脈沖釋藥技術(shù)的研究進(jìn)展

1、小組成員： 2013-10-9 第一章 概述 第二章 國(guó)內(nèi)外的應(yīng)用 第三章 脈沖系統(tǒng)的機(jī)理 第三章 脈沖釋藥的影響因素 第四章 研究進(jìn)展 第五章 展望 脈沖釋藥系統(tǒng)又稱(chēng)定時(shí)釋藥系統(tǒng)，是根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)及時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)原理，按生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)設(shè)計(jì)的定時(shí)定量脈沖式釋放有效治療量藥物的一種劑型。 它不僅可根據(jù)病人發(fā)病的節(jié)律性提前服藥，使服藥與釋藥間存在一個(gè)與生理周期相匹配的時(shí)間差，從而可預(yù)防發(fā)病，減少藥物的不良反應(yīng)，降低耐藥性的產(chǎn)生，提高病人對(duì)治療的順應(yīng)性；并能按照生理和治療的需要定時(shí)定量釋藥，達(dá)到最佳療效，是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。 賽爾賽爾(Searle)(Searle)公司與阿爾扎公司與阿爾扎

2、(Alza)(Alza)公司公司 滲透泵片新技術(shù)滲透泵片新技術(shù) 維拉帕米釋藥系統(tǒng)。維拉帕米釋藥系統(tǒng)。 加拿大釋藥公司拜維爾（加拿大釋藥公司拜維爾（BiovailBiovail）公司）公司TIMERxTIMERx雙層壓片技術(shù)雙層壓片技術(shù) 1 1日日1 1次鹽酸地爾硫次鹽酸地爾硫 釋藥控釋制劑，商品名：釋藥控釋制劑，商品名：Cardizem XLCardizem XL 信賴(lài)制藥（信賴(lài)制藥（Reliant Pharmaceuticals）公司）公司 鹽酸普萘洛爾鹽酸普萘洛爾控釋膠囊，控釋膠囊，商品名：商品名：InnoPran InnoPran XL XL 高濃度釋放，高吸收，提高生物利用度。避免不良

3、反應(yīng)和耐藥性。減少給藥次數(shù)，提高依從性。提前服藥，預(yù)防發(fā)病目的。 抗哮喘藥方面 國(guó)內(nèi)用壓制包衣法將茶堿研制成脈沖式雙層控釋片1 ,國(guó)外將其制成脈沖控釋微丸。1 楊正管，朱家壁.茶堿脈沖緩釋片的研制J.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué) 雜志，1998，18（11）：483-485 抗心律失常藥和高血壓治療方面 美國(guó)FDA首例擇時(shí)制劑維拉帕米滲透泵片具有很好的脈沖釋藥療效，國(guó)內(nèi)錢(qián)樺江等2采用流化床工藝制備伊貝沙坦脈沖微丸。2錢(qián)樺江，吉翔，林德祥，伊貝沙坦冒充微丸的制備方法J.藥學(xué)進(jìn)展，2009，33（12）：564-566 胃潰瘍藥方面 陳燕忠等3將法莫替?。‵M）制成脈沖控釋膠囊。3陳燕忠，崗艷云.法莫替丁脈沖控釋

4、膠囊劑的研究J.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，28（3）：225-227. 抗帕金森病藥方面 國(guó)外現(xiàn)已研制成溴隱停甲磺酸鹽脈沖包衣片等。 以上這些藥物的不斷研制成功和臨床實(shí)際應(yīng)用，促使國(guó)內(nèi)外更多的研究者關(guān)注脈沖制劑。 脈沖給藥制劑一般在進(jìn)入體內(nèi)后并不立即釋放藥物，而是經(jīng)過(guò)一段預(yù)先設(shè)定的時(shí)間（時(shí)滯）在溶出。因此，時(shí)滯是脈沖技術(shù)的關(guān)鍵，處方設(shè)計(jì)中最常用的方法是通過(guò)基質(zhì)或外層控釋膜來(lái)達(dá)到時(shí)滯的目的。 在設(shè)計(jì)時(shí)滯系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮制劑在胃腸道的滯留。如果制劑在胃腸道不能有效地滯留，在未發(fā)揮作用 前就達(dá)到小腸遠(yuǎn)端或被排出體外，則不能達(dá)到預(yù)期的目的。 本體溶蝕系統(tǒng) 表面溶蝕系統(tǒng) 滲透壓系統(tǒng) 酶激活系統(tǒng) 將藥

