糖尿病的口服藥物-P

1、藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1糖尿病口服藥物分類2內(nèi)內(nèi)容容1 12型糖尿病隨著病程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)型糖尿病隨著病程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)2 22型糖尿病進(jìn)程的風(fēng)險(xiǎn)因素糖代謝參數(shù)時(shí)間糖尿病前期糖尿病血糖藥物治療需求糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞功能診斷糖尿病糖尿病理想的口服藥物糖尿病理想的口服藥物3 3 減少胰島素抵抗 改善細(xì)胞功能 良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重 減少微血管和大血管并發(fā)癥 可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療 良好的安全性 減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑19211929201020041998199719961995198

2、0197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑4 4l2 2型糖尿病患者中，僅有型糖尿病患者中，僅有15%15%-30%-30%的患者發(fā)病開始時(shí)單純飲食運(yùn)的患者發(fā)病開始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。動(dòng)療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。l但是，但是，1 1年后，這部分中多半的患者血糖逐漸升高，必須在飲食療法年后，這部分中多半的患者血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖

3、控制滿意。l因此，這意味著在因此，這意味著在2 2型糖尿病發(fā)病型糖尿病發(fā)病1 1年后，年后，90%90%以上以上的患者必須使的患者必須使用口服降糖藥。用口服降糖藥?？诜堤撬帉?duì)糖尿病治療的意義口服降糖藥對(duì)糖尿病治療的意義現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.5 5藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1糖尿病口服藥物分類2內(nèi)內(nèi)容容6 6口服降糖藥的分類口服降糖藥的分類中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南.2010.7 7 磺脲類 格列奈類 DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑 雙胍類 噻唑烷二酮類 -糖苷酶抑制劑非促胰島素分泌劑2型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)Adapted

4、 from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213226.8 8-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類 (二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平磺脲類磺脲類格列奈類格列奈類雙胍類雙胍類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制劑抑制劑DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑9 9磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)歷程磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)歷程歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物

5、的降糖潛能歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能Joslin糖尿病學(xué)第14版19421942年年發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)l19541954年年fankefanke和和fuchsfuchs等注意到磺胺類藥物氨磺丁脲在治療細(xì)菌等注意到磺胺類藥物氨磺丁脲在治療細(xì)菌感染時(shí)能導(dǎo)致患者血糖降低感染時(shí)能導(dǎo)致患者血糖降低l研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低T2DMT2DM患者的血糖和尿糖患者的血糖和尿糖l19421942年年Marcel JanbonMarcel Janbon發(fā)現(xiàn)磺胺藥發(fā)現(xiàn)磺胺藥2254RP2254RP有導(dǎo)致低血糖的作用有導(dǎo)致低血糖的作用l19421942年年LoubatiresLouba

6、tires發(fā)現(xiàn)此藥通過刺激胰腺發(fā)現(xiàn)此藥通過刺激胰腺 細(xì)胞分泌起降糖作用細(xì)胞分泌起降糖作用1942 1942 法國(guó)故事法國(guó)故事1954 1954 德國(guó)故事德國(guó)故事1010第一代磺脲的問世第一代磺脲的問世l19541954年人工合成第一個(gè)磺脲類年人工合成第一個(gè)磺脲類- -甲苯磺丁脲，并第一次用于甲苯磺丁脲，并第一次用于治療治療T2DMT2DMl第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827195419

7、54年年問世問世l第一類口服的降糖藥第一類口服的降糖藥l降糖效果顯著降糖效果顯著l作用時(shí)間過長(zhǎng)作用時(shí)間過長(zhǎng)l受體親和力小受體親和力小, ,通透性差通透性差l服用劑量大服用劑量大(200-3000mg/d)(200-3000mg/d)l嚴(yán)重持久低血糖反應(yīng)多嚴(yán)重持久低血糖反應(yīng)多l(xiāng)藥物相互作用多藥物相互作用多優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn)1111第二代磺脲的改進(jìn)第二代磺脲的改進(jìn)Joslin糖尿病學(xué)第14版19661966年年改進(jìn)改進(jìn)醋磺己脲醋磺己脲氯磺丙脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲格列齊特格列齊特格列吡嗪格列吡嗪格列喹酮格列喹酮格列美脲格列美脲19661966年年格列苯脲格列苯脲n低低n較高較高脂溶性脂溶性細(xì)胞

