THYMOCore_AA

1、即復寧再生障礙性貧血的一線治療ATG內(nèi)容概要l 再生障礙性貧血(AA)的背景回顧l 高效免疫抑制劑即復寧的產(chǎn)品概況l 即復寧在AA免疫抑制治療(IST)中的關(guān)鍵性臨床研究內(nèi)容概要l 再生障礙性貧血(AA)的背景回顧l 高效免疫抑制劑即復寧的產(chǎn)品概況l 即復寧在AA免疫抑制治療(IST)中的關(guān)鍵性臨床研究再生障礙性貧血(AA)概述中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組. 中華血液學雜志 2010; 31(11):790-792.病因 先天性/獲得性 目前普遍認為，原發(fā)性獲得性再生障礙性貧血主要由于T淋巴細胞異常活化、功能亢進引起，最終導致骨髓損傷、自身造血干細胞和祖細胞過度凋亡、造血功能衰竭

2、。疾病特點 以骨髓造血功能衰竭、全血細胞減少為特征臨床表現(xiàn) 貧血、出血與感染AA的分類1. 中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組. 中華血液學雜志 2010; 31(11):790-792.2. Marsh JCW, et al. Brit J Haematol 2009; 147:43-70.非重型AA (NSAA)重型AA (SAA)極重型AA (VSAA)AA先天性范可尼貧血等 (15-20%)獲得性繼發(fā)性(病毒、藥物、射線等)原發(fā)性(原因不明，70-80%)l 疾病程度確定 (分型)l 疾病分類獲得性AA的病因l直接毒性損傷 醫(yī)源性 放射線 化療 苯 某些藥物的中間代謝產(chǎn)物l免疫

3、介導損傷 特發(fā)性 肝炎相關(guān)性 通常在肝炎急性期后2-3月發(fā)生 年輕人常見 所有新診斷AA需檢查 肝功能；肝炎病毒A、B、C及EBV、CMV；HIV 妊娠 某些藥物的中間代謝產(chǎn)物 自身免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)性 RA、ITP、銀屑病、硬皮病等Alicia Rov 2011AA的診斷：臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)SAA/VSAANSAA一般情況起病急，進展快、病情重l程度輕，易控制l久治無效者可有顱內(nèi)出血l可進展為SAA貧血皮膚粘膜蒼白、頭昏、心悸、氣短，進行性加重感染發(fā)熱，常合并敗血癥出血l皮膚粘膜出血點或瘀斑l深部臟器出血(嘔血、咯血、便血、血尿、顱內(nèi)出血)內(nèi)科學. 第7版：579AA的診斷標準：嚴重度分型分型特

4、點SAA(Camitta et al, 1975)l骨髓細胞增生程度正常的25%，或25-50%且殘留造血細胞*30%l且血常規(guī)具備下列3項中的2項： 中性粒細胞計數(shù)0.5109/L；血小板計數(shù)20109/L；網(wǎng)織紅細胞計數(shù)20109/LVSAA(Bacigalupo et al, 1988)l血象：中性粒細胞計數(shù)0.2109/Ll其余同SAANSAA達不到SAA及VSAA診斷標準的患者*指與正常對照組相比的骨髓象Marsh JCW, et al. Brit J Haematol 2009; 147:43-70.再障與相關(guān)疾病的病理生理過程MDSDKCSDSAAAA/PNHPNHLGLAML低

5、增生性MDSPNH：陣發(fā)性睡眠性血經(jīng)蛋白尿自身免疫?。憾喟l(fā)性硬化癥，結(jié)腸炎，葡萄膜炎，1型-糖尿病等Young NS, et al. Blood 2006; 108(8):2509-2519.AA的鑒別診斷：與其它類型的AA鑒別l遺傳性AA：家族史遺傳背景 如FA：伴發(fā)育異常；“Fanconi”基因l繼發(fā)性AA：有明確誘因 電離輻射、化學毒物、藥物暴露史 嚴重疾?。耗I衰、敗血癥、晚期腫瘤等內(nèi)科學. 第7版：579AA的鑒別診斷：與其它全血細胞減少性疾病鑒別 (1)lPNH 血紅蛋白尿 Ham試驗、CoF試驗、mCLST試驗lMDS 髓系細胞相關(guān)抗原（CD13、CD33、CD34）表達增多 造血