5、物分散于溶蝕性聚合物中，通過(guò)外界環(huán)境的變化使聚合物溶蝕，逐步釋放出藥物的方式成為本體溶蝕，乳酸-羥乙酸共聚物（polylactide-polygly-colide,PLA/PGA）即為一種理想的本體溶蝕型聚合物。 表面溶蝕系統(tǒng)是將藥物包裹于聚合物中，當(dāng)外層空白聚合物溶蝕后，內(nèi)層藥物即釋放出來(lái)。時(shí)滯的長(zhǎng)短取決于外層聚合物的種類(lèi)及厚度。以二次脈沖的表面溶蝕系統(tǒng)為例:當(dāng)接觸胃腸液后，系統(tǒng)外層含藥層逐步溶蝕并放出藥物，外層藥物釋放完全后空白聚合物層開(kāi)始溶蝕，待空白聚合物溶蝕完全，藥物即從最內(nèi)層開(kāi)始釋放。兩次釋藥的時(shí)間間隔取決于中間空白聚合物的種類(lèi)及厚度。 滲透壓系統(tǒng)的原理是將加入致孔劑的 聚合物包在丸

6、芯或片芯外層，當(dāng)進(jìn)入胃或小腸后，消化液通過(guò)外層衣膜的微孔滲入膜內(nèi)，產(chǎn)生較強(qiáng)的滲透壓促使丸芯或片芯不斷地膨脹直至撐破外層衣膜，使藥物快速釋放出來(lái)。 酶激活系統(tǒng)是利用體內(nèi)各種酶的作用使藥物從骨架中逐步擴(kuò)散出來(lái)或者因膜的溶解而釋藥的一種系統(tǒng)4。如Kikuchi等5將透明質(zhì)酸（HA）與聚乙二醇（PEG）復(fù)合物作為胰島素的載體，在體內(nèi)透明質(zhì)酸酶的作用下，聚合物中的HA逐漸被酶解，胰島素便從聚合物骨架中釋放出來(lái)。4 Kibat PG,Igari Y ,Wheatley MA,et al.Enzymatically activated microencapsuled Iiposome can provide

7、 pulsatile drug releaseJ.FASEB J,1990,4(8):2533-25395Kikuchi A, Okano T. Pulsatile drug release control using hydrogels J.J Controlled Release,1999,61(1-2):43-50 生物粘附釋藥系統(tǒng) 胃漂浮系統(tǒng) 形狀控制系統(tǒng) 利用生物粘附性高分子材料在接觸到胃腸液后產(chǎn)生的粘附性能，使制劑粘附在胃及腸壁上，以延遲其胃腸排空，增加在胃及小腸的滯留時(shí)間。 通過(guò)調(diào)節(jié)聚合物密度使制劑漂浮于胃液中延長(zhǎng)胃排空時(shí)間。如在聚合物中加入蜂蠟、十六醇等密度較小的物質(zhì)。 通過(guò)改

8、變制劑形狀以延遲其通過(guò)幽門(mén)的時(shí)間，達(dá)到增加胃滯留時(shí)間的目的。 衣膜的影響 溶脹層和滲透活性物質(zhì)的影響 脈沖膠塞的影響 致孔劑的影響 含藥部分的影響 包衣聚合物的黏度和濃度、半透膜機(jī)械強(qiáng)度、半透膜的厚度和對(duì)水分的滲透性、包膜方式都會(huì)對(duì)釋藥產(chǎn)生影響。Sangalli等6評(píng)價(jià)了3種不同黏度等級(jí)的羥丙基甲基纖維素HPMC，作為包衣膜對(duì)藥物定時(shí)釋放時(shí)滯的影響，發(fā)現(xiàn)3種均可延遲釋藥，并且聚合物HPMC黏度越大，藥物釋放時(shí)滯越長(zhǎng)。6 Sangali A,Maroni A,Foppoli et al.Different HPMC viscosity gardes as coasting agents for