8、膜通透性細(xì)胞膜通透性n差差n較好較好藥物互相作用藥物互相作用n多多n少少服用劑量服用劑量n數(shù)百數(shù)百- -千千mg/dmg/dn幾十幾十mg/dmg/d受體親和力受體親和力一代一代二代二代改改 良良1212磺脲類藥物的降血糖機(jī)制磺脲類藥物的降血糖機(jī)制胰腺內(nèi)作用胰腺內(nèi)作用楊文英.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004; 24(3):附錄4a.Renstrom E, et al.Diabetes,2002;51: S33-S36.1313Kir1Kir1Kir2Kir2SUR1SUR1VDCC葡萄糖ATPADP(-)Ca2+Ca2+胰島素釋放K+Glut2K+依賴ATP敏感的鉀離子通道(KATP)的途徑不依賴

9、ATP敏感的鉀離子通道(KATP)的途徑磺脲藥物直接加強(qiáng)Ca2+依賴的促胰島素分泌作用模式磺脲類藥物的降血糖機(jī)制磺脲類藥物的降血糖機(jī)制胰腺外作用胰腺外作用楊文英.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004; 24(3):附錄4a.1414磺脲的特點(diǎn)與缺陷磺脲的特點(diǎn)與缺陷1、國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病學(xué)第14版缺陷缺陷 NANA9 92424# #6-126-121-21-21010半衰期半衰期(h)(h)1 1腎臟腎臟60%60%腎臟腎臟80%80%主要經(jīng)腎臟主要經(jīng)腎臟肝臟肝臟腎臟、膽道各腎臟、膽道各50%50%排泄途徑排泄途徑1 11.5-2%1.5-2%442

10、3231313* *NANA1.5-4.51.5-4.51.4%1.4%1.5-1.84%1.5-1.84%格列喹酮格列喹酮格列齊特格列齊特格列吡嗪格列吡嗪格列苯脲格列苯脲達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間(h)(h)1 11.2-1.9%1.2-1.9%療效療效(HbA(HbA1c1c) )2 2格列美脲格列美脲l不能糾正不能糾正早相胰早相胰島素分泌缺陷島素分泌缺陷l主要作用是增加主要作用是增加后期后期的胰島素分泌的胰島素分泌l低血糖低血糖的發(fā)生率高的發(fā)生率高l體重增加體重增加1515化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時(shí)間3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-

11、43清除途徑50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-糞便20%-糞便10%-糞便10%-糞便95%-糞便代謝物代謝物有降代謝物抑制代謝物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)1616指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1 1個(gè)月內(nèi)未能控制病情，空腹個(gè)月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍血糖仍250250mg/dlmg/dl（14mmol/L14mmol/L），這種情況往往在合并使用雙，這種情況往往在合并使用雙胍類降糖藥后有所改善。胍類降糖藥后有所改善。原發(fā)性失效原發(fā)性失效指糖尿病指糖尿病 患者接受磺脲類藥物治

12、療后有明顯的降血糖效果，但經(jīng)患者接受磺脲類藥物治療后有明顯的降血糖效果，但經(jīng)過過1 1段時(shí)間（段時(shí)間（1 1個(gè)月以上，多數(shù)個(gè)月以上，多數(shù)1 1年以上）后療效逐漸減弱，需要加年以上）后療效逐漸減弱，需要加大劑量。服用足量的磺脲類藥物空腹血糖仍高于大劑量。服用足量的磺脲類藥物空腹血糖仍高于2 20 00 0mg/dlmg/dl（11.1mmol/L11.1mmol/L），餐后，餐后2 2小時(shí)血糖高于小時(shí)血糖高于2 25 50 0mg/dlmg/dl（14mmol/L14mmol/L）持續(xù)數(shù)月，應(yīng)視為繼發(fā)性失效。宜加用或改用胰島素治療。持續(xù)數(shù)月，應(yīng)視為繼發(fā)性失效。宜加用或改用胰島素治療。繼發(fā)性失效繼