6、祖細胞培養(yǎng)集簇增多、集落減少 染色體核型異常內(nèi)科學. 第7版：580AA的鑒別診斷：與其它全血細胞減少性疾病鑒別 (2)l自身抗體介導的全血細胞減少 Evans綜合征：外周成熟血細胞自身抗體 免疫相關(guān)性全血細胞減少：骨髓未成熟血細胞自身抗體 外周網(wǎng)織紅細胞或中性粒細胞比例不低或增高 骨髓紅系細胞比例不低且易見“紅系造血島” 對糖皮質(zhì)激素或靜脈免疫球蛋白治療反應(yīng)好l急性造血功能停滯 骨髓涂片尾部可見巨大原始紅細胞 自限性病程內(nèi)科學. 第7版:580AA的鑒別診斷：與其它全血細胞減少性疾病鑒別 (3)l急性白血病 原始粒、單或原始淋巴細胞明顯增多 白血病融合基因l漸變性大細胞淋巴瘤/惡性組織細胞病

7、 非感染性高熱 肝、脾、淋巴結(jié)腫大 黃疸、出血 多部位骨髓檢查：異常淋巴細胞或組織細胞內(nèi)科學. 第7版：580AA的治療目標l恢復骨髓造血l獲得長時間無事件生存l近期目標 加快造血恢復 提高一次治療的有效率 降低復發(fā)率張鳳奎等. 中國醫(yī)院用藥評價與分析. 2011,11(10):870-871AA的治療策略與治療手段Bacigalupo A, et al. Hematol Oncol Clin N Am 2009; 23:159-170.中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組. 中華血液學雜志 2010; 31(11):790-792.造血干細胞移植 (HSCT)成分輸血、細胞因子、抗感染

8、、祛鐵治療等支持治療ATG/ALG與CSA聯(lián)合治療免疫抑制治療 (IST)HLA相合同胞供者HSCT 40歲SAA的首選治療HLA相合非親緣供者HSCT 僅適用于ATG/ALG+CsA治療無效的年輕SAA患者治療策略l正確診斷l(xiāng)盡早行支持治療l盡早檢測患者及其家人的HLA配對情況l當無法獲得親緣供者時，積極尋找非親緣供者l盡早行骨髓移植或免疫抑制治療l不因過敏性反應(yīng)輕易停止ATG治療l將患者納入新型前瞻性試驗ATG的起效機制Mohty M. Leukemia 2007; 21:1387-1394.未成熟DCCD4同種異體抗原淋巴結(jié)CD8CD4DCDC活化的成熟DC成熟DC (遷移至淋巴結(jié))Tr

9、egNKTTregNKT外周組織CD8CD4DC：樹突狀細胞B14424血液與外周淋巴組織中的T細胞清除作用誘導B細胞凋亡調(diào)節(jié)細胞表面分子 (粘附與趨化因子受體)，干擾白細胞/內(nèi)皮細胞相互作用干擾DC細胞的功能特性 (成熟與遷移)激活Treg細胞與NK-T細胞NKTCD4CD4BBDCCD8CD8CD8CD81TregTregCD4135SAA的治療l過去，SAA的死亡率相當高 對于將輸血及抗生素作為主要治療的SAA患者，在確診后的12至24個月內(nèi)，死亡率高達80%-90%1lHSCT是SAA的根治性治療 提高SAA患者的生存率至70%左右1 我國特殊的家庭構(gòu)成，使HLA相合同胞供者日益減少3