9、an oral time and/or site controlled delivery system:Astudy on process param eters and invitroperform ancesJ.Eur J Pharm Sci 2004,22469. 溶脹層直接影響藥物的釋放時(shí)間，對(duì)溶脹層控制可以有效地控制釋藥。溶脹層的影響因素包括溶脹材料的水合能力、介質(zhì)的PH值和離子強(qiáng)度。在所研究的材料中，溶脹力的大小為交聯(lián)甲基纖維素（CMC）L-HPC羥乙基淀粉鈉PVPHPMC。研究發(fā)現(xiàn)，在一定時(shí)間后，溶脹能與攝取水量的比值為一個(gè)定值，預(yù)示材料的溶脹能力和水?dāng)z取能力之間具有線(xiàn)性關(guān)系，水

10、攝取量越大，在一定的形成凝膠結(jié)構(gòu)所觀察到的溶脹能越大。 溶脹層的厚度足夠產(chǎn)生臨界的溶脹能，是快速?zèng)_破外層包衣膜所必需的，因此溶脹物質(zhì)量的增加會(huì)縮短脈沖釋藥時(shí)滯。滲透活性物質(zhì)與溶脹層保證了藥物在預(yù)定時(shí)滯后能迅速釋放。通過(guò)改變外衣膜的厚度可以得到理想的釋藥行為，介質(zhì)PH值和攪拌狀態(tài)均對(duì)脈沖片的釋藥行為沒(méi)有明顯影響，而介質(zhì)滲透壓的改變則可顯著延長(zhǎng)釋藥。 藥物的釋放時(shí)滯可通過(guò)調(diào)節(jié)塞子的質(zhì)量、硬度和塞子的處方，如HPMC與乳糖的比例、HPMC的黏度和骨架與水的接觸面積來(lái)控制。時(shí)滯隨塞子的重量的增加而增加：HPMC黏度增加，釋藥時(shí)滯延長(zhǎng)。如果要延長(zhǎng)時(shí)滯，可以將水凝膠更推向膠囊內(nèi)，或增大水凝膠塞的體積。 致

11、孔劑溶解后在包衣膜上形成了多個(gè)小孔道，隨著致孔劑含量的增加，孔道的數(shù)量也隨之增加，從而使水向內(nèi)部的擴(kuò)散速度加快，使內(nèi)層水合膨脹達(dá)到將控釋膜脹破的時(shí)間縮短，從而縮短了時(shí)滯。 對(duì)于滲透壓控制釋藥的脈沖制劑，藥芯部分含有致孔劑、崩解劑，是藥芯組成最主要的因素，快速溶解的藥芯產(chǎn)生足夠的能量，促進(jìn)膜的破裂。對(duì)此種制劑來(lái)說(shuō)，藥芯是良好脈沖的關(guān)鍵。藥物的溶解性大小也決定了藥物溶出的時(shí)間。 片劑 膠囊劑 注射劑 微丸劑 埋植劑 透皮制劑 眼用制劑 微囊劑 凝膠劑 片芯由藥物與崩解劑組成,外殼是由水滲透性小的復(fù)合材料壓制而成,調(diào)節(jié)外殼厚度與水滲透性即可控制其脈沖釋藥時(shí)間。 Krogel等研制的脈沖膠囊由非滲透性

