ESMO2015共識(shí)指南更新

1、ESMO 2015共識(shí)指南更新-mCRC整體治療策略陳陳功功中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸科中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸科2016.03ESMO 臨床實(shí)踐指南的制定流程臨床實(shí)踐指南的制定流程由由GLWG發(fā)布，簡(jiǎn)明發(fā)布，簡(jiǎn)明直接，直接，更更新較新較慢（上一版慢（上一版2010年）年） 診療指南診療指南2007以后，由以后，由CC發(fā)布，較多發(fā)布，較多討論，討論，更更新快，每年新快，每年2次會(huì)議次會(huì)議。最近版本。最近版本2012年年9月發(fā)布月發(fā)布共識(shí)共識(shí)指南指南強(qiáng)化治療 (組 1)中度強(qiáng)化治療(組 2)否否否否否是是是是患者能否承受高強(qiáng)度化療?A 化療后潛在可切除 ？患者是否能夠承受大型手術(shù)?B出現(xiàn)癥狀或前兆 ?

2、腫瘤快速進(jìn)展?C極晚期/大塊病灶 ?非強(qiáng)化/序貫治療(組 3)患者能否耐受高強(qiáng)度化療?是是否Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:247925162012 ESMO：mCRC分組及治療目標(biāo)2014 ESMO mCRC臨床實(shí)踐指南臨床實(shí)踐指南E. Van Cutsem.Ann Oncol (2014) 25 (suppl 3): iii1-iii92014年年09月月4日日，ESMO官方雜志官方雜志Annals of Oncology在線在線發(fā)表發(fā)表2014 ESMO指南:目標(biāo)導(dǎo)向的治療策略Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 201

3、4; 00(0): iii1-iii9.治愈初始可切快速縮小腫瘤快速縮小腫瘤/疾病控制疾病控制疾病惡化伴有癥狀疾病惡化伴有癥狀組組 2疾病控制疾病控制/低毒低毒無(wú)癥狀無(wú)癥狀組組 3患者目標(biāo)并非所有患者需要高強(qiáng)度治療最大程度縮小腫瘤最大程度縮小腫瘤潛在可切潛在可切組組 1治療強(qiáng)度組組0三藥/雙藥 + 靶向治療雙藥 + 靶向治療 持續(xù)治療 誘導(dǎo) + 維持手術(shù)低毒雙藥/單藥 + 靶向治療FOLFOX圍術(shù)期化療2015 ESMO共識(shí)指南更新2015 ESMO mCRC共識(shí): 框架結(jié)構(gòu)診斷治療策略 MDT選擇最佳治療策略 分子病理及生物標(biāo)志物RAS/RAF和MSI化療敏感性/毒性生物標(biāo)志物新興標(biāo)志物/新

4、興技術(shù) 外科轉(zhuǎn)移性疾病的切除 特殊情況 全身治療細(xì)胞毒藥物生物靶向制劑 策略性考量局部和毀損性治療，寡轉(zhuǎn)移疾病 初始可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移：圍手術(shù)期治療 初始不可切除mCRC肝轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)化為治療目標(biāo) 寡轉(zhuǎn)移性疾病彌散轉(zhuǎn)移性疾病 臨床適合患者，目標(biāo)是疾病控制 臨床適合患者，目標(biāo)是腫瘤退縮 一線全身治療 維持治療 二線治療聯(lián)合靶向 抗EGFR制劑在后線治療的應(yīng)用 三線及后續(xù)治療 老年患者的治療個(gè)體化醫(yī)學(xué)療效評(píng)估和隨訪ESMO 指南結(jié)構(gòu)比較指南結(jié)構(gòu)比較疾病/患者分類(lèi)的更新ESMO 舊分類(lèi)舊分類(lèi)疾病疾病/患者分類(lèi)患者分類(lèi) 舊分類(lèi)：舊分類(lèi)： 將將“疾病本質(zhì)疾病本質(zhì)”和和“患者狀況患者狀況”混合混合 更多基于