10、 從骨髓庫中尋找HLA相合供體仍存在困難3l免疫抑制治療是SAA的標準一線治療4 IST降低了SAA的死亡率及輸血需求11. Myer SA, et al. AACN Clinical Issues 2002; 13(2):169-191.2. Kim HJ, et al. Bone Marrow Transplant 2003; 31(2):79-86.3. 馬潔等. 中國小兒血液與腫瘤雜志 2009; 14(2):71-74.4. 中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組. 中華血液學雜志 2010; 31(11):790-792.中國專家共識 SAA40歲SAA40歲、無HLA相合同胞

11、供者SAAATG/ALG聯(lián)合環(huán)孢素(CSA)的免疫抑制治療+促造血治療標準一線治療推薦使用即復寧中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾病(貧血)學組. 中華血液學雜志 2010; 31(11):790-792.內(nèi)容概要l 再生障礙性貧血(AA)的背景回顧l 高效免疫抑制劑即復寧的產(chǎn)品概況l 即復寧在AA免疫抑制治療(IST)中的關(guān)鍵性臨床研究高效免疫抑制劑 即復寧l即復寧生產(chǎn)工藝獨特，品質(zhì)卓越l即復寧具有多途徑的免疫調(diào)節(jié)作用機制l即復寧抗體譜廣，抗原特異性高l在相同劑量下，即復寧的效價為ATG-F的2-5倍1,21. Data on file. Sanofi Corporation.2. Bacigal

12、upo A, et al. Bone Marrow Transplantation 2005;35:225-231.兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(25mg/支)，法國進口即復寧生產(chǎn)工藝獨特，品質(zhì)卓越Data on file. Sanofi Corporation.即復寧具有多途徑的免疫調(diào)節(jié)作用機制 清除血液與外周淋巴組織中的T細胞 干擾樹突狀細胞的功能特性，影響T細胞的活化 激活Treg細胞與NK-T細胞，抑制T細胞活化調(diào)節(jié)細胞免疫樹突狀細胞：機體功能最強的抗原遞呈細胞，可激活靜息期T細胞，產(chǎn)生免疫應(yīng)答Treg細胞：作為調(diào)節(jié)性T細胞，能夠抑制T細胞，產(chǎn)生免疫耐受NK-T細胞：具有T細胞受體，可抑制

13、自身免疫反應(yīng)Mohty M. Leukemia 2007; 21(7):1387-94.即復寧抗體譜廣，抗原特異性高 11. Data on file. Sanofi Corporation.2. Tsuge I, et al. Current Therapeutic Research 1995;56(7):671-677.3. Bourdage JS, et al. Transplantation 1995;59(8):1194-1200.免疫原或靶點宿主抗原特異性1-3T細胞其他免疫細胞IL-2R即復寧來源于心臟手術(shù)中摘除的兒童胸腺內(nèi)的靜息期人胸腺細胞兔ATG-FJurkat細胞(人T淋巴

14、母細胞樣細胞系)兔即復寧抗體譜廣，抗原特異性高 2Berges, et al. 9th Basic Science Symposium of the International Transplantation Society 2005;Abstr 72.樹突狀細胞結(jié)合力即復寧ATG-FCD80CD38CD11cCD123CD83CD36CD40HLA-DR即復寧具有更多循證醫(yī)學數(shù)據(jù)支持 *分別以“Thymoglobulin”與“Anti-human T Lymphocyte Porcine Immunoglobulin”為關(guān)鍵詞進行文獻檢索*分別以“即復寧”、“抗人T細胞豬免疫球蛋白、豬抗人淋

