腫瘤治療合理用藥進展

1、.腫瘤治療合理用藥進展.概況 50年代到20世紀末，化療藥物進展快 目前臨床上已經(jīng)有60余種化療藥物 有10種惡性腫瘤以化療為主可以治愈或完全緩解.抗癌藥物上市 設(shè)計合成篩選臨床前藥理、毒理 I、II、III期 上市 一個新藥上市，歷時12-15年.藥物藥物 腫瘤腫瘤人體人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動學(xué).乳腺癌的內(nèi)科治療手段乳腺癌的內(nèi)科治療手段晚期晚期輔助治療輔助治療新輔助新輔助化療化療內(nèi)分泌內(nèi)分泌 靶向靶向.阿姆斯特朗（Lance Armstrong） 國籍：美國 阿姆斯特朗1992年開始職業(yè)自行車生涯 1996年10月診斷晚期睪丸癌，肺和腦轉(zhuǎn)移。 16個星期的化療和一年多的停賽休養(yǎng)

2、，阿姆斯特朗于1998年2月康復(fù)。 1999年-2002年環(huán)法大賽四連冠。 2003年度勞倫斯體育最佳男運動員。 .內(nèi)容1、指導(dǎo)化療的理論2、臨床用藥方法研究 高劑量化療 交替化療 劑量密集化療 序貫化療 個體化治療3、循證醫(yī)學(xué)4、基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療.指導(dǎo)化療的理論 細胞增殖動力學(xué) 細胞殺傷假說 Norton-Simon劑量密集學(xué)說 耐藥性學(xué)說.細胞增殖動力學(xué) 由于腫瘤細胞增殖動力學(xué)的知識結(jié)合各種藥物作用機理的認識，為制定安全有效的化療方案提供了理論依據(jù).細胞周期 一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需要的時間。 G1，合成RNA和Pr S，合成DNA G2，合成RNA和Pr M G0期：G1期延長.

3、抗癌藥物 把對整個細胞增殖周期中的細胞均有殺滅作用的藥物稱為細胞周期非特異性藥物（CCNSA）如烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類 只對某一時期細胞有殺傷作用的藥物稱為細胞周期特異性藥物（CCSA） ，如植物堿類（NVB和VP-16）、抗代謝類（5-FU和MTX）.細胞周期和臨床用藥細胞周期: S期細胞對CCSA敏感 M、G1、G2期細胞對CCNSA 和放療敏感 CCSA：連續(xù)用（時間依賴性） CCNSA：大劑量應(yīng)用(劑量依賴性） 先用CCNSA，后用CCSA藥物，如FOLFOX4 ，CHOP方案. 另一部分細胞處于靜止期（G0），對各類藥物均不敏感，是目前化療的難題之一。.細胞殺傷假說 1964年

4、Skipper和Schabel的細胞殺傷假說 對數(shù)殺傷(log-kill)理論 抗腫瘤藥物劑量越大，殺死腫瘤細胞越多。 單個白血病干細胞可無限增殖，最終殺死實驗小鼠。.臨床應(yīng)用治療開始越早、腫瘤越小，治愈機會越多?；煏r應(yīng)大劑量反復(fù)給藥。.Norton-Simon劑量密集學(xué)說 Norton在NCI 工作時,發(fā)現(xiàn)可以將Gompertizian曲線用于腫瘤治療。 腫瘤生長符合Gompertizian曲線，即腫瘤生長的初始階段腫瘤細胞增殖速度較快，在達到一定體積后腫瘤細胞增殖速度減慢.在腫瘤的初期，腫瘤細胞群生長呈指數(shù)式，即倍增時間短。隨著腫瘤體積的增大，倍增時間逐漸延長。. Norton-Simo

5、n劑量密集假說該假說認為：l化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長的速度成正比。l化療前腫瘤負荷越小，對數(shù)殺傷作用越強；但如果細胞未被完全消滅，則腫瘤組織生長回原來大小的速度也越快l即殘余腫瘤細胞生長速度也越快。.11021041061081010101210765432MonthsCell Number“正常“劑量強度和劑量密度. 實體瘤很多細胞處于G0期，對大量化療并敏感，故提高化療劑量強度不能殺死這些細胞 在常規(guī)治療間歇期，這些細胞重新回到細胞循環(huán)周期中 只能通過反復(fù)化療和劑量密集化療來殺死這些細胞.臨床應(yīng)用-主張后期強化治療（反復(fù)化療）-主張劑量密集化療（縮短化療間歇時間）.化療成功的