13、發(fā)性失效磺脲類藥物的失效磺脲類藥物的失效協(xié)和內(nèi)分泌和代謝學(xué).科學(xué)出版社.1999.1717磺脲類的磺脲類的適應(yīng)證適應(yīng)證1818磺脲類藥物使用原則磺脲類藥物使用原則l治療應(yīng)從小劑量開始治療應(yīng)從小劑量開始 l第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時(shí)服用第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時(shí)服用l用藥頻率：用藥頻率：u第二代一般qd-tidu格列美脲 qdl最大量最大量u第二代除達(dá)美康外均為 6片/日u格列美脲不超過 8mg /日 l腎功能較差者使用格列喹酮較安全腎功能較差者使用格列喹酮較安全 l對(duì)年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖對(duì)年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖l消渴丸的主要成分是格列苯脲消

14、渴丸的主要成分是格列苯脲1919磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類藥物的不良反應(yīng)l磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖u低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。u老年人慎用，個(gè)體差異較大。l體重增加（高胰島素血癥）體重增加（高胰島素血癥）l5%5%的胃腸道反應(yīng)的胃腸道反應(yīng)l皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏l少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.2020磺脲類禁忌癥磺脲類禁忌癥2121 1 1型糖尿病型糖尿病1 1 2 2型糖尿病合并嚴(yán)重感染，酮癥酸

15、中毒、高滲性高血糖狀型糖尿病合并嚴(yán)重感染，酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)態(tài)2 2 2 2型糖尿病合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或伴肝腎功能不全時(shí)型糖尿病合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或伴肝腎功能不全時(shí)3 3 哺乳期糖尿病患者哺乳期糖尿病患者4 4磺脲類磺脲類格列奈類格列奈類雙胍類雙胍類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制劑抑制劑DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑2222格列奈類的作用機(jī)制格列奈類的作用機(jī)制關(guān)閉關(guān)閉細(xì)胞膜的細(xì)胞膜的KATP2323去極化Ca+K+140 KdCa+65Kd 格列奈類Kir 6.2SUR 1磺脲類SUR 1Kir 6.2胰島素l與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短、親和力

16、更強(qiáng)；l與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌；格列奈類的特點(diǎn)格列奈類的特點(diǎn)l快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐時(shí)服用即理性胰島素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐時(shí)服用即可，不必在餐前半小時(shí)服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能可，不必在餐前半小時(shí)服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小；性減??；l口服后迅速吸收，口服后迅速吸收，15min15min起效，起效，45455050分鐘達(dá)峰值，半衰期分鐘達(dá)峰值，半衰期1 1小時(shí)左右，小時(shí)左右，3 34 4小時(shí)

17、后作用基本消失。小時(shí)后作用基本消失。l不影響心臟缺血預(yù)適應(yīng)；不影響心臟缺血預(yù)適應(yīng)；l對(duì)功能受損的胰島對(duì)功能受損的胰島 細(xì)胞可能起到保護(hù)作用；細(xì)胞可能起到保護(hù)作用；Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-7192424格列奈類與二代磺脲比較格列奈類與二代磺脲比較Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.給藥方式給藥方式服用服用腎功能不全腎功能不全劑量劑量餐后血糖波動(dòng)餐后血糖波動(dòng)低血糖低血糖血糖控制血糖控制體重增加體重增加符合生理性促泌符合生理性促泌有禁忌有禁忌2-320mg/d2-320mg/d較多較多發(fā)生率較高發(fā)生率較高不能改善早相不