15、巴細胞免疫球蛋白、豬抗淋巴細胞” 為關(guān)鍵詞進行文獻檢索即復寧具有更嚴格的產(chǎn)品質(zhì)量標準歐洲質(zhì)量標準中國質(zhì)量標準即復寧抗人T細胞豬免疫球蛋白即復寧是唯一被SFDA批準用于治療再生障礙性貧血的進口ATG產(chǎn)品1,21. 即復寧產(chǎn)品說明書.2. ATG-F產(chǎn)品說明書.即復寧在治療再生障礙性貧血中的推薦劑量即復寧產(chǎn)品說明書.再生障礙性貧血推薦劑量2.5-3.5mg/kg/天療程5天累積劑量12.5-17.5mg/kg即復寧的用藥注意事項l即復寧的推薦用法l即復寧的藥代動力學l即復寧的用藥不良反應(yīng)l即復寧的用藥監(jiān)測即復寧的推薦用法l與幾種免疫抑制劑聯(lián)合用藥l靜輸前，應(yīng)使用日需要量的靜脈皮質(zhì)醇和抗組胺類藥物l

16、將即復寧溶解后，用等滲0.9%氯化鈉溶液或5%的葡萄糖溶液稀釋靜滴l選擇大靜脈緩慢滴注l調(diào)節(jié)靜滴速度，使總滴注時間不短于4小時即復寧產(chǎn)品說明書.即復寧的藥代動力學Regan JF, et al. Transpl Immunol 2001; 9(1):29-36.1.5 mg/kg/d6-14d使用即復寧后的平均T細胞計數(shù)變化Thymoglobulin PI.Clinical study Phase 3, n=12Collected using flow cytometry即復寧的用藥不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)即復寧產(chǎn)品說明書.l 全身性副反應(yīng)寒戰(zhàn)、發(fā)熱低血壓心跳過速嘔吐、呼吸困難l 局部副反應(yīng)輸液

17、處局部疼痛末梢血栓性靜脈炎l 發(fā)生時間：最常見和最嚴重的副反應(yīng)發(fā)生在第一次滴注后l 預(yù)防 (降低或減輕副反應(yīng)的發(fā)生)應(yīng)用皮質(zhì)醇和抗組胺制劑進行預(yù)防治療減慢低速或增加稀釋液量 (等滲0.9%氯化鈉溶液或5%的葡萄糖溶液)即復寧的用藥不良反應(yīng)：少見/罕見不良反應(yīng)報道即復寧產(chǎn)品說明書.l 遲發(fā)性過敏反應(yīng)血清病 發(fā)熱、搔癢、皮疹伴有關(guān)節(jié)和肌肉痛l 與所產(chǎn)生的抗體有關(guān)的副反應(yīng)交叉反應(yīng)導致的中性粒細胞減低血小板減少l免疫過度抑制相關(guān)副反應(yīng)感染性合并癥罕見惡性腫瘤發(fā)生時間：治療前2天/治療結(jié)束后預(yù)防 (降低或減輕副反應(yīng)的發(fā)生與嚴重程度)監(jiān)測白細胞和血小板計數(shù)應(yīng)特別謹慎協(xié)同使用曾經(jīng)使用過的免疫抑制劑治療罕見發(fā)

18、生時間：初次使用后7-15日即復寧的用藥監(jiān)測l 淋巴細胞計數(shù) (總淋巴細胞和/或T細胞亞群) 幫助評估T細胞清除的程度1l 白細胞和血小板計數(shù) 已確定血小板減少和/或白細胞減少，可能是由抗體交叉反應(yīng)所引起的；這些反應(yīng)可能會在治療的最初2天或治療后發(fā)生，劑量調(diào)整后癥狀可緩解1l CMV抗原血癥測試 每周檢測一次1 也有其他的檢測日程被采用：(如，+1天+30天每周檢測1次，然后每周兩次直到+100天) 2l 血漿EBV DNA測定 每周兩次11. Data on file. Sanofi Corporation.2. Bacigalupo A, et al. Biol Blood Marrow

