心率失常進(jìn)展ppt課件

1、 心律失常藥物治療至今還是一個(gè)難題，使不少內(nèi)科醫(yī)生望而生畏；1難以判斷藥物治療效果；2難以評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期治療，得/失之比；3抗心律失常作用與促心律失常作用并存；4開發(fā)的新藥平安、有效不多；5到底哪些心律失常需要藥物治療。這就需要心內(nèi)科長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)的積累，也需要借鑒別人成功和失敗的經(jīng)驗(yàn)。因而，要完整準(zhǔn)確地講清楚這個(gè)題目是困難的。下面僅就當(dāng)前這個(gè)方面的一些動(dòng)態(tài)作一介紹。（一歷史與現(xiàn)狀 1、心律失常治療的現(xiàn)狀 （1緩慢性心律失常人工心臟起搏治療； （2快速性心律失常射頻消融治療； （3致命性VT/V fICD埋藏式體內(nèi)除 顫起搏器） （4薄弱環(huán)節(jié)藥物治療。2、心律失常藥物的現(xiàn)狀（1過去沿用的藥物逐步被否定和淘

2、汰（2新研制的藥物還未得到循證醫(yī)學(xué)的認(rèn)可（3基礎(chǔ)電生理的發(fā)展為新藥的開發(fā)奠定了 良好的基礎(chǔ)（4預(yù)計(jì)藥物治療會(huì)有較快的發(fā)展。3、心律失常藥物治療的歷史（150年代以前，奎尼丁為抗心律失常的主藥；（25060年代，普魯卡因酰胺為治療室性 心律失常的主藥；（360年代，利多卡因在CCU中廣泛應(yīng)用，心 得安、異搏定、胺碘酮推向臨床，心律失 常的藥物治療進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代；（470年代合成英卡胺、氟卡胺把I類藥物的應(yīng) 用推至全盛時(shí)期；（57080年代，利多卡因、心律平、胺碘 酮成為抗心律失常的主藥；（690年代，CAST等試驗(yàn)對(duì)I類藥物的作用有 所否定，藥物治療的注意力轉(zhuǎn)向III類藥物； 對(duì)III類藥的

3、優(yōu)缺點(diǎn)有所評(píng)價(jià)，尚無(wú)定論。（二）、進(jìn)展回顧心律失常治療的歷史和現(xiàn)狀（1心電圖解決了心律失常的診斷問題；（2臨床電生理研究解決了心律失常的發(fā)生機(jī) 制，并帶來了射頻消融治療的結(jié)果；（3人工心臟起搏，直流電復(fù)律和除顫解決了 藥物治療不能解決的問題；（4藥物治療是當(dāng)今心律失常治療中的薄弱環(huán)節(jié)；（5應(yīng)用分子生物學(xué)的方法研究心律失常，也許 是今后的方向之一，可能為藥物治療帶來新 的希望。 近年來，心律失常藥物治療方面的進(jìn)展有以下幾個(gè)方面： 1、基礎(chǔ)心臟電生理的進(jìn)展。 （1心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的離子流組成已清楚 0相 INa 1相 Ito IcLca 2相 Ica-L Ikur Ikr Iks Ikur 3相

4、Ikr Iks 4相 Ik1 Ikach Ikatp（2不同物種不同組織在通道組成上有區(qū)別：不同物種不同組織在通道組成上有區(qū)別：人體心房肌有人體心房肌有Ikur，心室肌無(wú)，心室肌無(wú)Ikur，發(fā)展，發(fā)展Ikur阻阻滯劑治療滯劑治療AF；豚鼠心肌豚鼠心肌Ikr、Iks均等；均等；人體人體Ikr占占2/3，Iks占占1/3，Ikr阻滯劑對(duì)人體影響阻滯劑對(duì)人體影響大；大；兔、貓只有兔、貓只有Ikr，Iks缺失；缺失；SAV、AVN的的INa不發(fā)達(dá)或缺失，而不發(fā)達(dá)或缺失，而Ik1也不足；也不足；心房肌細(xì)胞心房肌細(xì)胞Ikach，Ikado豐富，受迷走神經(jīng)影響豐富，受迷走神經(jīng)影響大；大；人心房肌人心房肌It