18、能改善早相部分降部分降FPGFPG為主，部分降為主，部分降PPGPPG為主為主25kg25kg第二代磺脲類藥物第二代磺脲類藥物每日每日1-21-2次次去除此禁忌癥去除此禁忌癥0.5-4mg ac0.5-4mg ac小小嚴(yán)重低血糖罕見嚴(yán)重低血糖罕見/ /比比磺脲類低，且程度輕磺脲類低，且程度輕餐時(shí)服用，方便靈活餐時(shí)服用，方便靈活改善早相改善早相全面全面不影響不影響瑞格列奈瑞格列奈有禁忌有禁忌60-120mg ac60-120mg ac小小極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類低于磺脲類餐時(shí)服用，方便靈活餐時(shí)服用，方便靈活改善早相改善早相全面全面不影響不影響那格列奈那格列奈2525格列

19、奈類的適應(yīng)證格列奈類的適應(yīng)證2626那格列奈的起效快速那格列奈的起效快速l達(dá)峰時(shí)間為達(dá)峰時(shí)間為1 1小時(shí)，半衰期為小時(shí)，半衰期為1.51.5小時(shí)小時(shí)l口服絕對(duì)生物利用度口服絕對(duì)生物利用度: 72%: 72%l蛋白結(jié)合率：蛋白結(jié)合率： 97-99%97-99%l排泄：排泄：83%83%尿液排泄，尿液排泄，10%10%糞便排泄；糞便排泄； 6-16%6-16%以原形從尿液排泄；以原形從尿液排泄；l餐后服用：餐后服用：CCmaxmax降低，降低，T Tmaxmax延遲延遲l口服口服1515分鐘即起效。食物影響吸收（特別是脂肪餐），餐后服藥分鐘即起效。食物影響吸收（特別是脂肪餐），餐后服藥影響療效，故

20、應(yīng)該三餐前影響療效，故應(yīng)該三餐前1515分鐘服藥。超過分鐘服藥。超過3030分鐘服用易引起低分鐘服用易引起低血糖。血糖。l與瑞格列奈比較既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，與瑞格列奈比較既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起長(zhǎng)時(shí)間的胰島素釋放。但不引起長(zhǎng)時(shí)間的胰島素釋放。2727瑞格列奈達(dá)峰迅速更少發(fā)生低血糖瑞格列奈達(dá)峰迅速更少發(fā)生低血糖2828服藥后時(shí)間服藥后時(shí)間( (分鐘分鐘) )0 010010020020025252020151510105 50 0300300400400 起效時(shí)間：30分鐘 達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí) 半衰期：1小時(shí) 4-6小時(shí)被清除 與人血漿蛋白的結(jié)合大于

21、98 代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，8經(jīng)腎排出。糞便中的原形藥物少于1格列奈類格列奈類改善早相胰島素分泌改善早相胰島素分泌Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.505040403030202010100 00 01 12 23 34 45 56 6給藥后時(shí)間給藥后時(shí)間(h)(h)那格列奈那格列奈120 mg tid120 mg tid安慰劑組安慰劑組鉗夾鉗夾給藥給藥瑞格列奈瑞格列奈2 mg tid2 mg tidP P 0.0550%50%），對(duì)于蛋白質(zhì)為主），對(duì)于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳的飲食，效果欠佳l進(jìn)餐開始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)

22、食不服藥進(jìn)餐開始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥l從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)l單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無(wú)效。只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無(wú)效。5454-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng) 主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位，未被吸收的主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位，未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。5555-葡萄糖苷酶抑制劑治

23、療的禁忌癥葡萄糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥 現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.5656 有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）潰瘍、消化不良、疝等）1 1 肝、腎功能損害者慎用肝、腎功能損害者慎用2 2 妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期3 3 對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)者對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)者4 4 1818歲以下糖尿病患者慎用歲以下糖尿病患者慎用5 5 嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用6 6磺脲類磺脲類格列奈類格列奈類雙胍類雙胍類噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶葡萄糖苷

24、酶抑制劑抑制劑DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑5757腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版權(quán)所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版權(quán)所有 1979 Sprin