19、Transplantation 2002;8:656-661.即復寧：原研標準，品質(zhì)保證內(nèi)容概要l 再生障礙性貧血(AA)的背景回顧l 高效免疫抑制劑即復寧的產(chǎn)品概況l 即復寧在AA免疫抑制治療(IST)中的關(guān)鍵性臨床研究即復寧在AA免疫抑制治療(IST)中的關(guān)鍵性臨床研究AA的IST治療一線治療二線治療 (復發(fā)/難治性AA)即復寧一線治療成人SAA患者曹慧敏等. 中國血液學雜志 2011; 32(1):38-42.u 血清病預(yù)防：口服潑尼松u ANC100g/L 血小板計數(shù)100109/L 絕對中性粒細胞計數(shù)1.5109/LlGPR(良好部分緩解)標準：至少須滿足以下任意兩項條件 脫離輸注血

20、制品 血紅蛋白80g/L 血小板計數(shù)50109/L 絕對中性粒細胞計數(shù)1.0109/L曹慧敏等. 中國血液學雜志 2011; 32(1):38-42.即復寧一線治療再生障礙性貧血的有效率達80%以上曹慧敏等. 中國血液學雜志 2011; 32(1):38-42.治療有效率 (%)即復寧一線治療再生障礙性貧血的3年總生存率達80%以上Cao HM, et al. Chin J Hematol 2011; 32(1):38-42.3年生存率 (%)CR：完全治療反應(yīng)；GPR：良好部分反應(yīng)；PR：部分治療反應(yīng)；NR：無治療反應(yīng)緩解患者脫離血制品輸注所需時間曹慧敏等. 中國血液學雜志 2011; 32

21、(1):38-42.10-210天0-210天2-166天有效率亞組分析曹慧敏等. 中國血液學雜志 2011; 32(1):38-42.有效率%P值G-CSF治療反應(yīng) 達G-CSF反應(yīng)標準 (n=27)100 無G-CSF治療反應(yīng) (n=40)67.50.001網(wǎng)織紅細胞與淋巴細胞絕對值 (109/L) 網(wǎng)織紅細胞10且淋巴細胞絕對值1.5 (n=16)100 網(wǎng)織紅細胞10且淋巴細胞絕對值0.05G-CSF治療反應(yīng) 達G-CSF治療反應(yīng) (n=27)96.0 無G-CSF治療反應(yīng) (n=40)80.90.205中位隨訪16 (3-66)個月不良反應(yīng)不良反應(yīng) (%)靜脈輸注即復寧即刻不良反應(yīng)靜

22、脈輸注即復寧后2-3周發(fā)熱10083.6皮疹6.350.8寒戰(zhàn)86.1-頭痛7.6-心悸18.9-關(guān)節(jié)疼痛5.1-肌肉、骨骼疼痛-57.4口腔潰瘍-37.7惡心、嘔吐-16.4腹瀉-11.5血清病反應(yīng)-77.2曹慧敏等. 中國血液學雜志 2011; 32(1):38-42.u上述不良反應(yīng)癥狀較輕，經(jīng)對癥處理后均能恢復，患者可較好耐受即復寧聯(lián)合環(huán)孢素A一線治療成人SAA患者緩解率高，不良反應(yīng)輕微即復寧一線治療中國AA患兒Fang JP, et al. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(1):45-50.回顧性研究GM-GSF：重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子；G-CS

23、F：粒細胞集落刺激因子；EPO：紅細胞生成素AA患兒 (N=51)SSL-6組 (n=11)康力龍0.1-0.3mg/kg/d 山莨菪堿 0.5-2mg/kg/d 左旋咪唑2.5mg/kg/d3/w 硝酸一葉萩堿8mg/d給藥3-6個月后逐漸停藥 CSA組 (n=16) 口服環(huán)孢素A 9-12mg/kg/d起2周，血藥濃度維持在150-300g/L，當血細胞計數(shù)穩(wěn)定超過1個月或脫離輸血，則逐漸減量至5mg/kg/d，至少維持9個月IST組 (n=24) 即復寧2.5mg/kg/d5 環(huán)孢素A (用法同CSA組) 大劑量球蛋白+大劑量甲基強的松 GM-GSF/G-CSF/EPO 評估療效患者特征