6、關(guān)鍵 有效的治療方案 理想的劑量水平 體積小而生長迅速的腫瘤 適中的劑量密度.耐藥性學(xué)說 P = Exp-（N-1） P，無耐藥性機會 N，腫瘤細胞數(shù)； ，固定的基因變異率 1979年Goldie 和 Coldman 腫瘤細胞基因發(fā)生了變異而對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。 腫瘤細胞以其本身固定的頻率發(fā)生基因變異。腫瘤越大、增殖次數(shù)越多，耐藥性產(chǎn)生機會越多，與使用的藥物無關(guān)。.耐藥性學(xué)說和臨床應(yīng)用 聯(lián)合化療，多個化療方案 多個方案，交替使用，否則后用方案因耐藥性產(chǎn)生而影響療效（但交替化療僅在霍奇金淋巴瘤取得了成功） 高劑量化療 交替化療 劑量密集化療 序貫化療 個體化治療 按照細胞殺傷假說，增加化療藥

7、量可以殺死更多癌細胞，但是也發(fā)現(xiàn)化療間歇期腫瘤細胞也增快，每次化療結(jié)束到下次化療開始，腫瘤細胞數(shù)量由會恢復(fù)到接近化療前水平 因此但靠增加劑量來提高療效并不理想11021041061081010101210765432MonthsCell Number“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation11021041061081010101210765432MonthsCell Number“正常“劑量強度和劑量提升 說明大劑量化療來增加療效并不理想 現(xiàn)在晚期乳腺癌大劑量化療已經(jīng)不提倡 劑量密集化療利用了腫瘤生長和化療后腫瘤再生長的規(guī)律，是一個有前途的可使

8、實體瘤患者獲得益處的用藥方法 Nonton等在2003年報道了一項 期臨床前瞻性隨機試驗（C 9741 ），比較劑量密集療法和傳統(tǒng)模式療法，序貫療法和聯(lián)合化療在淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性乳腺癌患者的療效 2005名患者隨機分4組 (I) Sequential: A q 3 wk T q 3 wk C q 3 wk (II) Sequential: +filgrastin A q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk (III) Concurrent: AC q 3 wk T q 3 wk (IV) Concurrent:+ filgrastin AC q 2 wk T q 2 wk 結(jié)果顯示劑

9、量密集化療和傳統(tǒng)3周化療相比提高了無病生存率（RR=0.74，P=0.010）和總生存率（RR=0.69，P=0.013） 序貫化療和聯(lián)合化療無明顯區(qū)別（RR分別為0.93，0.89， P分別為0.58，0.48） 說明劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療 耐藥性學(xué)說認為交替化療可以降低腫瘤細胞對后用方案的耐藥性，但交替化療使同一化療方案間歇期延長，使對該方案敏感的腫瘤細胞得以加速再增殖，鼓而影響了療效。MonthsCell Number11021041061081010101210765432交替化療不是劑量密集化療 目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤獲得成功，因為MOPP和ABVD均有效率高達80% 序

10、貫化療也是劑量密集化療的一種 Bonadonna G于1995年進行了一項將A和CMF方案聯(lián)用治療陽性淋巴結(jié)大于等于4枚的乳腺癌患者。共入組450例Bonadonna et al., JAMA, 1995DoxorubicinCMFBonadonna et al., JAMA, 1995p = .002% 實驗結(jié)果 序貫治療的療效明顯好于交替化療組（無復(fù)發(fā)生存率分別為48%和28%，總生存率分別為58%和44%，p=0.002)，而且病人對序貫治療良好耐受 提示A和CMF方案的序貫應(yīng)用療效優(yōu)于交替化療。MonthsCell Number11021041061081010101210765432

