血友病的診斷與治療（88頁）2

1、2021/5/71血友病的診斷與治療2021/5/72 重型重型 中間型中間型 輕型輕型因子水平因子水平 5 % 特征是自發(fā)出血特征是自發(fā)出血輕微損傷出血輕微損傷出血嚴重損傷、外科手術嚴重損傷、外科手術 和侵入性檢查時出血和侵入性檢查時出血每周可出血每周可出血 1- 2次次每月可出血每月可出血 1次次可以從不出血可以從不出血關節(jié)受累為特征關節(jié)受累為特征可有關節(jié)受累可有關節(jié)受累關節(jié)受累罕見關節(jié)受累罕見(關節(jié)血腫關節(jié)血腫)血友病的分型2021/5/73血友病的臨床表現包括三方面：血友病的臨床表現包括三方面：全身各部位的自發(fā)性或損傷后過度出血；全身各部位的自發(fā)性或損傷后過度出血；反復出血引致的相關并

2、發(fā)癥；反復出血引致的相關并發(fā)癥；（血友病性關節(jié)病、軟組織（血友病性關節(jié)病、軟組織/ /肌肉出血形成的血腫或筋膜腔綜合征壓迫重要器官、神經引至肌肉出血形成的血腫或筋膜腔綜合征壓迫重要器官、神經引至 相關的嚴重后果、假腫瘤相關的嚴重后果、假腫瘤 ）治療相關并發(fā)癥治療相關并發(fā)癥（抗體形成和血制品相關性感染性疾?。?。（抗體形成和血制品相關性感染性疾?。?2021/5/74血友病的出血部位血友病的出血部位 關節(jié)關節(jié) 肌肉肌肉 / 軟組織軟組織 口腔口腔 鼻衄鼻衄 血尿血尿 胃腸道胃腸道 擦傷擦傷 / 撕裂傷撕裂傷 中樞神經系統出血中樞神經系統出血 損傷相關損傷相關 任何部位任何部位2021/5/75血

3、友病關節(jié)出血血友病關節(jié)出血 自發(fā)性自發(fā)性: 0-6 / 月月 在有明顯臨床征象之前就有在有明顯臨床征象之前就有“先兆先兆” 與以下情況有關與以下情況有關 疼痛疼痛 / 腫脹腫脹 - 皮溫高皮溫高 / 壓痛壓痛- 活動范圍受限活動范圍受限 反復出血反復出血 滑膜增厚滑膜增厚- 關節(jié)軟骨損害關節(jié)軟骨損害- 骨骺損害骨骺損害 - 關節(jié)破壞關節(jié)破壞2021/5/76關節(jié)出血關節(jié)出血 治療治療 止痛止痛 - PARACETAMOL / DEXTROPROPOXYPHENE /麻醉劑麻醉劑 類似物類似物不用不用 NSAID 休息休息 避免負重避免負重 / 限制運動限制運動 冰冰 碎的碎的, 間接運用間接運

4、用, 3-4 次次/日日 制動制動 部分部分 /暫時（借助夾板）暫時（借助夾板） 濃縮物濃縮物 盡快盡快 - 1-2 劑劑 / 日，日， 1-2 天天 - 目的在于使因子水平達目的在于使因子水平達 30-50% 5-10% 運動運動 避免穿刺避免穿刺 監(jiān)測監(jiān)測 / 記錄長期結果記錄長期結果 2021/5/77關節(jié)出血關節(jié)出血預防預防 : 預防性輸注凝血因子預防性輸注凝血因子 恰當的鍛煉恰當的鍛煉 / 物理治療以保持肌肉強壯物理治療以保持肌肉強壯 保護性設備保護性設備 膝蓋膝蓋 / 肘肘 調節(jié)活動調節(jié)活動 2021/5/78軟組織軟組織 / 肌肉出血肌肉出血 常見部位常見部位 腰大肌腰大肌 /

5、大腿大腿 / GASTROCNEMIUS / 前臂前臂 / 咽喉與頸部咽喉與頸部 自發(fā)性自發(fā)性 / 損傷損傷 / 炎癥相關性炎癥相關性 診斷診斷: 臨床臨床 / 影象影象 超聲波超聲波 / CT / MRI2021/5/79 需要緊急凝血因子替代需要緊急凝血因子替代 共共 2-4 天天 使因子水平達使因子水平達 40-60% 10-20% 密切觀察密切觀察 通常在醫(yī)院通常在醫(yī)院 神經損傷更應該注意神經損傷更應該注意 若有筋膜室綜合征，則需外科減壓若有筋膜室綜合征，則需外科減壓 物理治療物理治療 / 鍛煉鍛煉- 盡可能早盡可能早 皮膚牽引皮膚牽引 - ?爭論爭論軟組織軟組織 / 肌肉出血肌肉出血