24、患者特征男性/女性 (n)39/12中位年齡 (范圍，歲)8.3 (4-15)病程 (范圍)10.4個月 (1個月-5.1年)SAA/CAA (n)44/7SAA-I/SAA-II (n)27/17中位隨訪期 (范圍，月)79 (6-115)SAA：重癥再生障礙性貧血；CAA：慢性再生障礙性貧血Fang JP, et al. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(1):45-50.緩解率亞組分析：SAA vs CAAFang JP, et al. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(1):45-50.n=22n=9n=13n=2n=2n=3P0

25、.05P0.05緩解率亞組分析：SAA-I vs SAA-IIFang JP, et al. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(1):45-50.n=13n=7n=7n=9n=2n=6P0.05緩解率Fang JP, et al. Pediatr Hematol Oncol 2006; 23(1):45-50.P0.05P0.05與環(huán)孢素和SSL-6治療組相比，含即復寧的免疫抑制療法最為有效，該研究數(shù)據(jù)建議發(fā)展中國家的AA患兒應(yīng)接受含即復寧的IST方案作為一線治療即復寧一線治療中國SAA患兒劉麗媛等. 中華血液學雜志 2009; 30(11):749-753.回顧性

26、分析患者基線特征 (n)男性/女性35/33年齡 (歲) 15-1819型別 SAA37 VSAA31 患者基線特征 (n)網(wǎng)織紅細胞計數(shù)，絕對值 (109/L) 10.038 10.030淋巴細胞計數(shù)，絕對值 (109/L) 60天38/30初治SAA患兒 (N=68) 中位年齡12歲 (3-17歲) 無HLA相合血緣供者/拒絕接受HSCT治療 即復寧3.75mg/kg/d5 口服環(huán)孢素A 3mg/kg/d起 q12h 服藥1周后監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整劑量，使血清谷濃度維持在150-250g/L rhG-CSF 5g/kg/d評估療效、不良反應(yīng)u 血清病預(yù)防：口服潑尼松l中位隨訪14.5 (3-

27、64)個月治療有效率緩解率 (%)總體 (N=68)67.6 IST后3個月 (n=68)48.5 IST后6個月 (n=67)67.2獲治療反應(yīng)患兒脫離輸注血液制品中位時間 (范圍，天)總體53 (0-225) 紅細胞43.5 (0-225) 血小板43 (0-225)劉麗媛等. 中華血液學雜志 2009; 30(11):749-753.IST療效相關(guān)因素分析 (一)劉麗媛等. 中華血液學雜志 2009; 30(11):749-753.療效分析CR (n)CPR (n)PR (n)NR (n)有效率 (%)P值性別 男性 (n=35)1566877.10.120 女性 (n=33)68514

28、57.6年齡 (歲) 15-18 (n=19)765194.70.05*型別 SAA (n=37)1397878.40.067 VSAA (n=31)8541454.8G-CSF治療后獲緩解 是 (n=34)1296779.415-18歲患兒治療有效率顯著優(yōu)于15歲患兒IST療效相關(guān)因素分析 (二)劉麗媛等. 中華血液學雜志 2009; 30(11):749-753.療效分析CR (n)GPR (n)PR (n)NR (n)有效率 (%)P值網(wǎng)織紅細胞計數(shù)，絕對值 (109/L) 10.0 (n=38)9951560.50.197 10.0 (n=30)1256776.7淋巴細胞計數(shù)，絕對值

29、(109/L) 60天 (n=30)7571163.3生存率劉麗媛等. 中華血液學雜志 2009; 30(11):749-753.3年生存率 (%)總體 (N=68)84.3CR+GPR (n=35) 100PR (n=11) 88.9NR (n=22) 67.6CR vs PR (P=0.127)；CR vs NR (P=0.006)；GPR vs PR (P=0.248)；GPR vs NR (P=0.044)；PR vs NR (P=0.309)生存時間 (月)30201040506070020406080100生存率 (%)NR組PR組CR+GPR組GPR：良好部分緩解；NR：未緩解不