11、序貫化療是劑量密集化療 以上說明 大劑量化療和交替化療療效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序貫化療及劑量密集化療可能更適合于實體瘤的治療三個原則 一、相互作用原則：化療藥物的相互作用，是否會增加療效或毒性，如泰素和DDP/阿霉素； Herceptin和阿霉素 二、刺激性原則：刺激性大者先用，如諾維本先用，后用順鉑 三、細胞動力學(xué)原則： CCNSA先用，CCSA，如FOLFOX4 .化療用藥順序n-阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因兩者的代謝均在肝內(nèi)羥基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率減少，增加心衰發(fā)生率）n泰素和DDP：泰素和DDP 合用時，順鉑會延緩泰素的排泄，因此須先用泰素nHerce

12、ptin和阿霉素： Herceptin停藥半年后才完全排泄才可用阿霉素.個體化治療個體化治療藥物藥物 腫瘤腫瘤人體人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動學(xué).藥物基因組學(xué) 不同于藥物遺傳學(xué) (Pharmacogenetics) 20世紀90年代末發(fā)展起來的基于功能基因組學(xué)(functional genomics)與分子藥理學(xué)的一門科學(xué) 它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系 研究基因本身及其突變體對不同個體藥物作用效應(yīng)差異之間的影響.多態(tài)性 多態(tài)性（polymorphism）是指處于隨機婚配的群體中，同一基因位點可存在2種以上的基因型。在人群中，個體間基因的核苷酸序列存在著差

13、異性稱為基因（DNA）的多態(tài)性(gene polymorphism)。這種多態(tài)性可以分為兩類，即DNA位點多態(tài)性(site polymorphism)和長度多態(tài)性 (longth polymorphism)。 .藥物基因組學(xué) 傳統(tǒng)的化療劑量主要靠醫(yī)生經(jīng)驗，多數(shù)采用“hit-or-miss”(機會式)給藥方式。采用這種給藥方式, 醫(yī)師須經(jīng)過多次調(diào)整才能找到適合每例患者的最佳藥物劑量和給藥方案。 而以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的靶向治療則不同, 醫(yī)師在治療前就可以根據(jù)患者的遺傳學(xué)資料來制定最佳藥物劑量和給藥方案。 .歷史 1997年，Genset和Abbott兩公司發(fā)起了藥物基因組計劃 1998年6月，美

14、國國立醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS， National Institute General Medical Sciences)在NIH召開會議時，建議以NIGMS為主的科研機構(gòu)啟動藥物基因組計劃。 2005年3月22日，F(xiàn)DA頒布了面向藥廠的“藥物基因組學(xué)資料呈遞（Pharmacogenomic data submissions）”指南。 .技術(shù)含量高 基因測序 統(tǒng)計遺傳學(xué) 基因表達分析 人類基因組計劃(human genome project, HGP) DNA微陣列技術(shù),高通量篩選系統(tǒng) 生物信息學(xué). DNA微陣列將成千上萬種基因的DNA片段有組織的點在固相片基上，將這種芯片作為探針，去檢測不

15、同組織和不同細胞的基因表達情況。（Science, 15（10），1999） 比如它可用來判斷乳癌為預(yù)后良好和不良組，良好組可以不用化療。 .主要研究 藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn) 藥物代謝酶的多態(tài)性 藥物受體的多態(tài)性和藥物靶標(biāo)的多態(tài)性, 即靶向治療.Amplichip 細胞色素P450 基因分型試驗 FDA于2004年12月批準 測定肝藥代謝酶P450的四種多態(tài)形式CYP1A1, YP2C9, CYP2C19和CYP2D6 并用于檢測CYP2D6 基因的變異情況 P450多態(tài)性可以影響藥物-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝速率。 代謝速度慢者的藥物劑量宜小, 代謝速度快者的藥物劑量宜

16、大。 .載脂蛋白(apolipo protein , APOE) 基因多態(tài)性影響絕經(jīng)后婦女用雌激素替代療法(estrogen re placement therapy ,ERT)時的血脂和脂蛋白濃度。 APOE有3個等位基因:2、3、4 2型基因的婦女血中總膽固醇含量大大高于3,4型。 4型基因型患者用苯扎貝特治療時,降膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于2和3基因型。 .化療分類 藥物： ADM耐藥 紫杉類耐藥 ADM + 紫杉類均耐藥 腫瘤： ER（+）PR（+） ER（+）或 PR（+） Neu 陽性 ER（-），PR（-）， Neu （-）.Charles Perou PhD UNC C