5、o，Ikur均有，心室肌只有均有，心室肌只有Ito。 由此可見，要了解藥物作用的差別，或探索新由此可見，要了解藥物作用的差別，或探索新的藥物必須先搞清基本電生理特征和物種、組織在的藥物必須先搞清基本電生理特征和物種、組織在基本電生理上的差別，才能正確地評(píng)價(jià)藥物?；倦娚砩系牟顒e，才能正確地評(píng)價(jià)藥物。（3藥物作用的靶點(diǎn)和效應(yīng)藥物作用的靶點(diǎn)和效應(yīng)鈉通道，鈉通道，Ina阻滯，降低自律性，減慢傳導(dǎo)；阻滯，降低自律性，減慢傳導(dǎo)；a、開放態(tài)，失活態(tài)阻滯、開放態(tài)，失活態(tài)阻滯b、使用依賴阻滯、使用依賴阻滯c、病態(tài)親和力增加，、病態(tài)親和力增加，IC類應(yīng)用危險(xiǎn)性；類應(yīng)用危險(xiǎn)性；d、鈉通道阻滯速率，、鈉通道阻滯速

6、率，IB、IA、IC。鈣通道鈣通道,Ica-L,Ica-Ta、平坦期電滾、平坦期電滾b、電機(jī)械偶聯(lián)、電機(jī)械偶聯(lián)c、（、（SAN起搏細(xì)胞，起搏細(xì)胞，AVN傳導(dǎo)細(xì)胞動(dòng)作電流傳導(dǎo)細(xì)胞動(dòng)作電流d、抗心房肌細(xì)胞電重構(gòu)，、抗心房肌細(xì)胞電重構(gòu)，Ica-T，有效防治，有效防治AF鈣通道，鉀流包括鈣通道，鉀流包括Ik，Ik1，Ikatp，Ikach，Ito。a、Ik依動(dòng)力學(xué)、電壓依賴藥物反應(yīng)不同，有Ikr，Iks，Ikur之別 Ikr Iks激活電壓 -50mv -最大半激活電壓 -20mv +20mv到0mv出現(xiàn)內(nèi)向整流 + -線性電壓電流關(guān)系 - +心率慢 + -心率快 + +b、不同的Ik障礙擠成不同的疾

7、患Iks缺失 LQTs 1Ikr 缺失 LQTs 2c、電重構(gòu)改變鉀流AF中降低瞬間外向鉀流，但AF的APD縮短是由1Ito下降，保持復(fù)極電壓增高，激活I(lǐng)kr；2Ica-L下降，二者使AF的APD縮短。氯通道，氯通道，IclIcla a、正常靜息態(tài)、正常靜息態(tài)IclIcl是內(nèi)向，帶進(jìn)負(fù)電荷，實(shí)際效果是內(nèi)向，帶進(jìn)負(fù)電荷，實(shí)際效果是外向電流，是外向電流，b b、動(dòng)作電位、動(dòng)作電位1 1，2 2相，相，IclIcl是外向，負(fù)電荷移出細(xì)胞是外向，負(fù)電荷移出細(xì)胞外，實(shí)際效果是內(nèi)向電流，外，實(shí)際效果是內(nèi)向電流，c c、IclIcl被被cAMPcAMP激活，因此氯流也稱激活，因此氯流也稱IclIcl、cAM