5、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)更多基于技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 缺乏疾病本質(zhì)的預(yù)判：缺乏疾病本質(zhì)的預(yù)判： 可可切除的可能是廣泛性疾病切除的可能是廣泛性疾病 局限性疾病可能是不可切除局限性疾病可能是不可切除 未未有充分認(rèn)識(shí)到非手術(shù)的局部治療價(jià)值有充分認(rèn)識(shí)到非手術(shù)的局部治療價(jià)值2015 ESMO新分類(lèi)：新分類(lèi)：mCRC 身體狀況分類(lèi)：身體狀況分類(lèi)： Fit vs Unfit 臨床決策時(shí)先行臨床決策時(shí)先行 疾病本質(zhì)分類(lèi)：疾病本質(zhì)分類(lèi)： 局限性局限性mCRC （寡轉(zhuǎn)移）（寡轉(zhuǎn)移） vs 廣泛性廣泛性mCRC 制定具體治療方法的核心制定具體治療方法的核心“寡轉(zhuǎn)移寡轉(zhuǎn)移”O(jiān)ligometastasis概念提出：概念提出：1995年年 芝加哥大

6、學(xué)：生物科學(xué)系前主任Samuel Hellman和醫(yī)學(xué)中心放射和分子治療科主任Ralph Weichselbaum提出定義：定義： 寡轉(zhuǎn)移指腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的一種中間狀態(tài),它是介于局限性原發(fā)瘤及廣泛性轉(zhuǎn)移瘤之間生物侵襲性較溫和的階段，在這個(gè)階段中，原發(fā)性腫瘤只引起少數(shù)局部的繼發(fā)性腫瘤，通常5個(gè)。 代表潛在可治療的狀態(tài)，治療的關(guān)鍵是手術(shù)、放療和射頻消融等局部治療，同時(shí)應(yīng)用全身化療兼顧預(yù)防進(jìn)一步的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 目前肺癌、乳腺癌、前列腺癌.結(jié)直腸癌概念延伸：概念延伸：寡復(fù)發(fā)：寡復(fù)發(fā)：oligo-recurrence同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移：同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移：sync-oligometastasismCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性

7、寡轉(zhuǎn)移的重要性寡轉(zhuǎn)移的寡轉(zhuǎn)移的治療終點(diǎn)治療終點(diǎn)：NED（無(wú)瘤狀態(tài)）（無(wú)瘤狀態(tài)）寡寡轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移的治療原則治療原則：全身：全身治療治療+局部治療（包括手術(shù)）局部治療（包括手術(shù)）寡寡轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移的治療核心治療核心：最佳的：最佳的圍圍手術(shù)期手術(shù)期治療方案治療方案 對(duì)于所有的OMD患者，除了手術(shù)以外，均應(yīng)考慮積極的局部治療，可以和手術(shù)聯(lián)合使用；如因伴發(fā)病、估計(jì)殘余器官功能不足或其他因素而無(wú)法手術(shù)的OMD，更應(yīng)積極應(yīng)用各種局部治療手段來(lái)配合全身化療。 常用的非手術(shù)局部治療手段包括：各種消融術(shù)（射頻、微波、冷凍等）、立體定向放療（SBRT）、高劑量近距離放療、放射性栓塞治療等。mCRC寡轉(zhuǎn)移的重要性寡轉(zhuǎn)移的重

8、要性可切除mCRC可局部治療mCRC改善mCRC生存的關(guān)鍵問(wèn)題2015 ESMO共識(shí)：改善共識(shí)：改善mCRC生存的關(guān)鍵生存的關(guān)鍵n 提高一線治療的療效- 個(gè)體化選擇最佳治療n 創(chuàng)造“治愈的機(jī)會(huì)”- 轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部毀損性治療）改善mCRC生存的關(guān)鍵因素n 采用“治療的延續(xù)”- 在不同線數(shù)的治療中采用最佳療法一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)腫瘤負(fù)擔(dān)腫瘤部位年齡毒性腫瘤生物學(xué)體力狀態(tài)靈活性RAS 突變狀態(tài)器官功能社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素BRAF 突變狀態(tài)合并癥生活質(zhì)量患者預(yù)期和偏好如何制定mCRC一線治療策略？mCRC一線治療選擇中最重要的問(wèn)題n 患者臨床上是否適合接受標(biāo)