17、hapel Hill. 對藥物受體多態(tài)性和藥物靶標(biāo)研究豐富了靶向治療的內(nèi)容.靶向治療 靶向治療是指在腫瘤分子細胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子結(jié)合的抗體或配體來殺死腫瘤細胞。如赫賽汀，美羅華，易瑞沙，阿瓦斯汀. 正常細胞和腫瘤細胞都有Her-2、EGFR、VEGF、COX-2等的表達，只是在腫瘤細胞過表達. 比如乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞僅靠Her-2通路生存 正常細胞除Her-2外，還有細胞與細胞連接、細胞與間質(zhì)間連接來生存 所以靶向治療后癌細胞死亡而正常細胞仍存活.靶向治療的原則靶向治療的原則正常細胞正常細胞EGFRCOX-2VEGFI

18、nsert hereHER-2表達水平表達水平基線基線.正常細胞正常細胞EGFRCOX-2VEGFHER-2治療后治療后Insert here靶向治療的原則靶向治療的原則表達水平表達水平 美國MD Anderson癌癥中心的Buzdar博士在2004年ASCO會議上報道用PTX x 4周期FEC方案x 4周期、加或不加用赫賽汀作為新輔助治療來治療局部晚期乳腺癌(#520)。這些一項III期臨床研究，原計劃入組164例患者。65.2%N=2326.3%N=19 但當(dāng)34例患者入組后，加用赫賽汀組的病例學(xué)完全緩解率（PCR）高達67%（12/18），而單用化療組的PCR為25%（4/16），P值為

19、0.02。 因此負責(zé)該臨床試驗的資料評估委員會(DMC)決定終止該試驗。 這是個靶向治療成功的例子.循證醫(yī)學(xué)在腫瘤化療中的應(yīng)用. 目前藥物基因組學(xué)和靶向治療的發(fā)展還不可能對每例患者百分之百有效，也不會有百分之百無效 我們只能根據(jù)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來選擇患者獲益最大、療效最佳或毒副反應(yīng)較底的治療方法.循證醫(yī)學(xué) 謹慎、準確和明智地應(yīng)用所獲得的最好的研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)師的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗，考慮病人的的經(jīng)濟能力和意愿，三者完美結(jié)合做出治療決策 核心內(nèi)容就是任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究證據(jù).金標(biāo)準 金標(biāo)準：一般是指國際公認的大樣本前瞻性隨機對照臨床試驗及其系統(tǒng)評估所得出的結(jié)果，盡可

20、能地減少單個研究所可能存在的偏倚和隨機誤差 循證醫(yī)學(xué)是證明某個療法有效性和安全性的最可靠的證據(jù).循證醫(yī)學(xué)Meta-Analysis of Phase III TrialsRandomized Phase III TrialPhase II Clinical Trial (s)AnecdotesIn Vitro/Vivo DataPhase I Clinical Trial (s).循證醫(yī)學(xué)分級 I級，按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機對照試驗后所作的系統(tǒng)評價或薈萃分析（Meta-analysis） II 級，單個樣本量足夠的隨機對照試驗結(jié)果 III 級，設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的

21、研究 IV級，無對照的系列病例觀察，其可靠性較上述兩種降低 V 級，臨床前研究、個案報道或個人經(jīng)驗。 .晚期非小細胞肺癌的化療 支持治療和化療 方案的選擇.9 個隨機試驗治療個隨機試驗治療 IV期期 NSCLC 支持治療支持治療支持治療加化療支持治療加化療*Cisplatin + Vinblastine (3 trials) Cisplatin + Vindesine (2 trials) Cisplatin + Etoposide (1 trial) Carboplatin + Etoposide (1 trial) Mitomycin + Ifosfamide + Cisplatin (1

22、 trial) Mitomycin + Vinblastine + Cisplatin (1 trial) .支持治療與支持治療加化療比較支持治療與支持治療加化療比較 No. Median Survival (wks) 1 Yr. Survival Study Chemo Pts. Chemo Arm SC Arm Chemo vs SC .結(jié)論 從比較結(jié)果看經(jīng)過化療的患者中位生存時間和1年生存率都高于最佳支持治療組，因此目前對晚期NSCLC還是主張化療的。.何種含新藥的方案最好何種含新藥的方案最好? 卡鉑卡鉑+泰素泰素? 順鉑順鉑+健擇健擇? 順鉑順鉑+泰素蒂泰素蒂? 順鉑順鉑+諾維本諾維本