12、的膠囊體及可滲透的膠囊塞組成。膠囊塞置于膠囊體的開(kāi)口處,通過(guò)膠囊塞的溶蝕性能、組成及厚度控制藥物的遲滯時(shí)間。膠囊塞的溶蝕時(shí)間隨著塞子中親水性聚合物(如經(jīng)丙基甲基纖維素,聚乙烯氧化物等)相對(duì)分子質(zhì)量的增加及賦形劑(乳糖)的含量減少而延長(zhǎng)。膠囊內(nèi)容物中應(yīng)加人發(fā)泡劑以促進(jìn)囊內(nèi)藥物迅速、完全釋放。膠囊包腸衣后可將藥釋至結(jié)腸,適用于治療節(jié)段性回腸炎及刺激性腸道疾病。 注射用劑型一般都帶有外用或埋植的程序,如智能注射系統(tǒng),一種程序化的輕便注射泵,它具有4個(gè)30ml的注射器,每個(gè)注射器都可在計(jì)算機(jī)輔助下按照程序獨(dú)立地以任何速度注射;有的還具備計(jì)算機(jī)定時(shí)的蠕動(dòng)泵和藥物儲(chǔ)庫(kù)。 微丸的結(jié)構(gòu)從里到外分丸芯、藥物層、

13、膨脹層及水不溶性聚合物外層衣膜。水份通過(guò)外層衣膜向系統(tǒng)內(nèi)滲透,接觸膨脹劑,一旦水份通過(guò)外層衣膜的抗張強(qiáng)度時(shí),膜開(kāi)始破裂,觸發(fā)藥物釋放,可通過(guò)改變外層衣膜的厚度來(lái)控制釋放藥物的時(shí)間,如胃復(fù)安脈沖控釋微丸。 Vyas等設(shè)計(jì)的胰島素脈沖給藥系統(tǒng)即為埋植劑,外膜由葡萄糖氧化酶和聚丙烯酞胺組成,內(nèi)膜是一種依賴(lài)pH溶蝕的共聚物,核心是胰島素。當(dāng)血中葡萄糖升高時(shí),葡萄糖進(jìn)人外膜,被酶氧化為葡萄糖酸,葡萄糖酸促使內(nèi)膜的通透性增加,促進(jìn)藥物脈沖釋放。 Misra等研制了含兩種皋丸素的脈沖式透皮控釋制劑。一是含有案丸素和異丙醇,用時(shí)將溶液噴于皮膚表面形成一層藥薄膜,二是一種粘著性貼片。藥動(dòng)學(xué)研究表明,兩種處方的藥

14、動(dòng)學(xué)參數(shù)在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中均實(shí)現(xiàn)了脈沖給藥,但峰值及達(dá)峰值時(shí)間不同。 Soni等將胰島素制成熱敏脂質(zhì)體,并對(duì)家兔進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)胰島素可以脈沖釋藥并降低血糖。這種給藥途徑簡(jiǎn)便有效,由于角膜與脂質(zhì)體的電性吸附,使胰島素的作用更持久,外加的熱敷條件,如溫度和時(shí)間可以用來(lái)控制脈沖釋藥。 通過(guò)改變微囊的形態(tài)及多元醋的降解性,可以實(shí)現(xiàn)疫苗制劑的脈沖給藥,使之在預(yù)先設(shè)定的時(shí)間釋藥。 熱敏凝膠及pH敏感凝膠常常用于脈沖式控釋制劑的研制。Vakkalanka等研制了對(duì)pH值及溫度敏感的鏈球菌激酶脈沖控釋系統(tǒng)。系統(tǒng)基質(zhì)為水凝膠,含有NIAAm(N-isopropylaerylamide)、MAA(methaer

15、ylieacid)、AA(Aerylic acid)及HEMA(2-hydroxyethylmethacrylate)。含有NIPAAm的水凝膠由于M-PAAm在不同溫度下的溶解度而呈現(xiàn)不同的膨脹性,而僅含有MAA及AA的水凝膠中只有高pH值的環(huán)境下才膨脹。 脈沖膠囊是將藥物制成微丸后經(jīng)過(guò)包衣，再裝入膠囊中使用的脈沖控釋膠囊7。其釋放是由兩層對(duì)PH敏感的控釋膜（包衣膜）所控制的，外層包衣膜可以抵抗胃部低PH環(huán)境，而在小腸中溶解，如醋酸纖維素鈦酸酯（CAP）和聚丙烯酸的衍生物等腸溶包衣材料，都已廣泛應(yīng)用于阻止藥物在胃或小腸頂部的釋放。內(nèi)層衣膜為HPMC層，作為隔離層避免外層包衣液與內(nèi)部藥物的反應(yīng)