30、良反應(yīng)不良反應(yīng) (%)靜脈輸注即復寧即刻不良反應(yīng)靜脈輸注即復寧后2-3周發(fā)熱84.569皮疹5.652.1寒戰(zhàn)81.7-頭痛5.6-心悸11.3-關(guān)節(jié)疼痛8.5-肌肉、骨骼疼痛-47.9多發(fā)性口腔潰瘍-7.0惡心、嘔吐-9.9血清病反應(yīng)-84.5u不良反應(yīng)和血清病反應(yīng)輕微，經(jīng)對癥處理均可控，多能很好耐受劉麗媛等. 中華血液學雜志 2009; 30(11):749-753.一線應(yīng)用即復寧聯(lián)合環(huán)孢素治療SAA/VSAA患兒安全有效即復寧一線治療中國VSAA患兒前瞻性研究馬潔等. 中國小兒血液與腫瘤雜志 2009; 14(2):71-74.VSAA兒童患者 (N=14) 無血緣完全相合骨髓供者 確診

31、后立即治療 即復寧4mg/kg/d5 環(huán)孢素A 3-5mg/kg/d，達到一定血濃度 (放免法測定血清200-400mg/ml)，定期監(jiān)測生化指標和血藥濃度調(diào)整劑量，至血液學緩解后繼續(xù)鞏固治療，目前所有患者均未停藥評估療效及安全性u 其他用藥：加強支持治療，積極防治感染患者基線特征 男性/女性 (n)7/7發(fā)病年齡 2歲8月-10歲中位年齡6.5歲病程2周-3月l基本治愈貧血和出血消失血紅蛋白：6歲110g/L，6歲120g/L白細胞4.0109/L，血小板80109/L隨訪1年以上無復發(fā)l緩解貧血和出血消失血紅蛋白：6歲110g/L，6歲120g/L白細胞約3.5109/L，血小板有一定程度

32、增加隨訪3個月以上病情穩(wěn)定或繼續(xù)進步療效分析l隨訪及復查過程中無惡性疾病事件、復發(fā)病例 (n=11)馬潔等. 中國小兒血液與腫瘤雜志 2009; 14(2):71-74.療效有效率11/14 (78.6%) 基本治愈5例 緩解6例中位起效時間 (范圍，月)4 (3-7)死亡率 (死于嚴重感染)2/14 (14.3%)1年以上生存率85.7%不良反應(yīng)及并發(fā)癥馬潔等. 中國小兒血液與腫瘤雜志 2009; 14(2):71-74.不良反應(yīng)%發(fā)生時間 (即復寧治療后)處理與結(jié)局過敏反應(yīng)85.711例次：第1天1例次：第2天減緩或暫停即復寧治療，同時加快甲強龍靜滴速度，癥狀均可消失遲發(fā)血清病反應(yīng)57.1

33、5-12天甲基潑尼松龍靜滴可控并發(fā)癥感染感染發(fā)生時間 (n)71.4% 即復寧治療后1個月8 即復寧治療后1-2個月1 即復寧治療后2-3個月1感染類型 (例次) 上呼吸道感染5 消化道感染4 大腸埃希桿菌敗血癥3 肺炎克雷白菌敗血癥1u 無病例因不良反應(yīng)停藥即復寧聯(lián)合環(huán)孢素的強烈免疫抑制治療一線治療中國VSAA患兒，起效快、反應(yīng)率高、療效好、不良反應(yīng)可控，是治療缺乏合適移植供體，隨時面對出血、感染等死亡威脅的VSAA患兒的有效治療方法即復寧在AA免疫抑制治療(IST)中的關(guān)鍵性臨床研究AA的IST治療一線治療二線治療 (復發(fā)/難治性AA)即復寧二線治療SAA患者Di Bona E, et a