8、PcAMP。靶點(diǎn)特異性靶點(diǎn)特異性a a、高度選擇性制劑，、高度選擇性制劑，IkrIkr阻滯阻滯dofetilidedofetilide，E4031E4031，sematilidesematilide，almokalantalmokalant，d-sotalold-sotalol；IbIb類利多類利多卡因的選擇性也很強(qiáng)?？ㄒ虻倪x擇性也很強(qiáng)。b b 、選擇性不太強(qiáng)的制劑：、選擇性不太強(qiáng)的制劑：AmiodaroneAmiodarone，ElecainideElecainide，propafanonepropafanone，AzimilideAzimilide。電重構(gòu)對(duì)靶點(diǎn)特異性的影響電重構(gòu)對(duì)靶點(diǎn)特異

9、性的影響a a、電重構(gòu)后改變心肌組織對(duì)通道阻滯劑影響、電重構(gòu)后改變心肌組織對(duì)通道阻滯劑影響b b、AFAF：ItoIto，Ica-LIca-L使使APDAPD縮短，減弱了通道阻滯縮短，減弱了通道阻滯劑延長(zhǎng)劑延長(zhǎng)APDAPD的作用的作用 使使IIIIII類抗顫藥物失效。類抗顫藥物失效。c c 、心房擴(kuò)張，、心房擴(kuò)張，ItoIto，Ica-LIca-L下降下降d d、心衰心肌，、心衰心肌，ItoIto下降下降e e、MIMI邊緣心?。哼吘壭募。篒naIna，IcaIca下降下降 2、關(guān)于抗心律失常藥物的分類 至今抗心律失常藥物不過二十余種，歷來應(yīng)用Willims 分類，把抗心律失常藥物分為： I類

10、：以鈉通道阻抗滯為主，通過減慢傳導(dǎo)達(dá)到抗心律失 常目的； II類：受體阻滯劑，通過受體阻滯到抗心律失常目的； 類：鉀通道阻滯劑，通過延長(zhǎng)有效不應(yīng)期達(dá)到抗心律失 常目的； 類：鈣通道阻滯劑，心肌細(xì)胞有的電活性為鈣依賴，抑 制鈣內(nèi)流起抗心律失常作用。 但是，Willims分類具有明顯的不足；（1任一具體的抗心律失常藥物，并不像 Willims分類那么簡(jiǎn)單，一個(gè)藥物有時(shí)作 用于多種通道，多種受體；（2通道阻滯劑起抗心律失常作用，但通道 和受體的激動(dòng)劑也起抗心律失常作用；（3有些新藥不能按Willims分類歸于任何一 類抗心律失常藥；（4該分類并不能把常用的一些抗心律失常 藥都包括在內(nèi)。 由此產(chǎn)生了“

11、Sicilian Gamkit新的抗心律失常藥物分類： 1Siciliam分類不再把抗心律失常藥物分成幾 類，它僅列出了藥物作用的位點(diǎn)，如胺碘酮 對(duì)鈉通道、鈣通道、鉀通道、受體、受 體都有阻滯作用，不過以鉀通道阻滯最強(qiáng)。 2另外，還指出了藥物與通道不同狀態(tài)結(jié)合的親和力，通道有靜息態(tài)、激活態(tài)和失活態(tài)，如奎尼丁與激活狀態(tài)的鈉通道親和力最強(qiáng)。3分類中也說明了藥物通道或受體結(jié)合后的解離常數(shù)；如從鈉通道阻滯到恢復(fù)所需的時(shí)間常數(shù)，分恢復(fù)快的鈉通道阻滯劑小于300ms如莫雷西嗪，恢復(fù)慢的大于1500ms如氟卡尼，恢復(fù)中等的2001500ms如心律平。4該分類中也包括了通道的激動(dòng)劑，、M2、P受體的阻滯劑或激

12、動(dòng)劑，還包括了對(duì)離子泵作用的藥物?？梢奡iciliam分類比Willims分類復(fù)雜得多，使初學(xué)者不易掌握。 有鑒于此，有些學(xué)者建議在Willims分類的基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，制定一既實(shí)用又容易掌握的抗心律失常藥物的分類。 實(shí)用抗心律失常藥物的分類類別 作用通道或受體復(fù)極時(shí)間 代表藥物IANa+通道阻滯+延長(zhǎng)+Quinidine. Procainamide.IB Na+通道阻滯+ 縮短Lidocaine,Phenytoin, Mexilatine,TocainideICNa+通道阻滯+不變 Propafenone, Flecainide,IB/ICNa+通道阻滯+縮短MoricizineII-阻滯 不