9、準(zhǔn)治療？ Fit / Unfit一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)腫瘤負(fù)擔(dān)腫瘤部位年齡毒性腫瘤生物學(xué)體力狀態(tài)靈活性RAS 突變狀態(tài)器官功能社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素BRAF 突變狀態(tài)合并癥生活質(zhì)量患者預(yù)期和偏好治愈單純手術(shù)手術(shù)&圍手術(shù)期/術(shù)后化療疾病控制疾病進(jìn)展不常見(jiàn); 參考文獻(xiàn)化療 + 貝伐珠單抗化療 +靶向藥物繼續(xù)治療；維持治療 或 暫停治療繼續(xù)治療；維持治療 或 暫停治療繼續(xù)治療BSC氟尿嘧啶類(lèi)藥物 貝伐珠單抗減量雙藥化療再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況RAS WTRAS MTBRAF MTRAS WTRAS MTBRAF MT腫瘤細(xì)胞減少（腫瘤縮?。┒€治療二線治

10、療不耐受積極治療不耐受積極治療 (但可能獲益)患者的臨床分類(lèi)耐受積極治療最強(qiáng)治療方案（eg：三藥+貝伐）雙藥化療 + 抗EGFR抗體疾病控制（控制疾病進(jìn)展）腫瘤細(xì)胞減少（腫瘤縮小）三藥貝伐雙藥+貝伐疾病進(jìn)展2015 ESMO共識(shí)共識(shí)mCRC一線治療選擇中最重要的問(wèn)題n 患者臨床上是否適合接受標(biāo)準(zhǔn)治療？ Fit / Unfitn 患者的治療目標(biāo)是什么？所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據(jù)相應(yīng)的分子分析制定以治療目標(biāo)為導(dǎo)向的臨床治療策略以治療目標(biāo)為導(dǎo)向的臨床治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤快速縮小腫瘤/疾病控制疾病控制疾病惡化伴有癥狀疾病惡化伴有癥狀組組 2疾病控制疾病控制/低毒低毒無(wú)

11、癥狀無(wú)癥狀組組 3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤最大程度縮小腫瘤潛在可切潛在可切組組 1治療強(qiáng)度組組0手術(shù)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化優(yōu)先優(yōu)先全程管理全程管理圍圍術(shù)術(shù)期期初始可切除初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略：圍手術(shù)期治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤快速縮小腫瘤/疾病控制疾病控制疾病惡化伴有癥狀疾病惡化伴有癥狀組組 2疾病控制疾病控制/低毒低毒無(wú)癥狀無(wú)癥狀組組 3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤最大程度縮小腫瘤潛在可切潛在可切組組 1治療強(qiáng)度組組0手術(shù)圍圍術(shù)術(shù)期期初始可切除初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略：圍手術(shù)期治療策略可切除新輔助化療手術(shù)輔助化療手術(shù)手術(shù)輔助化療 關(guān)鍵是確定治療順序：新輔助化療 vs 直接手術(shù)

12、? 圍手術(shù)期治療的方案選擇: 控制毒性初始可切除mCRC: ESMO 2015D Arnold, et al. WCGIC 2015預(yù)后信息技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX圍手術(shù)期化療（或最好的全身治療方案）FOLFOX圍手術(shù)期化療不做術(shù)期化療不做術(shù)期化療（或潛在的輔助化療）（或潛在的輔助化療）轉(zhuǎn)化治療用最好的全身治療方案差好極好容易困難注： 術(shù)前新輔助尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)指證 術(shù)后輔助有共識(shí) 不推薦靶向藥物可切除可切除mCRC的預(yù)后信息參考因素的預(yù)后信息參考因素 多個(gè)轉(zhuǎn)移灶 最大徑5cm 原發(fā)灶切除距離轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間（同時(shí)性轉(zhuǎn)移為0） 原發(fā)瘤淋巴結(jié)陽(yáng)性 腫瘤標(biāo)記物（CEA）升高2012 ESMO結(jié)直腸癌處理專(zhuān)家共