34、l. Br J Haematol 1999; 107(2):330-334.多中心研究二線治療 (N=30) 即復寧3.5mg/kg/d5 甲基潑尼松2mg/kg/d D1-5，1mg/kg/d D6-10，30天內(nèi)逐漸減量 環(huán)孢素A 5mg/kg/d D1-180，之后逐漸減量 G-CSF 5g/kg/d D1-90獲得性SAA患者 (N=100) h-ALG 15mg/kg/d5 環(huán)孢素A 5mg/kg/d180 G-CSF 5g/kg/d90骨髓移植 有合適供者未緩解患者特征患者特征中位范圍年齡 (歲)18.52-67男性/女性 (n)17/13-中性粒細胞 (109/L)0.20-5血

35、小板 (109/L)51-33出血：是/否 (n)14/16-感染：是/否 (n)11/19-診斷至一線治療時間 (天)274-457一線至二線治療時間 (天)15158-361隨訪期 (天)914121-2278Di Bona E, et al. Br J Haematol 1999; 107(2):330-334.即復寧治療難治性再生障礙性貧血的總有效率近80%N=30患者 (%)Di Bona E, et al. Brit J Haematol. 1999;107:330-334.這是一個多中心研究，入組30名一線治療（h-ALG+環(huán)孢素+G-CSF）無效的SAA患者，給予R-ATG(3

36、.5 mg/kg/d *5d), 環(huán)孢素5 mg/kg, 口服 *6m, G-CSF 5 mg/kg, 皮下注射*3m。第一次和第二次治療相隔151天。即復寧治療難治性再生障礙性貧血的5年總生存率可達90%以上93%診斷后天數(shù)生存率 (%)0365730109514605年219025556080100Di Bona E, et al. Brit J Haematol. 1999;107:330-334.緩解患者血液學恢復Di Bona E, et al. Br J Haematol 1999; 107(2):330-334.血液學恢復部分緩解完全緩解P值患者 (n)149男性/女性 (n)1

37、0/47/20.7血紅蛋白 (g/dL)11.8 (9.7-15)13 (11.5-15)0.1中性粒細胞 (109/L)1.3 (0.2-2.3)2.1 (2-5)0.0008血小板 (109/L)58 (40-117)140 (100-212)0.002一線至二線治療時間 (天)167 (58-226)126 (89-361)0.3二線治療至緩解時間 (天)150 (23-377)61 (14-196)0.04l7/13例女性患者未獲緩解，所有男性患者皆獲得緩解 (P=0.0006)至緩解時間Di Bona E, et al. Br J Haematol 1999; 107(2):330-

38、334.至緩解時間完全緩解患者 (n=9) 61天部分緩解患者 (n=14) 150天P=0.04時間 (天)20010000.00.20.40.60.81.0緩解患者比例 300400OSDi Bona E, et al. Br J Haematol 1999; 107(2):330-334.OS (%)總體 (N=30)93 緩解患者100 未緩解患者71 P值0.01時間 (天)1095146018252190255573036500.600.801.00總生存概率支持即復寧作為h-ALG治療失敗的SAA患者的二線治療，其極佳的生存率可將非血緣供者的骨髓移植推遲為三線治療即復寧用于復發(fā)/難治性SAA患者Scheinberg P, et al. Br J Haematol 2006; 133(6):622-627.回顧性分析復發(fā)/難治性SAA患者 (N=43) 不包括先天性AA 既往h-ATG方案治療后未獲緩解或復發(fā) 即復寧3.5mg/kg/d5 環(huán)孢素A 10mg/kg/d po D1起，維持血藥濃度200400ng/ml至 少6個月評估療效u 血清病預(yù)防：口服潑尼松；預(yù)防卡氏肺孢子蟲：噴他脒患者基線特征難治性A