6、2021/5/710血友病口腔出血血友病口腔出血 自發(fā)出血不常見自發(fā)出血不常見 通常與損傷有關通常與損傷有關 / 出牙出牙 / 感染感染 / 牙齦炎牙齦炎 急性出血時可咽下和嘔吐或排黑便急性出血時可咽下和嘔吐或排黑便 慢性出血可導致嚴重貧血慢性出血可導致嚴重貧血 2021/5/7119、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022-4-192022-4-19Tuesday, April 19, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022-4-192022-4-192022-4-194/19/2022 11:08:21 PM11、人總是珍惜為得到。2022-4-192022-4-192

7、022-4-19Apr-2219-Apr-2212、人亂于心，不寬余請。2022-4-192022-4-192022-4-19Tuesday, April 19, 202213、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2022-4-192022-4-192022-4-192022-4-194/19/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年4月19日星期二2022-4-192022-4-192022-4-1915、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。2022年4月2022-4-192022-4-192022-4-194/19/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022-4-19202

8、2-4-19April 19, 202217、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2022-4-192022-4-192022-4-192022-4-192021/5/712血友病口腔出血血友病口腔出血 輕微出血可用抗纖溶藥物控制輕微出血可用抗纖溶藥物控制(止血環(huán)酸止血環(huán)酸 - 20-40mg/kg/劑劑 EACA - 50-100mg/kg/劑劑)- SWISH, 留在口腔內并咽下留在口腔內并咽下 其他局部制劑其他局部制劑 凝血酶凝血酶 / 纖維蛋白纖維蛋白 SEALANT 嚴重嚴重/持續(xù)性出血時行替代治療持續(xù)性出血時行替代治療 - 使因子水平達使因子水平達 40-60%，持續(xù)，持續(xù) 3-

9、4 天天10-20% ， 1-2 天天2021/5/713血友病口腔出血血友病口腔出血 牙齦炎牙齦炎: - 抗菌素抗菌素: 阿莫西林阿莫西林 / 甲硝唑甲硝唑- 抗菌素漱口抗菌素漱口: CHLOROHEXIDINE- 抗纖溶藥物抗纖溶藥物: TA / EACA- 按時刷牙按時刷牙 輸凝血因子后潔齒輸凝血因子后潔齒 輸一次使因子水平達輸一次使因子水平達 20 - 40%，繼以，繼以TA / EACA 2021/5/714血友病的鼻衄血友病的鼻衄 可為自發(fā)性可為自發(fā)性 / 損傷相關性損傷相關性 通常在鼻前庭通常在鼻前庭 ( LITTLE氏區(qū)氏區(qū)) 可在幾天內導致嚴重貧血可在幾天內導致嚴重貧血202

10、1/5/715血友病的鼻衄血友病的鼻衄 讓病人坐直讓病人坐直 - 避免咽下血液避免咽下血液 建議用口呼吸建議用口呼吸 用裹著布用裹著布/紗布的冰塊壓迫兩個鼻孔紗布的冰塊壓迫兩個鼻孔5-15 分鐘分鐘 如果出血停止如果出血停止, 用用TA / EACA 溶液浸泡過的紗布輕輕壓迫鼻孔溶液浸泡過的紗布輕輕壓迫鼻孔 若出血持續(xù)存在，緊緊壓迫若出血持續(xù)存在，緊緊壓迫 24-48 小時小時 若出血持續(xù)存在，行替代治療，使因子水平達若出血持續(xù)存在，行替代治療，使因子水平達20-40%2021/5/716血友病的血尿血友病的血尿 不常見但可自發(fā)發(fā)生或損傷后發(fā)生不常見但可自發(fā)發(fā)生或損傷后發(fā)生 通常無痛通常無痛

11、可以是由于泌尿可以是由于泌尿-生殖道損傷所致生殖道損傷所致 可導致顯著貧血可導致顯著貧血 2021/5/717 輕微輕微 / 無痛性血尿無痛性血尿 - 積極補液積極補液 2-5 天天 - 監(jiān)測血紅蛋白監(jiān)測血紅蛋白 嚴重嚴重 / 有痛性血尿有痛性血尿 - 替代治療使因子水平達替代治療使因子水平達30- 50% - 若有必要，輸血若有必要，輸血 禁用抗纖溶藥物禁用抗纖溶藥物 反復反復 / 持續(xù)性血尿持續(xù)性血尿- 行泌尿系檢查以除外局部病理學異常行泌尿系檢查以除外局部病理學異常 血友病的血尿血友病的血尿2021/5/718血友病的胃腸道出血血友病的胃腸道出血 通常是由于局部損傷所致通常是由于局部損傷

12、所致- 潰瘍、息肉、血管瘤潰瘍、息肉、血管瘤 可表現為嘔血、便血或黑便可表現為嘔血、便血或黑便 可迅速使病人貧血可迅速使病人貧血 2021/5/719 如有可能，立即行替代治療如有可能，立即行替代治療- 使凝血因子水平達使凝血因子水平達 30-80% 20-40%直至出血被控制直至出血被控制 若有必要，輸血若有必要，輸血 盡早行有關檢查盡早行有關檢查- 內窺鏡內窺鏡 / 血管造影血管造影 抗纖溶藥可能有幫助抗纖溶藥可能有幫助 治療病因治療病因 藥物藥物 / 手術手術 / 栓塞栓塞血友病的胃腸道出血血友病的胃腸道出血2021/5/720血友病的擦傷血友病的擦傷/ 撕裂傷撕裂傷 淺表損傷需要無菌性

