藥物合成-第三節(jié)-降級(jí)反應(yīng)(pcy)資料

1、藥物合成-第三節(jié)-降級(jí)反應(yīng)(pcy)l不飽和烴類的斷裂氧化不飽和烴類的斷裂氧化l鄰二醇的斷裂氧化鄰二醇的斷裂氧化l鹵仿反應(yīng)鹵仿反應(yīng)l羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)l羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)l醛糖的降解反應(yīng)醛糖的降解反應(yīng)lBarbier-Wieland Barbier-Wieland 反應(yīng)反應(yīng)l羧酸的氧化脫羧反應(yīng)羧酸的氧化脫羧反應(yīng)3 31 1 不飽和烴類的斷裂氧化不飽和烴類的斷裂氧化 3.1.1 3.1.1 用高錳酸鉀鹽氧化用高錳酸鉀鹽氧化 a. a. 是一種通用氧化劑，可以氧化各種可以被氧化的基團(tuán)是一種通用氧化劑，可以氧化各種可以被氧化的基團(tuán)。能溶于丙

2、酮、醋酸、叔丁醇等中。能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。 b. b. 堿性或中性介質(zhì)和強(qiáng)酸性介質(zhì)中具有不同氧化性能：堿性或中性介質(zhì)和強(qiáng)酸性介質(zhì)中具有不同氧化性能： 2KMnO4+ H2O2MnO2+2KOH+ 3O2KMnO4+2+3O35MnSO4H2OH2SO4K2SO4+KMnO4/(C8H17)3NMeCl/PhHC8H17CH CH240 - 45 C。KMnO4/H2O/PhH/AcOH0 C。(85%)(91%)C8H17COOH 高錳酸鹽常用作烯鍵和炔鍵的斷裂氧化劑。比較有實(shí)用價(jià)值的是末端或?qū)ΨQ烯、炔烴的氧化。 反應(yīng)條件：反應(yīng)條件：水相：水相： KMnO4/H2O or or Na

3、MnO4/H2O 有機(jī)溶劑中：有機(jī)溶劑中：四烷基胺高錳酸鹽四烷基胺高錳酸鹽 R R4 4NX/KMnONX/KMnO4 4 脂溶性烯烴：脂溶性烯烴：用用R4NX/KMnO4 氧化收率高于在水中或氧化收率高于在水中或AcAc2 2O O中中. . Bu4NMnO4 / PyPhCH CHPhr.t.PhCOOH(98%)(CH3)2CH(CH2)3CHCH CH2CH3KMnO4/NaHCO3/(CH3)2CO7 C。(45%)(CH3)2CH(CH2)3CHCOOHCH3產(chǎn)率：產(chǎn)率： 水中不穩(wěn)定的烯烴：水中不穩(wěn)定的烯烴：在有機(jī)溶劑中可以直接用高錳酸鉀進(jìn)行在有機(jī)溶劑中可以直接用高錳酸鉀進(jìn)行斷裂氧

4、化，如：斷裂氧化，如：丙酮OHOOCOOOMeOMeOOOKMnO4/ 水不溶性的烯烴水不溶性的烯烴： KMnO4/H2O/PTC PTC: 冠醚，季銨鹽、季磷鹽等,可提高收率。KMnO4/H2O40 - 45 C。KMnO4/ /PhH(97%)(40 - 60%)PhCH CHPhr.t. , 2hPhCOOH冠醚 高錳酸鹽氧化劑的缺點(diǎn)：高錳酸鹽氧化劑的缺點(diǎn)： 選擇性差，會(huì)使分子中其他易氧化的基團(tuán)同時(shí)被氧化；選擇性差，會(huì)使分子中其他易氧化的基團(tuán)同時(shí)被氧化； 反應(yīng)中產(chǎn)生大量的反應(yīng)中產(chǎn)生大量的MnOMnO2 2, , 除增加后處理的困難外，還會(huì)除增加后處理的困難外，還會(huì)吸附產(chǎn)物等。吸附產(chǎn)物等。

5、 Lemieux試劑反應(yīng)機(jī)理：反應(yīng)機(jī)理：高錳酸鉀鹽使雙鍵轉(zhuǎn)化為鄰二醇，過碘酸根使之進(jìn)一步斷裂氧高錳酸鉀鹽使雙鍵轉(zhuǎn)化為鄰二醇，過碘酸根使之進(jìn)一步斷裂氧化。同時(shí)，過碘酸根還可以使低價(jià)錳化物回復(fù)為高錳酸根，能反復(fù)使用?；?。同時(shí)，過碘酸根還可以使低價(jià)錳化物回復(fù)為高錳酸根，能反復(fù)使用。RCCHRHKMnO4CRCRHHOHOHCRCRHHOOIOHOOHOIO4_RCHO2IO3_H2O_LemieuxLemieux試劑試劑（NaIONaIO4 4：KMnOKMnO4 4=6:1),=6:1),本法反應(yīng)條件溫和，收率高。本法反應(yīng)條件溫和，收率高。應(yīng)用：應(yīng)用： 用于合成、雙鍵位置和含量測(cè)定。用于合成、雙鍵