13、變心臟選擇性 Atenolol, metaprolol, Esmlol非心臟選擇性 Nadlol, Propraolol,Sotalol III Ikr阻滯 延長(zhǎng)+ Dofetilide(III),Sotalol(II/III), Amiodarone (I/II/III) Ina2相) 激活 延長(zhǎng)+ Ibutilide(III) NE排空+Ikr阻滯 延長(zhǎng)+ Bretylium (NE下降/III) IVCa+內(nèi)流阻滯 不變 Verapamil, Diltiazem, Bepridil.其它鉀通道開放劑 縮短 AdenosineM2受體阻滯 縮短 AtropineNa+/K+泵阻滯 縮短 D

14、igoxin3、理想的抗心律失常的藥物1提高致顫閾值，抑制心速誘發(fā)。2抑制觸發(fā)因素，如控制室早，減慢竇律。3對(duì)病態(tài)組織敏感性增加，如利多卡因?qū)θ?血心肌。4對(duì)多種心率都有效。 5） 合適的藥物動(dòng)力學(xué)，吸收快，半衰期長(zhǎng)。 6） 口服和靜注同樣有效。 7） 對(duì)心律失常和心律失常標(biāo)志QT延長(zhǎng)、 QRS寬同樣有效。 8） 對(duì)心臟副作用小。 9） 正性頻率依賴作用。10） 心臟選擇性離子通道阻滯。4、心律失常治療目標(biāo)1糾治傳導(dǎo)異常2糾治復(fù)極異常3阻滯伸展激活通道，該通道在左心衰、血 管心臟重構(gòu)和心律失常中發(fā)揮作用。 心律失常種類 機(jī)制 易損點(diǎn) 代表藥物1、不相稱竇速 正常自律性增高 降低4相除極 阻滯劑

15、某些特性VT Na+阻滯劑2、異位房速異常自律性增高 提高最大舒 M2激動(dòng)劑 張期電位過極化） Na+、Ca+ 降低4相除極 阻滯劑3、加速性室性 異常自律性增高 降低4相除極 Ca+、 自主節(jié)律 Na+阻滯劑4、尖端扭轉(zhuǎn)性 EAD觸發(fā)活性 縮短APD 激動(dòng)劑， VT 抑制EAD 抗迷走藥物， Ca+阻滯劑； Mg+；阻滯劑5、抗心律失常藥物選擇5、洋地黃引起 DAD觸發(fā)活性 降低Ca+負(fù)荷， Ca+阻滯劑； 的心律失常 抑制DAD Na+阻滯劑6、某些自律性 DAD觸發(fā)活性 降低Ca+負(fù)荷 Ca+阻滯劑 介導(dǎo)VT 抑制DAD Na+阻滯劑7、I型AFL Na+依賴折返 房的Na+阻滯劑 長(zhǎng)應(yīng)

16、激間隙 抑制傳導(dǎo)和 （IB類除外） 應(yīng)激性8、環(huán)行性心速 （WPS） 同上 同上 同上9、持續(xù)單形性 Na+ 依賴折返 抑制傳導(dǎo)和應(yīng)激性 室的Na+阻滯劑 VT 長(zhǎng)應(yīng)激間隙10、II型AFL Na+依賴折返 延長(zhǎng)不應(yīng)期 K+阻滯劑 短應(yīng)激間隙11、房顫 Na+依賴折返 延長(zhǎng)不應(yīng)期 K+阻滯劑 短應(yīng)激間隙12、環(huán)行性心速 Na+依賴折返 延長(zhǎng)不應(yīng)期 胺碘酮 （WPW） 短應(yīng)激間隙 Sotalol 13、多形性VT， Na+依賴折返 奎尼丁，普酰胺 持續(xù)單形性VT 短應(yīng)激間隙 延長(zhǎng)不應(yīng)期 雙異丙吡胺14、束支折返 Na+依賴折返 延長(zhǎng)不應(yīng)期 奎尼丁，普酰胺， 短應(yīng)激間隙 雙異丙吡胺15、室顫 Na