13、清洗和壓迫淺表損傷需要無菌性清洗和壓迫 深部傷口需要凝血因子替代治療深部傷口需要凝血因子替代治療 - 使因子水平達使因子水平達 40-50% 直至傷口愈合直至傷口愈合 10-30% 直至傷口長出肉芽直至傷口長出肉芽 局部制劑局部制劑 (凝血酶凝血酶 / 纖維蛋白纖維蛋白 SEALANT) 有用有用 2021/5/721血友病的急癥血友病的急癥 中樞神經系統出血中樞神經系統出血 損傷損傷 腹部腹部 / 胸腔胸腔 咽部咽部 / 頸部出血頸部出血 筋膜室綜合征筋膜室綜合征- 前臂前臂: VOLKMANNS 缺血性攣縮缺血性攣縮- 髂腰肌髂腰肌- 腓腸肌腓腸肌 假腫瘤假腫瘤 破裂破裂 醫(yī)源性并發(fā)癥醫(yī)源

14、性并發(fā)癥- 化膿性關節(jié)炎化膿性關節(jié)炎- 肢端壞疽和壞死肢端壞疽和壞死 2021/5/722血友病的急癥血友病的急癥 在檢查之前根據推斷進行治療在檢查之前根據推斷進行治療 使凝血因子達使凝血因子達 正常正常 / 安全安全 60-100%30-60% - 維持在維持在 30-50% 10-30%直至病人穩(wěn)定直至病人穩(wěn)定 適當的醫(yī)療適當的醫(yī)療 / 外科介入外科介入2021/5/723血友病中樞神經系統出血血友病中樞神經系統出血 最嚴重的急性并發(fā)癥最嚴重的急性并發(fā)癥 可能是硬膜下可能是硬膜下 / 腦室內腦室內 /蛛網膜下蛛網膜下 可以自發(fā)性發(fā)生但通常繼發(fā)于損傷可以自發(fā)性發(fā)生但通常繼發(fā)于損傷 有時原因不

15、明有時原因不明 損傷后發(fā)作可被延遲數天損傷后發(fā)作可被延遲數天 可伴有局部缺陷可伴有局部缺陷, 癲癇或顱內壓增高癲癇或顱內壓增高 2021/5/724血友病中樞神經系統出血血友病中樞神經系統出血 在檢查之前根據推斷進行治療在檢查之前根據推斷進行治療 立即輸注凝血因子立即輸注凝血因子 = 60 - 100% 50%繼以繼以 50%， 2-3 周周50% ， 3-5 天天 20-40%， 5-7 天天 10-20%， 7-14 天天 影象學檢查以確定類型和范圍影象學檢查以確定類型和范圍 其他醫(yī)療措施其他醫(yī)療措施 (抗水腫抗水腫,抗驚厥抗驚厥, 抗纖溶藥物抗纖溶藥物) 若有必要，外科介入若有必要，外科

16、介入(手術前使因子水平達手術前使因子水平達80-100% ) 若可行，進行次級預防若可行，進行次級預防2021/5/725血友病治療時間段血友病治療時間段1960s低純度低純度, 小劑量小劑量 *1970s中等純度中等純度, 中等劑量中等劑量 *1980s高純度高純度, 大劑量大劑量1990s極高純度極高純度, 大劑量大劑量*目前大多數發(fā)展中國家的治療措施目前大多數發(fā)展中國家的治療措施2021/5/726血友病的替代治療血友病的替代治療 偶爾替代治療偶爾替代治療 需要時替代治療需要時替代治療 預防性替代治療預防性替代治療2021/5/727血友病的預防性凝血因子替代治療血友病的預防性凝血因子替

17、代治療模式模式 定義定義初級預防初級預防 定期連續(xù)治療，定期連續(xù)治療，2歲以前開始或第歲以前開始或第1次關節(jié)出血次關節(jié)出血后開始后開始次級預防次級預防 A.定期連續(xù)治療（長期治療），定期連續(xù)治療（長期治療），2歲以后開始或歲以后開始或 第第2次或更多次關節(jié)出血后開始次或更多次關節(jié)出血后開始 B.由于頻繁出血由于頻繁出血, 周期性周期性 (短期短期) 治療治療2021/5/728預防性凝血因子替代治療預防性凝血因子替代治療 使凝血因子水平一直維持在使凝血因子水平一直維持在 1% 通過每通過每2-3天輸注一次凝血因子而實現天輸注一次凝血因子而實現 (為了方便為了方便) 顯著改變疾病的自然病程顯著改

