸試溶液中含稀硝酸10ml為宜。為宜。 （1）加速）加速AgCl渾濁的形成；渾濁的形成； （3）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成。的形成。 （2）產生較好的乳濁；）產生較好的乳濁； 3. 試劑：硝酸銀試劑：硝酸銀 5. 避光、暗處放置避光、暗處放置5分鐘后比濁，因氯化銀見光

7、易分鐘后比濁，因氯化銀見光易分解。分解。 4. 供試液和對照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使供試液和對照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀生成白色渾濁而不是白色沉淀 6. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。 7. 平行操作原則平行操作原則 有不溶于水的有機藥物有不溶于水的有機藥物 （1）加水振搖，過濾，取濾液進行檢查。）加水振搖，過濾，取濾液進行檢查。 （2）加熱使供試品溶解，放冷，過濾，取）加熱使供試品溶解，放冷，過濾，取濾液進行檢查。濾液進行檢查。 （3）溶于有機溶劑如稀乙醇、丙酮，可加）溶于有機溶劑如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇

8、或丙酮溶解后進行檢查稀乙醇或丙酮溶解后進行檢查。 硫酸鹽檢查法硫酸鹽檢查法（一）原理（一）原理 對照法對照法白色渾濁藥物：4HCl224BaSOBaClSO白色渾濁）、（對照：4HCl242BaSOBaClSOKVc注意事項注意事項 1. 反應需在反應需在鹽酸酸性條件鹽酸酸性條件下進行，且以下進行，且以50ml供試溶液供試溶液中含稀鹽酸中含稀鹽酸2ml為宜。為宜。 2. 試劑：氯化鋇試劑：氯化鋇 3. 供試液和對照液稀釋后，再加氯化鋇溶液，使生供試液和對照液稀釋后，再加氯化鋇溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀成白色渾濁而不是白色沉淀 4. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。比濁方法：同

9、置于黑色背景上，自上向下觀察。 鐵鹽檢查法鐵鹽檢查法1. 原理原理 對照法對照法 紅色藥物： 36SCNFeHCl6SCNFeFeFe3o23紅色、對照：36HCl3SCNFe6SCNFeVc硫氰酸鹽法硫氰酸鹽法鐵鹽檢查法鐵鹽檢查法檢查方法檢查方法步驟步驟置置50ml納氏比色管中納氏比色管中加水溶解（稀釋）使成加水溶解（稀釋）使成25ml加稀鹽酸加稀鹽酸4ml與過硫酸銨與過硫酸銨50mg加水使成加水使成35m1加加30%硫氰酸銨溶液硫氰酸銨溶液3ml用水稀釋使成用水稀釋使成50m1搖勻，比色搖勻，比色 1.反應需在反應需在鹽酸酸性條件鹽酸酸性條件下進行，且以下進行，且以50ml供試溶供試溶液中

10、含稀鹽酸液中含稀鹽酸4ml為宜。為宜。 2.試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應向正試劑：硫氰酸銨。加過量硫氰酸銨，使反應向正反應方向進行反應方向進行 注意事項注意事項 3.鐵鹽檢查時，加氧化劑氧化鐵鹽檢查時，加氧化劑氧化Fe2+為為Fe3+。加過硫酸。加過硫酸銨可氧化銨可氧化Fe2+為為Fe3+，同時可防止光線使硫氰酸鐵還原或，同時可防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。分解褪色。 加硝酸后加熱也可氧化加硝酸后加熱也可氧化Fe2+為為Fe3+ 4.比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。 重金屬檢查法重金屬檢查法四種方法四種方法硫代乙硫代乙酰胺法酰胺