17、+依賴折返 延長(zhǎng)不應(yīng)期 溴芐胺 短應(yīng)激間隙16、AVN折返 Ca+依賴折返 抑制傳導(dǎo)和 Ca+阻滯劑 心速 應(yīng)激性17、環(huán)形性心速 Ca+依賴折返 抑制傳導(dǎo)和 Ca+阻滯劑 （WPW） 應(yīng)激性18、異搏定敏感 Ca+依賴折返 抑制傳導(dǎo)和 Ca+阻滯劑 VT 應(yīng)激性 6、延長(zhǎng)復(fù)極控制心律失常藥物的前途 1現(xiàn)在常用藥物：胺碘酮、Sotalol 2Sotalol：CAST試驗(yàn)表明它優(yōu)于I類藥物。 ESVEM實(shí)驗(yàn)防治VT/VF猝死優(yōu)于I類藥物。 有效地控制心臟術(shù)后AF。 控制心律失常復(fù)發(fā)優(yōu)于I類藥物。 3胺碘酮：對(duì)利多卡因因無(wú)效的VT/VF有效； 對(duì)EF下降和心功能不全的VT有效、平安、 降低猝死率、

18、優(yōu)于其它I、III類藥物；維 持竇律優(yōu)于其它抗心律失常藥物。4靜注與口服胺碘酮的區(qū)別?？诜返馔笥?個(gè)月，電復(fù)律后SAN可能被抑制但臨時(shí)靜注胺碘酮后電復(fù)律、SAN不會(huì)受抑制。 靜脈 口服延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間房和室） +減慢傳導(dǎo)速度房和室） + +減慢竇律 + +延長(zhǎng)AVN傳導(dǎo) + +延長(zhǎng)AVN不應(yīng)期 + +延長(zhǎng)心房肌不應(yīng)期 +延長(zhǎng)心室肌不應(yīng)期 + 非競(jìng)爭(zhēng)性-，-阻滯劑 + +7、純III類藥物應(yīng)用前景： 1純III類藥物：指導(dǎo)阻滯延遲整流性鉀流的藥 物，尤其阻滯IKr為主的藥物； 2純III類藥物的特征： (1選擇性延長(zhǎng)復(fù)極時(shí)間和不應(yīng)期； (2提高房和室的致顫閾值； (3降低室的除顫閾值； (4減少

19、VT率，防止VT惡化成VF； (5減少電刺激誘發(fā)VT/VF的發(fā)生率； (6對(duì)室早有弱的抑制作用； (7無(wú)或極少有負(fù)性肌力作用； (8對(duì)復(fù)極時(shí)間表現(xiàn)反轉(zhuǎn)使用依賴； (9可誘發(fā)Tdp。 可見純III類藥物存在Achilles heel問題，如何發(fā)展這類藥物？ 3開發(fā)I ks阻滯劑： (1) 胺碘酮非純III類藥物； (2) Azimilide阻滯Iks 也阻滯Ikr； (3) Iks阻滯的表現(xiàn)： a.正性頻率依賴 b.心速時(shí)藥效發(fā)揮作用大 c.極少產(chǎn)生Tdp, 不產(chǎn)生EAD8、心律失常治療，主要有三個(gè)問題： 1早搏治療，消除或緩解癥狀： (1)房性早搏，一般不需治療， 僅對(duì)哪些可能觸AF/AFL 或PSVT者需加以控制，常用 小劑量阻滯劑，強(qiáng)化治療可 選IA和III類藥物，Ic類藥物 不主張應(yīng)用。(2室性早搏，治療中