18、變疾病的自然病程 極其昂貴極其昂貴2021/5/729血友病的關節(jié)功能血友病的關節(jié)功能保存正常的關節(jié)功能保存正常的關節(jié)功能 (矯形外科學矯形外科學 / 放射學積分放射學積分 - 0)或或保留保留 合理的合理的 關節(jié)功能以維持功能上的獨立關節(jié)功能以維持功能上的獨立這兩種醫(yī)護方法的費用差別可以很大這兩種醫(yī)護方法的費用差別可以很大2021/5/730血友病的外科治療血友病的外科治療需要一個醫(yī)療組需要一個醫(yī)療組 血液學家血液學家 / 化驗室化驗室 / 外科醫(yī)師外科醫(yī)師 / 足夠的替代治足夠的替代治療療 操作安全操作安全 5 - 10% 出血發(fā)生率出血發(fā)生率 1% 死亡率死亡率 600 - 1000 I

19、U/ KG 凝血因子濃縮物凝血因子濃縮物/操作操作 缺乏進行替代治療的統一的指南缺乏進行替代治療的統一的指南2021/5/731治療任務：治療任務： 預防和治療預防和治療-出血出血 預防和治療預防和治療-出血相關性并發(fā)癥出血相關性并發(fā)癥 預防和治療預防和治療-治療相關性并發(fā)癥治療相關性并發(fā)癥治療標準：治療標準： 最優(yōu)治療最優(yōu)治療-預防性預防性+充分性治療充分性治療 基本治療基本治療-及時及時+基本充分治療基本充分治療 保守治療保守治療-保守保守+間斷間斷/偶爾性治療偶爾性治療2021/5/732治療方案：治療方案： 替代治療（凝血因子替代治療（凝血因子) - 最基本方法最基本方法 輔助止血輔助

20、止血 物理治療物理治療 外科治療外科治療 其它并發(fā)癥治療其它并發(fā)癥治療- 基因治療基因治療按需治療按需治療預防治療預防治療2021/5/733Historical Progress2021/5/734血友病的輔助治療制劑血友病的輔助治療制劑 輔助止血制劑輔助止血制劑 DDAVP 抗纖溶制劑抗纖溶制劑 局部用藥局部用藥 (凝血酶凝血酶, 纖維蛋白膠纖維蛋白膠) 止血基質止血基質 (可吸收的明膠，微纖維膠原可吸收的明膠，微纖維膠原)2021/5/735 按需治療按需治療- 出血事件出血事件發(fā)生時發(fā)生時，給以，給以及時及時+充分充分的凝血因子注射；的凝血因子注射； 預防治療預防治療- 出血事件出血事

21、件發(fā)生前發(fā)生前，定期給以凝血因子注射，維持體，定期給以凝血因子注射，維持體 內凝血因子水平內凝血因子水平1%，最大可能減少出血，防止，最大可能減少出血，防止 關節(jié)損傷累積；關節(jié)損傷累積；2021/5/736按需治療的劑量計算方法按需治療的劑量計算方法血友病血友病A F首劑劑量首劑劑量 = 體重體重Kg期望期望VIII因子水平因子水平（%）0.5 1U FVIII/kg = 2%，每，每12小時給予首劑一半維持小時給予首劑一半維持血友病血友病B F首劑劑量首劑劑量 = 體重體重Kg期望期望IX因子水平因子水平（%）1.0 1U FIX/kg = 1%，每，每24小時輸注首劑一半維持小時輸注首劑一

22、半維持2021/5/737血友病的治療期望值及持續(xù)時間血友病的治療期望值及持續(xù)時間出血類型出血類型血友病血友病A血友病血友病BF標準足量方法標準足量方法F經濟（低劑量）方法經濟（低劑量）方法F標準足量方法標準足量方法F經濟（低劑量）方法經濟（低劑量）方法關節(jié)出血40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）若反應差可能需適當延長若反應差可能需適當延長一般肌肉出血40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）有時反應差需適當延長有時反應差需適當延長髂腰肌出血初期維持80-100%（1-2天）30

23、- 60%（3-5天）20-40%（1-2天）10-20%（3-5天）60-80%（1-2天）30-60%（3-5天）15-30%（1-2天）10-20%（3-5天）物理治療時需延長物理治療時需延長中樞神經/頭顱出血 初期 維持80-100%（1-7天）50% （8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）60-80%（1-7天）30% （8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）該表根據世界血友病聯盟（WFH）2005年版血友病治療指南編譯2021/5/738血友病的治療期望值及持續(xù)時間血友病的

24、治療期望值及持續(xù)時間咽喉/頸部出血 初期 維持80-100%（1-7天）50% （8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-7天）30% （8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）消化道出血初期維持80-100%（1-6天）50% （7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-6天）30% （7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）泌尿道出血50%（3-5天）20-40%（3-5天）40%（3-5天）15-30%（3-5天）嚴重創(chuàng)/裂傷50%（5-7天）20-40%（5-7天）40%（