6、位置和含量測(cè)定。Lemieux試劑的化學(xué)選擇性：對(duì)伯醇羥基和乙酰氧基無影響。HOOC(CH2)5CH2OH(92%)CH3(CH2)7CHCH2CHCH(CH2)5CH2OHOCOCH3+CH3(CH2)7CHCH2COOHOCOCH3KMnO4/NaIO4/Na2CO3(71%)t-C4H9OH / H2OHOOC(CH2)7COOH(100%)CH3(CH2)7CHCH(CH2)7COOH+CH3(CH2)7COOHKMnO4/NaIO4/K2CO3H+ , 20 C。KMnO4 NaOI4OsO4NaOI4與KMnO4 NaOI4OsO4NaOI4COOHCOOHCHOCHO羧酸類化合物

7、羧酸類化合物醛類化合物醛類化合物OsO4NaOI4phCH=/OO, H2O, 253.1.2 用臭氧氧化分解用臭氧氧化分解 O3是強(qiáng)氧化劑，在低溫下能與烯烴反應(yīng)，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶劑，在低溫下通入含有2%10% O3的氧氣。 反應(yīng)機(jī)理：R1R2R3R4O3R1R2R3R4OOOOOOR1R2R3R4臭氧化物臭氧化物Ozonide過氧化物過氧化物O3(CH3O)3PCH3CO3H(85%)OOOCHOCHOCOOHCOOH-50 - -70 C。(90%)過 氧 化 物臭氧化物中間體的分解方式：氧化分解氧化分解用用H2O2、RCO3H 分解分解 生成生成RCOOH 或或 R

8、COR 。還原分解還原分解用用Zn/AcOH、亞磷酸三酯、亞磷酸三酯 (MeO)3P、二甲硫醚（、二甲硫醚（Me2S) 生成生成RCHO或或強(qiáng)還原劑強(qiáng)還原劑NaBH4, 生成生成為為ROH, NaBHNaBH4 4OHOH反應(yīng)的選擇性：反應(yīng)的選擇性： O3有親電性，位阻較小電子密度較高位阻較小電子密度較高的雙鍵將被優(yōu)先氧化，的雙鍵將被優(yōu)先氧化，如：O3,(CH3O)3P-60 C。(80%)1)2)OCHOCHOO 與烯鍵相比，芳環(huán)和芳雜環(huán)一般難與臭氧反應(yīng)，故具有不飽和側(cè)鏈的芳環(huán)化合物，不飽和側(cè)鏈可被選不飽和側(cè)鏈可被選擇性氧化。擇性氧化。O3/CH2Cl2Zn/ AcOH(71%)1)2)HO

9、CH3OCH CHCH3HOCH3OCHO由合成OCH3OHCOCH3OOHCOCH3OOCH3OCH3例例分析分析合成合成OCH3OHCOCH3OOCH3Na/NH3(l)tOHO3(CH3O)3POOCH3CHONaBH4Bu 3.1.3 3.1.3 芳環(huán)的側(cè)鏈氧化和開環(huán)氧化芳環(huán)的側(cè)鏈氧化和開環(huán)氧化試試 劑：劑：高錳酸鉀、重鉻酸鉀均為常用的氧化劑.反應(yīng)特點(diǎn)：反應(yīng)特點(diǎn)：不論側(cè)鏈長(zhǎng)短，最終都只保留一個(gè)碳，并轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?。反?yīng)機(jī)理認(rèn)為反應(yīng)可能是從C C開始。CH2CH3KMnO4,H2OCOOH所有鉻酸鹽與其衍生物均有劇毒！所有鉻酸鹽與其衍生物均有劇毒！NNO2NCOHONO2K2Cr2O780%