13、識(shí)指南Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516以轉(zhuǎn)化為治療目標(biāo)的群體以轉(zhuǎn)化為治療目標(biāo)的群體治愈初始可切快速縮小腫瘤快速縮小腫瘤/疾病控制疾病控制疾病惡化伴有癥狀疾病惡化伴有癥狀組組 2疾病控制疾病控制/低毒低毒無(wú)癥狀無(wú)癥狀組組 3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤最大程度縮小腫瘤潛在可切潛在可切組組 1治療強(qiáng)度組組0手術(shù)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化優(yōu)先優(yōu)先ESMO 2015：轉(zhuǎn)化治療中靶向藥物的推薦：轉(zhuǎn)化治療中靶向藥物的推薦D Arnold, et al. WCGIC 2015RAS野生型： 優(yōu)先考慮FOLFOX/FOLFIRI + 抗EGFR制劑（西妥昔單抗或帕尼單抗）；

14、也可使用貝伐單抗RAS突變：FOLFOXIRI+貝伐單抗彌散轉(zhuǎn)移性疾?。喝坦芾韽浬⑥D(zhuǎn)移性疾?。喝坦芾碇斡跏伎汕锌焖倏s小腫瘤快速縮小腫瘤/疾病控制疾病控制疾病惡化伴有癥狀疾病惡化伴有癥狀組組 2疾病控制疾病控制/低毒低毒無(wú)癥狀無(wú)癥狀組組 3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤最大程度縮小腫瘤潛在可切潛在可切組組 1治療強(qiáng)度組組0手術(shù)全程管理全程管理彌散轉(zhuǎn)移性疾病：全程管理彌散轉(zhuǎn)移性疾?。喝坦芾?推薦的一線治療方案為化療(單藥/雙聯(lián))聯(lián)合貝伐珠單抗，對(duì)于RAS野生型疾病患者，可使用EGFR抗體治療 患者應(yīng)每2-3個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估。若存在疾病控制良好征象，患者應(yīng)繼續(xù)接受治療，如果2次重新評(píng)估后存在疾病控

15、制良好征象，則應(yīng)考慮首選積極維持治療mCRC一線治療選擇中最重要的問(wèn)題n 患者臨床上是否適合接受標(biāo)準(zhǔn)治療？ Fit / Unfitn 患者的治療目標(biāo)是什么？所有涉及臨床適合患者的治療決策，必須由MDT根據(jù)相應(yīng)的分子分析制定n 患者需要哪一種治療強(qiáng)度的化療方案？n 單藥化療+/- Bevn 兩藥化療+/-靶向藥物n 三藥化療+/-Bevn 應(yīng)該結(jié)合分子分型來(lái)決定最佳的全身治療方案?jìng)€(gè)體化醫(yī)療個(gè)體化醫(yī)療-基于分子分型基于分子分型BRAF突變狀態(tài)療效分析：一項(xiàng)納入2530例患者的研究BRAF突變型患者的OS更短，后續(xù)接受治療比例更低Seligmann, et al. ASCO 20151L治療治療 B

16、RAF MT vs BRAF WT OS1L治療治療BRAF MT 患者中位患者中位OS明顯縮短；接受明顯縮短；接受2L治療的治療的BRAF MT 僅有僅有39%，而，而B(niǎo)RAF WT患者為患者為60%OS 預(yù)估預(yù)估時(shí)間時(shí)間(月月)0612182430364200.250.500.751.00OS 預(yù)估預(yù)估時(shí)間時(shí)間(月月)03691215182400.250.500.751.00BRAF WTBRAF MTHR=1.48p0.001BRAF WTBRAF MTHR=1.17p=0.33216.910.210.816.42L 治療治療OS for BRAF MT vs BRAF WTBRAF突變