25、5-7天）15-30%（3-5天）中大型手術術前術后 80-100%60-80%（1-3天）40-60%（4-6天）30-50%（7-14天）60-80%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）60-80%40-60%（1-3天）30-50%（4-6天）20-40%（7-14天）50-70%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）2021/5/739替代治療替代治療 - 按需治療的原則按需治療的原則 盡早治療盡早治療 - 2小時以內小時以內, 如有可能進行家庭治療如有可能進行家庭治療 “懷疑時治療懷疑時治療” 充分劑量和足夠時

26、間充分劑量和足夠時間 靜脈穿刺時倍加小心靜脈穿刺時倍加小心- 合適的針頭合適的針頭 (21 - 25G)- 恰當的技術恰當的技術- 穿刺后加壓穿刺后加壓 10 - 15 分鐘分鐘 避免導致血小板功能異常的藥物避免導致血小板功能異常的藥物 ( 阿斯匹林阿斯匹林)2021/5/740預防治療預防治療的概念（針對重型患者）的概念（針對重型患者） 最早最早70年代由挪威年代由挪威Nilson提出；提出； 根據輕中型血友病患者自發(fā)出血較少的現象；根據輕中型血友病患者自發(fā)出血較少的現象； 通過定期預防性輸注凝血因子，使重型血友病患者通過定期預防性輸注凝血因子，使重型血友病患者體內凝血因子含量長期體內凝血因

27、子含量長期維持在維持在1%以上以上； 防止或減少出血次數，阻止血友病關節(jié)病等出血相防止或減少出血次數，阻止血友病關節(jié)病等出血相關并發(fā)癥的惡性循環(huán)發(fā)展，保持重型患者盡可能的關并發(fā)癥的惡性循環(huán)發(fā)展，保持重型患者盡可能的健康生存狀態(tài)。健康生存狀態(tài)。 2021/5/741預防治療的意義預防治療的意義 明顯減少出血次數，尤其是威脅生命的出血事件；明顯減少出血次數，尤其是威脅生命的出血事件；明顯減緩關節(jié)損害程度與進度明顯減緩關節(jié)損害程度與進度 ；明顯改善生活質量指數（明顯改善生活質量指數（QoL）。包括急診次數、）。包括急診次數、住院天數、影響上學或工作天數等顯著減少，患者住院天數、影響上學或工作天數等顯

28、著減少，患者可以更自由地參與近乎正常人的各方面活動，并獲可以更自由地參與近乎正常人的各方面活動，并獲得正常人相同的生存期。得正常人相同的生存期。 盡管預防治療需要費用巨大，但由于明顯減少后期并發(fā)癥的治盡管預防治療需要費用巨大，但由于明顯減少后期并發(fā)癥的治療費用和綜合關懷的社會總費用，以及提高生活質量帶來的益療費用和綜合關懷的社會總費用，以及提高生活質量帶來的益處，處，WFH和和WHO均推薦預防治療做為重型血友病患者的最佳均推薦預防治療做為重型血友病患者的最佳治療策略。治療策略。2021/5/742 臨時預防（單劑量預防）臨時預防（單劑量預防） 在估計可能出血的事件之前而采取的的預防性在估計可能

29、出血的事件之前而采取的的預防性單一劑量注射。單一劑量注射。 如外出度假或某些可能較劇烈活動之前保護性如外出度假或某些可能較劇烈活動之前保護性或預防性用藥?；蝾A防性用藥。 患者或家長可以根據既往出血誘因的經驗，把患者或家長可以根據既往出血誘因的經驗，把握臨時預防的時機及注射次數。握臨時預防的時機及注射次數。 預防治療的種類預防治療的種類2021/5/743 短期預防 在一段時期內（數周至數月）的預防性注射凝血因子。在一段時期內（數周至數月）的預防性注射凝血因子。 主要用于主要用于阻斷反復出血的阻斷反復出血的“靶關節(jié)靶關節(jié)”進一步出血而導致進一步出血而導致永久損傷，如患者在永久損傷，如患者在3月內

30、反復同一關節(jié)出血超過月內反復同一關節(jié)出血超過3次，次，可建議在可建議在13月時段維持每周月時段維持每周2 3次預防注射，直到次預防注射，直到該該“靶關節(jié)靶關節(jié)”穩(wěn)定停止出血。穩(wěn)定停止出血。 短期預防亦可用于短期運動、外科手術及創(chuàng)傷后的預防短期預防亦可用于短期運動、外科手術及創(chuàng)傷后的預防措施。措施。 2021/5/744 長期預防（持續(xù)預防）長期預防（持續(xù)預防） 在西方國家是預防性治療中最常見的一種類型；在西方國家是預防性治療中最常見的一種類型； 即患者自確診血友病便開始長期預防治療，維即患者自確診血友病便開始長期預防治療，維持每周注射持每周注射2 3次因子的頻率；次因子的頻率； 目的是目的是減