10、)(反應(yīng)的選擇性：反應(yīng)的選擇性： 1。芳環(huán)上有吸電子基團(tuán)，鉻酸氧化比高錳酸鉀結(jié)果更好。NO2COOHCOOHNO2KMnO4反應(yīng)的選擇性：反應(yīng)的選擇性：2。稠環(huán)芳烴和苯稠雜環(huán)化合物被氧化時(shí)，常常是電子密度較高的苯環(huán)被氧化開環(huán)成相應(yīng)的鄰二芳甲酸。例如：3。用高錳酸鉀氧化時(shí)，較長(zhǎng)的側(cè)鏈可能比甲基氧化速度更快。CH3CH3COOHCOOHCOOHKMnO4OH_KMnO4OH_ 反向氧化反向氧化試劑：試劑：催化量的RuO4和過碘酸鈉 （RuO4的制備： 過量過碘酸鈉與RuO2在CCl4-H2O中進(jìn)行。）反應(yīng)特點(diǎn)：比高錳酸鉀溫和，對(duì)原料破壞少，但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。反應(yīng)特點(diǎn)：比高錳酸鉀溫和，對(duì)原料破壞少，但反

11、應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。試劑可發(fā)生反向氧化，苯環(huán)被開環(huán)氧化成羧酸而不影響與之相連的側(cè)鏈烷基。由此可以方便地合成一些特殊結(jié)構(gòu)的羧酸。(94%)RuO4/NaIO4(CH3)3COH(CH3)3CCOOHCOOHHOOCCOOHRuO4/NaIO4RuCl3 H2O/NaIO4/CH3CN/CCl4COOH 3 32 2 鄰二醇的斷裂氧化鄰二醇的斷裂氧化 產(chǎn)物：產(chǎn)物：鄰二醇的斷裂氧化生成小分子的羰基化合物。試劑：試劑：最常用的試劑是四乙酸鉛和過碘酸四乙酸鉛和過碘酸，鄰二叔醇（頻哪醇）也可用鉻酸鉻酸斷裂氧化。機(jī)理：機(jī)理： 過碘酸過碘酸環(huán)狀中間體；環(huán)狀中間體； 四乙酸鉛四乙酸鉛非環(huán)狀中間非環(huán)狀中間體體CCOHOHP

12、b(AcO)4CC_AcOHCOCOOPb(AcO)2OAcOHCRCRHHOHOHCRCRHHOOIOHOOHORCHO2IO3_H2OIO4_RCHCRROHOH12Pb(OAc)4HIO4orRCHORCRO+21+Pb(OAc)2( )HIO3HIO4OHOHPb(OAc)4/TFA(60%)OO( - ) 可與四乙酸鉛發(fā)生斷裂氧化的化合物還有：可與四乙酸鉛發(fā)生斷裂氧化的化合物還有： 1 1，2-2-氨基醇，氨基醇，-羥基酸，羥基酸，-酮酸酮酸, -, -氨基酸，乙二胺氨基酸，乙二胺 可與過碘酸發(fā)生斷裂氧化的化合物還有：可與過碘酸發(fā)生斷裂氧化的化合物還有： 1 1，2-2-氨基醇，氨基

13、醇，-羥基醛（酮），羥基醛（酮），-二酮二酮KIO4/H2SO4+(76%)COOHOHOHCHOOHCCOOHNa2Cr2O7/HClO4OHOHH2O, r.t.1.5 - 2 hOO(96%)CH OCH O2H OO HO+CO2H IO4/H2OOOOHOHPb(AcO)4OOCHO3 33 3 鹵仿反應(yīng)鹵仿反應(yīng)CH3COH(R)X2/NaOHNaOCH(R)OX2=I2 碘仿反應(yīng) 用于鑒別X2=Br2 溴仿反應(yīng)X2=Cl2 氯仿反應(yīng)CHX3+用于合成鹵仿（過量）鹵仿反應(yīng)的推廣及其應(yīng)用：鹵仿反應(yīng)的推廣及其應(yīng)用： 1. 具有具有CH3CHOHH(R)結(jié)構(gòu)的醇也可以發(fā)生鹵仿反應(yīng)。結(jié)構(gòu)的醇

14、也可以發(fā)生鹵仿反應(yīng)。 -H2ONaOClCH2CH2CHCH3OH CHCH3OHH+CH2CH2COOH COOHOOO 2. X2/NaOH試劑對(duì)試劑對(duì)烯鍵不具加成、氧化作用烯鍵不具加成、氧化作用，因此，也，因此，也可以經(jīng)鹵仿反應(yīng)將不飽和甲基酮制備成降級(jí)的不飽和羧酸。可以經(jīng)鹵仿反應(yīng)將不飽和甲基酮制備成降級(jí)的不飽和羧酸。例如：例如：NaOClH+OCOOH 3. X2/NaOH試劑對(duì)試劑對(duì)芳環(huán)上的芳環(huán)上的-甲基和亞甲基有一定的甲基和亞甲基有一定的氧化作用，對(duì)氧化作用，對(duì)-二酮的活潑亞甲基也有氧化作用。二酮的活潑亞甲基也有氧化作用。CH3CH2COCH3NaOClH+HOOCCOOH(95%)