23、.一線方案的薈萃分析一線方案的薈萃分析 13個隨機試驗個隨機試驗(其中其中12個個150例例) 評價有效率評價有效率,中位生存時間中位生存時間,一年生存一年生存時間時間 比較毒副反應(yīng)比較毒副反應(yīng).各種治療各種治療 NSCLC一線方案的比較一線方案的比較 隨機試驗隨機試驗病例數(shù)病例數(shù)總隨機總隨機試驗數(shù)試驗數(shù)總病例總病例數(shù)數(shù).Carboplatin + PaclitaxelBMSSWOG 9509ECOG 1594Scagliotti1902082902014889Cisplatin + GemcitabineSandlerSLCGECOG 1594ScagliottiEORTC 08975SLC

24、G 98-02260 6828820515716661144Cisplatin + DocetaxelECOG 1594TAX 326TLCSG2934001503843Cisplatin + VinorelbineLeChevalierSWOG 9308SWOG 9509TAX 326Scagliotti20620620240020151215.各種治療各種治療 NSCLC一線方案的比較一線方案的比較 隨機隨機試驗試驗數(shù)數(shù)總病例數(shù)總病例數(shù).療效療效中位生中位生存存(mos) 1年生年生存存Carboplatin + Paclitaxel488924%8.637%Cisplatin + Gem

25、citabine6114430%8.737%Cisplatin + Docetaxel384329%9.139%Cisplatin + Vinorelbine5121528%8.937%. 各種治療各種治療 NSCLC一線方案的比較一線方案的比較 No. TrialsNo. Pts.Gr 4AGCGr 4PltGr 3NeuroGr 3Ar-MyalGr 1AlopCDDP ToxCarbo + Paclitaxel488915%0%15%10%80%NACis + Gemcitabine6114425%18%11%1%10%30%Cis + Docetaxel384335%0%6%4%70%

26、30%Cis + Vinorelbine5121530%0%9%5%10%30%.結(jié)論l 分析結(jié)果表明：各方案中位生存時間和1年生存率無顯著差異，但每種方案的毒副反應(yīng)有所不同，我們應(yīng)根據(jù)具體情況選擇個體化的治療方案。l如果患者血小板較低，應(yīng)避免卡鉑+健擇方案；當(dāng)患者有糖尿病時，則應(yīng)避免用含紫杉醇藥物.基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療 經(jīng)過半個多世紀的飛速發(fā)展，腫瘤的診斷和治療正跨入分子水平，這與具有前瞻性的基礎(chǔ)性研究密不可分 基礎(chǔ)研究為我們揭開化療的原理并指導(dǎo)合理的臨床用藥，但基礎(chǔ)研究的結(jié)果需經(jīng)臨床試驗證實后才能應(yīng)用于臨床.基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療 CF + 5-FU TXT + Xe GEM + PTX GEM +

27、 DDP.健擇+紫杉醇 紫杉醇可以提高健擇活性代謝產(chǎn)物在血漿中的最大濃度， 同時還可以促進健擇和DNA的結(jié)合 從而增加療效. 將對阿霉素耐藥的529例晚期患者隨機分成2組：第一組：PTX175mg/m2 d1+GEM1.25mg/m2 d1,8 第二組：單藥PTX175mg/m2 .生存時間（月）. 該試驗顯示PTX和GEM兩者之間有協(xié)同作用.泰素蒂+希羅達 上調(diào)胸苷磷酸化酶（TP ） 下調(diào)bcl-2 抑制DNA的合成 促進腫瘤細胞的凋亡 腫瘤細胞中的TP希羅達5-FU增效 . 將對阿霉素耐藥的511例晚期患者隨機分成2組：第一組：TXT75mg/m2 d1+希羅達2500mg/m2 d1-14 第二組：單藥TXT100mg/m2 .RR（%）TTP（月) OS(月)TXT+XE426.114.5TXT304.211.5.該實驗證實泰素蒂和希羅達兩者有協(xié)同作用.藥物說