31、少出血次減少出血次數，防止關節(jié)損傷數，防止關節(jié)損傷累積累積，以，以保證其今后接近正常人的健康生活。保證其今后接近正常人的健康生活。2021/5/745長期預防長期預防：初級預防與次級預防：初級預防與次級預防 初級預防治療（初級預防治療（primary prophylaxis） 是指幼兒在是指幼兒在確診后確診后第第12次出血事件時，尚未出次出血事件時，尚未出現關節(jié)損傷之前，便開始實施預防治療；現關節(jié)損傷之前，便開始實施預防治療； 次級預防治療（次級預防治療（secondary prophylaxis） 是在有明顯靶關節(jié)出血或出現關節(jié)是在有明顯靶關節(jié)出血或出現關節(jié)損傷后損傷后才開始才開始實施，此時

32、患兒年齡稍大，較易于靜脈注射等操實施，此時患兒年齡稍大，較易于靜脈注射等操作。作。2021/5/746預防治療的劑量方案預防治療的劑量方案-血友病血友病A A 標準劑量方案（歐洲方案）：標準劑量方案（歐洲方案）： 2540u/kg/次，至少每周次，至少每周3次次 階梯漸增的劑量方案（加拿大方案）：階梯漸增的劑量方案（加拿大方案）： 每周每周1次（次（50u/kg/次）次）; 每周每周2次（次（30u/kg/次）；次）； 每周每周3次（次（25u/kg/次）。次）。 （如果（如果3月內單一關節(jié)出血超過月內單一關節(jié)出血超過3次或任何關節(jié)及肌肉次或任何關節(jié)及肌肉組織出血超過組織出血超過4次者，則漸增

33、到更高劑量方案）次者，則漸增到更高劑量方案）2021/5/747預防治療的劑量方案預防治療的劑量方案-血友病血友病A A 中劑量方案：中劑量方案： 每周每周23次，次，2025u/kg/次次 （費用相當于正常按需治療而易于被接受）（費用相當于正常按需治療而易于被接受） 低劑量方案：低劑量方案： 每周每周23次，次，1020u/kg/次。次。 （在一些經濟條件有限的發(fā)展中國家探討中）（在一些經濟條件有限的發(fā)展中國家探討中） 國外新近修飾改構的重組凝血因子國外新近修飾改構的重組凝血因子，具有高生物效能及長，具有高生物效能及長半衰期特點，如半衰期特點，如PEGLip-rF只需每周一次預防注射。只需每

34、周一次預防注射。2021/5/748預防治療的劑量方案預防治療的劑量方案-血友病血友病B B 血友病血友病B患者的預防劑量方案較簡單一致，因患者的預防劑量方案較簡單一致，因F半半衰期較長（衰期較長（1824小時）：小時）： 一般每周只需一般每周只需1-2次（次（2540u/kg/次）。次）。2021/5/749預防治療的條件要求與風險預防治療的條件要求與風險 評估可行性條件：評估可行性條件：（1）費用承擔能力；費用承擔能力；（2）能夠較方便進行靜脈注射（注射次數增加與）能夠較方便進行靜脈注射（注射次數增加與要求注射要求注射 技術較高技術較高的矛盾的矛盾;）；）；（3）患者及家庭成員具備較好的血

35、友病知識，能夠較熟）患者及家庭成員具備較好的血友病知識，能夠較熟 練實施練實施家庭治療家庭治療與與自我注射自我注射，基本懂得出血評估與治，基本懂得出血評估與治 療記錄方法等等。療記錄方法等等。 潛在風險：潛在風險： （1） 2歲患兒過早持續(xù)使用因子可能引致抗體發(fā)生率增加；歲患兒過早持續(xù)使用因子可能引致抗體發(fā)生率增加；（2）仍然存在出血致殘的危險，預防治療的目的只是減少）仍然存在出血致殘的危險，預防治療的目的只是減少 出血（象輕中型血友病患者一樣）。出血（象輕中型血友病患者一樣）。2021/5/750凝血因子凝血因子血友病特點血友病特點: 發(fā)病率低，醫(yī)護人員深入掌握少，治療涉及多學科發(fā)病率低，醫(yī)

36、護人員深入掌握少，治療涉及多學科 治療持續(xù)終生，涉及家庭治療持續(xù)終生，涉及家庭/學校單位學校單位/社會社會. 治療管理治療管理 - 綜合關懷綜合關懷（comprehensive care）按需治療按需治療預防治療預防治療2021/5/751替代治療的支持服務支持服務血友病知識教育血友病知識教育/咨詢咨詢家庭治療家庭治療-自我注射才能及時治療自我注射才能及時治療填寫保存治療記錄填寫保存治療記錄血友之家小組血友之家小組2021/5/752預防治療的輔助預防治療的輔助 -必須配合經濟有效的血友病綜合關懷必須配合經濟有效的血友病綜合關懷 （1）健康生活管理與家庭護理；）健康生活管理與家庭護理；（2）適