16、。這種脈沖膠囊要求微丸有較快的溶出速率，以使藥物的釋放在時(shí)滯后有一個(gè)迅速釋藥的過(guò)程。7 Otsuka M,Matsuda Y.Controlled drug release of highly water-soluble pentoxifylline from time-limit disintegration-type wax matrix tabletsJ,Pharm Rev,1994,11(3)351-360 包衣片的外層半透膜通常選用在胃腸道中不溶解的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹(shù)脂等作為衣膜材料，在包衣液中加入少量致孔劑。為了避免在胃中的溶解，致孔劑

17、選用CAP、聚丙烯酸類(lèi)等胃不溶性物質(zhì)或疏水性物質(zhì)如硬脂酸鎂等。進(jìn)入小腸一定時(shí)間后，膜上即形成小孔或彎曲小道，使衣膜具有一定的通透性。胃腸道中的液體通過(guò)這些微孔滲入膜內(nèi)，溶解片芯內(nèi)的藥物，并在膜內(nèi)外形成較高的滲透壓，導(dǎo)致骨架膨脹，同時(shí)形成缺口，藥物釋出。其釋藥過(guò)程類(lèi)似于滲透壓系統(tǒng)。 雙層骨架片是通過(guò)控制上層基質(zhì)的溶蝕來(lái)達(dá)到時(shí)滯的目的。骨架片上層由不含藥物的HPMC和填充劑如乳糖等組成，下層含有藥物和其他輔料，骨架片置一上端開(kāi)口的圓柱形聚合物內(nèi)，該聚合物具水不透過(guò)性，一般由聚丙烯酸等組成。時(shí)滯是有上層的HPMC塞的溶蝕時(shí)間來(lái)決定的。HPMC塞的組成、厚度、密度都會(huì)對(duì)時(shí)滯時(shí)間產(chǎn)生影響。HPMC塞溶蝕

18、后藥物便開(kāi)始以脈沖形式釋出。 該系統(tǒng)是利用滲透壓原理制成的膜包衣控釋劑型。滲透泵在體內(nèi)釋藥的速率通過(guò)半透膜上的釋藥孔徑控制，故不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、PH、胃排空時(shí)間等因素的影響，具均勻恒定的特點(diǎn)。 脈沖系統(tǒng)只要在這種滲透泵上包上一層腸溶衣，待腸衣溶解后，隨著這個(gè)由時(shí)間控制的推動(dòng)部分的膨脹，在預(yù)定的時(shí)滯之后內(nèi)部的藥物開(kāi)始釋放。 定時(shí)塞脈沖膠囊由水不溶性囊身和水溶性的囊帽組成，藥物及輔料由一水凝膠塞密封于囊身內(nèi)。當(dāng)服用膠囊后，囊帽在胃液中溶解，水凝膠賽開(kāi)始膨脹，在預(yù)先設(shè)定的時(shí)間內(nèi)這個(gè)膨脹的水凝膠賽便從囊身中脫出，膠囊中的藥物則釋放進(jìn)入小腸或結(jié)腸。 水凝膠塞與胃腸液接觸的表面積可以通過(guò)其自身的面積以及在膠囊中的位置進(jìn)行調(diào)節(jié)，以設(shè)計(jì)成112h不等的時(shí)滯時(shí)間。 脈沖貼劑有兩類(lèi)：即膜控型和基質(zhì)控釋型。其原理跟前述脈沖膠囊和雙層骨架片類(lèi)似，可調(diào)節(jié)膜的厚度和組成來(lái)控釋?zhuān){(diào)節(jié)時(shí)間以控制藥物從貯庫(kù)中的釋放。 皮下植入脈