25、ger-Verlag. 58胰腺胰腺腸腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào) 葡萄糖葡萄糖激素信號(hào)激素信號(hào) GLP-1 GIP胰高血糖素胰高血糖素（GLP-1） 胰島素胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)神經(jīng)信號(hào) 細(xì)胞細(xì)胞 細(xì)胞細(xì)胞注 GLP-1：胰高血糖素樣肽1；GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽腸促胰島激素腸促胰島激素GLP-1和和GIP的作用的作用Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;1

26、22:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.59l由遠(yuǎn)端消化道由遠(yuǎn)端消化道L L細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌 ( (回腸回腸和結(jié)腸和結(jié)腸) )l以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn) 細(xì)胞細(xì)胞釋放胰島素釋放胰島素l以葡萄糖依賴的模式抑制以葡萄糖依賴的模式抑制 細(xì)胞細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出輸出l在動(dòng)物模型及離體

27、人類胰島中在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)增強(qiáng)betabeta細(xì)胞增殖和存活細(xì)胞增殖和存活l由近端消化道由近端消化道K K細(xì)胞分泌（十二細(xì)胞分泌（十二指腸）指腸）l以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn) 細(xì)胞細(xì)胞釋放胰島素釋放胰島素l在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng) 細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖和存活和存活GLP-1GLP-1（胰高糖素樣肽胰高糖素樣肽1 1）GIPGIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）葡萄糖依賴性促胰島素多肽）以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療：以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療： 作用機(jī)制作用機(jī)制Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 20

28、03;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道腸道GLP-1GLP-1釋放釋放無(wú)活性無(wú)活性GLP-1 (9-36)GLP-1 (9-36)進(jìn)餐進(jìn)餐活性活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-4DPP-4酶酶抑制劑抑制劑DPP-4 DPP-4 酶酶 GLP-1 GLP-1 類似物類似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVDPP-IV=dipeptidyl peptidase IV6060新型降糖藥物：二肽基肽酶新型降糖藥物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑）抑制劑lDPP-4：可裂解：可裂解

29、GLP-1，導(dǎo)致，導(dǎo)致GLP-1迅速水解迅速水解GLP-1GLP-1DPP-4DPP-4GLP-1GLP-1無(wú)活性產(chǎn)物無(wú)活性產(chǎn)物DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑v目前常見：目前常見：Januvia 捷諾維（磷酸西格列?。?161DPP-4抑制劑與抑制劑與GLP-1類似物的差異類似物的差異DPP-4 酶抑制劑GLP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽， 有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌+降低胰高血糖素+惡心/ 嘔吐-+體重減輕-+給藥途徑口服注射6262互動(dòng)問題互動(dòng)問題-1l糖尿病治療藥物的作用點(diǎn)不包括糖尿病治療藥物的作用點(diǎn)不包括A 促進(jìn)胰島素抗體產(chǎn)生 B 促進(jìn)胰

30、島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性6363互動(dòng)問題互動(dòng)問題-2l吡格列酮的作用主要是吡格列酮的作用主要是A 增加細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 減少胰島素的破壞 6464互動(dòng)問題互動(dòng)問題-3l阿卡波糖的作用主要是阿卡波糖的作用主要是A 增加胰島素的敏感性B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 減少胰島素的破壞6565互動(dòng)問題互動(dòng)問題-4l二甲雙胍的作用不包括二甲雙胍的作用不包括A 抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 增加細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性6666藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1

31、糖尿病口服藥物分類2內(nèi)內(nèi)容容6767單一治療隨著時(shí)間的延長(zhǎng)血糖逐漸惡化單一治療隨著時(shí)間的延長(zhǎng)血糖逐漸惡化UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet.1998;352:854865.6868平均HbA1c水平 (%)024067896810治療年限 (年)正常值上限 (6.2%)ADA 靶目標(biāo) (7.0%)改善生活方式 (n=200)胰島素 (n=199)氯磺丙脲 (n=129)格列本脲 (n=148)二甲雙胍 (n=181)口服藥聯(lián)用的指南推薦口服藥聯(lián)用的指南推薦中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15(No. 6):540559.6