37、度鍛煉與理療；）適度鍛煉與理療；（3）易感關節(jié)的保護措施。如減震鞋、保護墊、護）易感關節(jié)的保護措施。如減震鞋、保護墊、護 具支架等等；具支架等等；（4）任何出血事件的及早充分治療。）任何出血事件的及早充分治療。 2021/5/753血友病治療管理的發(fā)展 - 綜合關懷 血友病治療中心實施的血友病治療中心實施的經濟有效經濟有效的醫(yī)療關懷模式；的醫(yī)療關懷模式； 管理病人甚于預防管理病人甚于預防 /治療出血和合并癥；治療出血和合并癥； 注意身體、社會、心理的良好發(fā)展重要性；注意身體、社會、心理的良好發(fā)展重要性； 包括工作和學校的參與者包括工作和學校的參與者 關注非疾病家庭成員的良好狀態(tài)；關注非疾病家庭

38、成員的良好狀態(tài)；2021/5/754生物醫(yī)學模式社會心理模式u綜合關懷綜合關懷健康教育健康教育/心理疏導心理疏導家庭治療監(jiān)督家庭治療監(jiān)督記錄與追蹤管理記錄與追蹤管理多學科協調的診治多學科協調的診治病人病人,社會社會,政府合作政府合作2021/5/755綜合關懷團隊綜合關懷團隊 核心人員核心人員 血液病專家（成人血液病專家（成人/兒科）兒科） 護理人員（協調）護理人員（協調） 理療師理療師 骨科醫(yī)生骨科醫(yī)生 社會工作者社會工作者 核心設備核心設備/科室科室 凝血實驗室凝血實驗室 血庫血庫 / 輸血醫(yī)療機構輸血醫(yī)療機構 放射放射/超聲影象科超聲影象科 相關人員相關人員 傳染病專家傳染病專家 肝病專

39、家肝病專家 牙醫(yī)牙醫(yī) 疼痛控制專家疼痛控制專家 風濕科醫(yī)生風濕科醫(yī)生 精神病精神病/心理專家心理專家 遺傳學家遺傳學家/遺傳學顧問遺傳學顧問 婦產科醫(yī)生婦產科醫(yī)生 其他其他p 專業(yè)人員的重要性專業(yè)人員的重要性 醫(yī)學專家指導下有效管理病人醫(yī)學專家指導下有效管理病人 護理協調血友病病人護理協調血友病病人/家庭的和諧關系家庭的和諧關系 確保治療的依從性確保治療的依從性 執(zhí)行包括預防治療在內的治療方案執(zhí)行包括預防治療在內的治療方案 維持訓練維持訓練/家庭自我注射家庭自我注射 預防出血預防出血/合并癥合并癥2021/5/756非綜合關懷非綜合關懷 綜合關懷綜合關懷2021/5/757FVIII抑制物定義

40、抑制物定義 體內產生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗體（即中和抗體）引起FVIII水平降低，包括兩大類： 同種免疫抗體同種免疫抗體（allo- antibodies）: 血友?。℉A）患者輸注FVIII制品后產生的抗FVIII抗體. 自身免疫抗體自身免疫抗體（Auto-antibodies ，獲得性FVIII抑制物) 非血友病患者自發(fā)產生的抗FVIII抗體.2021/5/758HA抑制物發(fā)生率抑制物發(fā)生率 發(fā)生率: 22-33% 產生時間 (平均暴露抗原時間) 9-11 天（ 6個 rFVIII試驗 ,Lusher 1999) 9-49 天（ 12 個回顧性研究, Kr

41、euz 1999) 2021/5/759FF抑制物產生機制抑制物產生機制 FVIII抗體生成是依賴T細胞的過程： 抗原呈遞細胞、T細胞和B細胞等多種細胞相互作用的結果. 細胞表面分子遺傳易感性：主要組織相容性復合物（MHC）、 T細胞受體、細胞因子受體、各種免疫調節(jié)分子. 環(huán)境因素2021/5/760產生抑制物的高危因素產生抑制物的高危因素遺傳遺傳因素 基因突變: 大的缺失, 倒位, 無義突變 HLA基因型; MHCI/II 基因突變 炎癥細胞因子的多態(tài)性 IL10: IL10G TNF 308GA (AA vs GA or GG OR 19.2; 95%CI 2.4-156.5; )抗體產生

42、家族史陽性抗體產生家族史陽性開始治療年齡小開始治療年齡小: 嚴重程度 (vs 輕-中型)預防預防 按需治療按需治療. FVIII 制劑的抗原性 (有爭議) 種族種族 (黑人 白人)Man-Chiu Poon, 2021/5/7612021/5/762抑制物的篩選抑制物的篩選 常規(guī)篩選常規(guī)篩選 成人: 一年或根據臨床指證 兒童: 每 3-12月 或 每10-20 暴露天 手術前手術前 當對治療反應差當對治療反應差 抑制物測定 如測不到抑制物但高度懷疑 FVIII 輸注后恢復降低 FVIII 輸注后半衰期縮短 (T-1/2)2021/5/763實驗室檢查實驗室檢查1、篩選試驗： PT，TT正常，A