15、KClO/KOHH+CH3CH3OOCOOHCOOHCH3CH33 34 -4 -羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)羥基（羰基）酸的降解反應(yīng) - -羥基酸和羥基酸和-羰基酸在氧化體系中不穩(wěn)定，易脫羧羰基酸在氧化體系中不穩(wěn)定，易脫羧氧化成降級(jí)的羧酸和酮。氧化成降級(jí)的羧酸和酮。KMnO4RCHCOOHOHR2COHCOOHKMnO4R2CORCOOHRCCOOHOR2COHCOOPb(OAc)3RCOR+CO2+Pb(OAc)2 +HOAc-羥基酸被羥基酸被Pb(OAc)Pb(OAc)4 4氧化脫羧生成酮。氧化脫羧生成酮。 -羥基酸與濃硫酸共熱，發(fā)生分解，生成醛或酮及CO和H2O。如果用稀硫酸或用HCl加熱

16、處理，則分解為醛或酮和甲酸。 濃 H2SO4R2CO + CO + H2OR2COHCOOH稀 H2SO4RCH COOHOHRCHO + HCOOH 濃 H2SO4RCH COOHOHRCHO + CO + H2O - -羥基酸和羥基酸和-羰基酸在氧化體系中也不穩(wěn)定，易脫羧氧化成降級(jí)羰基酸在氧化體系中也不穩(wěn)定，易脫羧氧化成降級(jí)的甲基酮。的甲基酮。 3 35 -5 -羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)羥基（羰基）酸的降解反應(yīng)乙酰乙酸乙酯烴基化衍生物的兩種降解反應(yīng)：乙酰乙酸乙酯烴基化衍生物的兩種降解反應(yīng)：CO2RCCH2COOHOKMnO4RCHCH2COOHOHRCCH3O-酸酸式式分分解解稀NaOH(

17、5%)CH2RCH3CO1)2) H+ 3）取代甲基酮衍生物CHCOOEtRCH3CO2) H+1) 濃NaOH(40%)CH2COOHR取代乙酸衍生物R CO CO2Et酮酮式式分分解解乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯?；；苌锏娜N降解反應(yīng)：衍生物的三種降解反應(yīng)：酮 式酮 式分分 解解酸 式酸 式分分 解解 CO2EtR COCHCOOEtCCH3COOR稀NaOH(5%)CH2CCH3CORO1)2) H+ 3） -二酮衍生物2) H+1) 濃NaOH(40%)CHCOOHR CO-酮酸衍生物NH4Cl/NH4OH H2OCHCOOEtRCO-酮酸酯衍生物3.6 3.6 醛糖降級(jí)反應(yīng)醛糖

18、降級(jí)反應(yīng) 醛糖降級(jí)的方法有好幾種，鄔爾法，謝柏林法，羅夫醛糖降級(jí)的方法有好幾種，鄔爾法，謝柏林法，羅夫芬頓法，芬頓法，衛(wèi)門法等。下面僅介紹羅夫衛(wèi)門法等。下面僅介紹羅夫芬頓法芬頓法 ： CHOCHOHCHOH)nR(COOHCHOHCHOH)nRO電解氧化(COOCHOHCHOH)nRCa2H2O2 , Fe3+氧化Ca(OH)2(COOHCCHOH)nRO(CHOCHOH)nR-CO2CHOCH2OHOHHHOHHOHOHHCOOHCH2OHOHOHHOHOHHCHOCH2OHHOHHOHOHHBr2H2OCa(OH)2氧化H2O2 , Fe3+CO2-(D-樹膠糖）(40%-50%) 實(shí)例：

19、3.7 Barbier-Wieland（巴比爾威蘭）（巴比爾威蘭）降解降解羧酸酯與苯基溴化鎂反應(yīng)，得到的叔醇受熱脫水生成相同碳數(shù)的烯烴，繼而用氧化劑（鉻酸、氧化裂解，可形成比原來羧酸酯減少一個(gè)碳原子的羧酸。例如：COOCH3CH3COOCH3COOPhPhCOOHCH3COO1) PhMgBr2)RuO4 /NaIO4(CH3)2CO /H2O(75%) 改良的改良的Barbier-WielandBarbier-Wieland降解法：降解法：一次減少三個(gè)碳原子。一次減少三個(gè)碳原子。 過程：是將上述降解形成的烯烴中間體，用過程：是將上述降解形成的烯烴中間體，用N-N-溴代丁二酰亞胺溴化其溴代丁二酰亞胺溴化其烯丙基位置，繼而消