11、法熾灼檢查法熾灼檢查法硫化鈉法硫化鈉法微孔濾膜法微孔濾膜法（一）第一法（一）第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法1. 原理原理 對照法對照法 SHCONHCHOHCSNHCH223pH3.5223 黃色棕黑色藥物：PbSSHPbpH3.522 黃色棕黑色、對照：PbSSHPbNOpH3.523 Vc 適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。 1.本法用本法用2ml pH3.5的醋酸鹽緩沖液控制溶液的醋酸鹽緩沖液控制溶液pH值值為為33.5。 2.顯色劑：顯色劑：從從ChP（1990）開始改用硫代乙酰胺做顯）開始改用硫代乙酰胺做顯色劑。色劑。 注意事項注意事項 3.若供試品中有

12、微量若供試品中有微量Fe3+存在，會氧化硫化氫生成單存在，會氧化硫化氫生成單質硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（質硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（0.51.0g）還原）還原Fe3+為為Fe2+，可消除干擾。，可消除干擾。 （二）第二法（二）第二法 熾灼殘渣法熾灼殘渣法 適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機藥物。乙醇及堿的有機藥物。 500600熾灼后的殘渣，經處理后，依一熾灼后的殘渣，經處理后，依一法檢查。法檢查。 1. 原理原理 對照法對照法依一法檢查氯化物殘渣置坩堝中樣品：緩沖液左右調節(jié)至、熾灼殘渣 mlS0 . 25 . 3

13、pHpH7.0OHNHOHHClHNO6005002323依一法檢查對照：空坩堝緩沖液溶液）（標準、 ml0 . 25 . 3pHNOPbOHOHNHHClHNOSOH232233422. 操作方法操作方法 （三）第三法（三）第三法 硫化鈉法硫化鈉法 適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類。藥物。如磺胺類、巴比妥類。 1. 原理原理 對照法對照法 黃色棕黑色藥物：PbSSNaPbNaOH22 黃色棕黑色、對照：PbSSNaPbNONaOH23 Vc（四）第四法（四）第四法 微孔濾膜法微孔濾膜法 適用于含適用于含25 g重

14、金屬雜質及有色供試液的重金屬雜質及有色供試液的檢查。檢查。 依一法檢查，微孔濾膜過濾后比較色斑。依一法檢查，微孔濾膜過濾后比較色斑。 微孔濾膜法微孔濾膜法砷鹽檢查法砷鹽檢查法古蔡法古蔡法二乙基二硫代二乙基二硫代氨基甲酸銀法氨基甲酸銀法（Ag-DDC）砷斑制備砷斑制備供試液供試液 碘化鉀試液碘化鉀試液酸性酸性氯化亞錫氯化亞錫鋅粒鋅粒 溴化汞試紙溴化汞試紙 對照比較對照比較古蔡法古蔡法 金屬鋅酸金屬鋅酸 新生態(tài)新生態(tài)的氫的氫 砷化氫砷化氫 溴化汞溴化汞 砷斑砷斑 比較比較 遇遇HgBr2試紙生成黃色棕色的砷斑，與試紙生成黃色棕色的砷斑，與2ml標準砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較標準砷溶液在相同條

15、件下生成的砷斑比較1. 原理原理 對照法對照法 3332AsHAsOHHClZn古蔡法古蔡法注意事項注意事項1.酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是：酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是：A. 還原還原As5+為為As3+，加快反應速度；，加快反應速度； B. 碘化鉀被氧化生成的碘化鉀被氧化生成的I2又可被氯化亞錫還原為又可被氯化亞錫還原為I-，I-與反應中生成的與反應中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成砷化氫的反應不斷進行；生成砷化氫的反應不斷進行； C. 氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生；均勻而

16、連續(xù)地發(fā)生； 2.醋酸鉛棉花的作用醋酸鉛棉花的作用是消除鋅粒及供試品中少量硫化是消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾，醋酸鉛棉花物的干擾，醋酸鉛棉花60mg裝管高度裝管高度6080mm。 3.砷斑不穩(wěn)定，應立即觀察砷斑不穩(wěn)定，應立即觀察4. 干擾及排除干擾及排除 供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，加加HNO3，使氧化成硫酸鹽，以除去生成，使氧化成硫酸鹽，以除去生成H2S干擾，干擾，如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。 5.具環(huán)狀結構的有機藥物，要先行有機破壞后再進行具環(huán)狀結構的有機藥物，要先行有機破壞后再進行檢查。常用的有機破壞方