43、PTT延長.2、混合試驗：延長的APTT不能被正常血漿糾正； F:C減少，且隨孵育時間呈進行性下降。3、FVIII抑制物滴度測定 (Bethesda方法) ：4 、Nijmegen改良法：將患者血漿與緩沖后的正常人血漿共同溫育 以保證體系pH穩(wěn)定，并將緩沖后的正常血漿與乏F血漿對照， 提高準確性與敏感性。2021/5/764 ELISA試驗 可測定自身和同種抗FVIII抗體。 敏感性Bethesda法10倍。 二期法FVIII:C 鑒別FVIII減低? FVIII自身抗體? LA陽性 + FVIII:C正?；蛟黾印?021/5/76503691215110100殘余FVIII活性(%)孵育時間

44、（h） FVIIIFVIII抑制物抑制物I I型與型與IIII型的動力學模式型的動力學模式 I型，HA，完全滅活VIII:C ,無殘余FVIII:C。 II型，AH，快速滅活期，后為平臺期，有殘余FVIII:C。2021/5/766實驗室實驗室檢查檢查 排除LA： 依賴磷脂的試驗：血小板中和試驗、稀釋的喹 蛇毒 試驗（dRVVT）、組織凝血活酶抑制試驗、高嶺土凝血時間等延長; 不能立即被正常血漿糾正； 補充外源磷脂縮短或糾正。2021/5/767診斷與鑒別診斷診斷與鑒別診斷 診斷診斷HA出血癥狀突然加重，頻率增加，或對以往治療無效;F:C減少; 血漿中存在時間依賴性F抑制物。 FVIII 輸注

45、后恢復降低; 半衰期縮短 (T-1/2) FVIII 輸注后恢復降低 FVIII 輸注后半衰期縮短 (T-1/2)2021/5/768 診斷與鑒別診斷診斷與鑒別診斷鑒別： （1）獲得性血友病： 多成年發(fā)病，很少關節(jié)畸型，既往無出血史，無陽性家族史，男女均可發(fā)病。 （2）LA：FVIII多10%，易發(fā)生血栓。 2021/5/769治療治療 原則原則: 積極控制急性出血； 清除抗體或抑制抗體的產生。 根據: 抗體的滴度；患者免疫反應類型；出血程度及FVIII:C。 抗體滴度有時并非與出血嚴重程度平行。2021/5/770低水平抑制物 (5 BU)(5 BU) 有些是短暫的 VIII因子治療, 可產

46、生自然耐受高水平抑制物高水平抑制物 ( 5 BU) 可能持續(xù)數年，常終生有關定義有關定義Man-Chiu Poon , MD slide 342021/5/771止血止血1、 FVIII濃縮物（hFVIII） 大劑量、高純度?？贵w5BU有效。 初始 50-100 IU/kg，隨后10u/(kg.h ) 維持 或大劑量 2g，q1-4h，此外每1BU抗體額外給20IU。2、重組FVIII濃縮物（rFVIII）： 20 IU/kg/ BU抗體 ，再加 40 IU 或首次100-200 IU/kg，續(xù)4-14 IU/(kg.h), iv gtt。2021/5/772豬豬FVIII濃縮物（濃縮物（Hy

47、ate-C, pFVIII） 豬與人FVIII結構有高度同源性， 與人FVIII制品相似, 且不易與人FVIII抗體發(fā)生交叉反應。 適用高反應型抑制物且嚴重出血患者的治療(國內尚無)。 付作用：輕度發(fā)熱，皮疹，血小板減少，偶爾有變態(tài)反應。 約30%產生抗豬FVIII抗體。 2021/5/773F旁路制劑旁路制劑-不依賴不依賴 FVIII/FIX的止血制劑的止血制劑 （1）凝血酶原復合物(PCC)：含FII，FIX，FX，FVII和酶原，磷脂。 75-125U/kg/次，q12-24h/d，30Bu，且對潑尼松龍治療無效;危及生命的大出血。 應與免疫抑制劑聯合用以獲得長期緩解和防止抗體再出現。2

48、021/5/779 免疫抑制劑免疫抑制劑 抗體5Bu：潑尼松1mg/kgd+CTX12mg/kgd,有效率60%70%。 其他免疫抑制劑方案： 潑尼松+CTX+VCR; 潑尼松+硫唑嘌呤; 潑尼松+環(huán)孢素A （200300mg/d）2021/5/780挽救免疫抑制挽救免疫抑制/調節(jié)治療調節(jié)治療 Azathioprime Rituximab (anti-CD20) (Stasi R et al, Blood 2004;103:4424-8) 375mg/M2/wk x4 10 patients 8 (4-96 BU) CR; 2 (100 BU) PR add pulse pred, CR 3 relapse CR with re-treatment Cyclosporine (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8) 2 CDA (Cladribine (Sallah S et al. Blood 2003;101:943-5)2021/5/781免疫耐受誘導免疫耐受誘導 (ITI) 反復輸注凝血因子 可誘導耐受,根除抑制物 機制: 尚未完全清楚 誘導特異性 T-LC活性,限制 T-cell 對凝血因子反應 抗-特異性抗體2021/5/782免疫耐受方案免疫耐受方案方案方案劑量劑量反應反應成