17、法：檢查。常用的有機破壞方法： 堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法 酸破壞法：如葡萄糖中砷鹽的檢查酸破壞法：如葡萄糖中砷鹽的檢查酸堿度檢查法酸堿度檢查法ph7為堿度為堿度 ph=7為酸堿度為酸堿度1.指示劑法指示劑法2.酸堿滴定法酸堿滴定法3.Ph值測定法值測定法 檢查不含金屬的有機藥物或揮發(fā)性無機藥物中混入的無機雜質(金屬氧化物或無機鹽類)。 1. 原理 樣品炭化后+ H2SO4濕潤700800熾灼至恒重熾灼殘渣（硫酸灰分） 限量一般為0.1%0.2% 熾灼殘渣檢查法熾灼殘渣檢查法2. 操作方法殘渣（恒重）蒸氣除盡至放冷至全部黑色、無煙霧，熾灼至恒重的坩堝樣

18、品高溫灼燒濕潤，直火加熱直火緩緩加熱8007004215 . 0SOHSOH42ml%100%供試品重空坩堝重殘渣及坩堝重熾灼殘渣 3. 注意事項 （1）供試品的取樣量應根據熾灼殘渣限量和稱量誤差決定。 （3）若殘渣需留作重金屬檢查，則500600熾灼至恒重。 （2）含氟的藥物對瓷坩堝有腐蝕，應采用鉑坩堝。（4）加硫酸處理是使雜質轉化為穩(wěn)定的硫酸鹽，并幫助有機物炭化溶液顏色檢查法溶液顏色檢查法 控制藥物中有色雜質限量的方法。 ChP采用三種方法檢查。 第一法第一法 目視比色法目視比色法 即與標準比色液即與標準比色液比較的方法，全波長范圍定性觀察比較的方法，全波長范圍定性觀察觀察方法觀察方法 顏

19、色較深時平視顏色較淺時從上向下 標準比色液的配制標準比色液的配制 個色號標準比色液種色調種色調標準貯備液溶液、不同量水稀釋不同比例5055CuSOCoClOCrK42722第二法 分光光度法 單一波長定量第三法 色差計法 全波長范圍定量易炭化物檢查法易炭化物檢查法 檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有機雜質。 方法：H2SO4炭化后與對照液比較。 對照液對照液：（1）“溶液顏色檢查”項下的標準比色液；（2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對照液；比色比色：同置白色背景前，平視觀察比較。 （3）高錳酸鉀液澄清度檢查法澄清度檢查法 檢查藥物中的微量不

20、溶性雜質，用作注射劑的原料藥一般應作此項檢查。 1. 檢查方法 對照法 比較供試品溶液供試品規(guī)定級號的濁度標準液 2. 濁度標準液的配制 中國藥典規(guī)定用濁度標準液作為澄清度檢查的標準。 反應原理：烏洛托品在偏酸性條件下水解產生甲醛，甲醛與肼縮合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色渾濁。1.00硫酸肼溶液與10烏洛托品溶液等量混合配制濁度標準貯備液 濁度標準原液 濁度標準液（5個級號）稀釋稀釋3. 判斷 藥典中規(guī)定的“澄清”，系指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑，或未超過0.5號濁度標準液。4. 溶劑：水、酸、堿、有機溶劑有機酸的堿金屬鹽類藥物強調用“新沸過的冷水”干燥失重測定法 干燥失重是指藥物在規(guī)定條件下經干燥后所減失的重量，主要是水分，也包括其它揮發(fā)性物質。測定方法： （一）常壓恒溫干燥法（一）常壓恒溫干燥法 適用于受熱較穩(wěn)定的藥物。干燥溫度一般為105。 干燥失重：第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h后進行。 熾灼殘渣：第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定條件下繼續(xù)熾灼.5h后進行。 （二）干燥劑干燥法適用于受熱易分解或揮發(fā)的供試品