17、患者在一線應(yīng)給予最強(qiáng)的治療方案氟尿嘧啶類(lèi)藥物 + 貝伐珠單抗雙藥化療 (FOLFOX, XELOX or FOLFIRI) + 貝伐珠單抗雙藥化療 (FOLFOX or FOLFIRI) + 抗EGFR抗體三藥化療 (FOLFOXIRI) + 貝伐珠單抗三藥化療 (FOLFOXIRI) + 西妥昔單抗 低強(qiáng)度高強(qiáng)度預(yù)后差的患者應(yīng)給予最強(qiáng)的治療方案TRIBE研究: BRAF MT患者接受三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗是可選擇的方案中位中位 OS,月月n貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + FOLFIRI貝伐珠單抗貝伐珠單抗 + FOLFOXIRI HR (95% CI)p 值值治療意向人群治療意向人群(ITT)50

18、825.829.80.80 (0.650.98)0.030RAS 及及 BRAF可評(píng)估人群可評(píng)估人群35724.928.60.84 (0.661.07)0.159RAS 及及 BRAF WT9333.541.70.77 (0.461.27)0.522*RAS MT23623.927.30.88 (0.651.18)BRAF MT2810.719.00.54 (0.241.20)RAS WT12126.837.10.78 (0.511.20)0.658*RAS MT23623.927.30.88 (0.651.18)*交互的P值Loupakis, et al. ASCO 2015初治，不可手術(shù)

19、mCRC(N=508)貝伐珠單抗 + FOLFIRI*(n=256)貝伐珠單抗 + FOLFOXIRI*(n=252)R貝伐珠單抗 + 5-FU/LV(n=114)貝伐珠單抗+ 5-FU/LV(n=130)PDPD誘導(dǎo)維持*Up to 12 cycles特殊群體：老年（特殊群體：老年（Unfit,benefit）治療強(qiáng)度相對(duì)弱的方案：卡培他濱+Bev減量的兩藥化療老年是mCRC患者不能使用化療的主要原因49%43%23%19%6%3%2%4%0%10%20%30%40%50%60%ComorbiAgePoorAsymptoResectePriorPatientOther% 未接受化療患者臨床報(bào)

20、告的未接受化療的原因43%患者未接受化療的原因?yàn)槟挲g問(wèn)題，僅次于合并癥CT, chemotherapy; mCRC metastatic colorectal cancer.Parakh S, et al. J Geriatr Oncol. July 17, 2015. Epub ahead of print.中/低強(qiáng)度化療聯(lián)合貝伐珠單抗顯著延長(zhǎng)70老年患者PFSCunningham D, et al. Lancet Oncol. 2013;14(11):1077-1085; 2. Price TJ, et al. ASCO 2011. Abstract 510; 3. Aparicio T,

21、 et al. ASCO 2015. Abstract 3541. 低強(qiáng)度低強(qiáng)度(單藥化療單藥化療)中等強(qiáng)度中等強(qiáng)度 (doublet CT) 70 years 75 years75 yearsAVEX1*貝伐珠單抗貝伐珠單抗+卡培他濱卡培他濱 vs 卡培他濱卡培他濱n=140/n=140AGITG MAX2貝伐珠單抗貝伐珠單抗+卡培他濱卡培他濱 vs 卡培他濱卡培他濱n=32/n=37PRODIGE203化療化療+貝伐珠單抗貝伐珠單抗 vs 化療化療N=51/n=51結(jié)果中位PFS HR (95% CI)中位 OS HR (95% CI)9.1 vs 5.10.53 (0.410.69)20

22、.7 vs 16.80.79 (0.571.09)8.8 vs 5.615.7 vs 13.410.7 vs 7.80.60 (0.40.95)21.7 vs 19.70.69 (0.41.2)*Study was not powered to detect differences in OS between treatment arms. # CT, LV5FU2, FOLFOX, or FOLFIRIBev, bevacizumab; cape, capecitabine; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; HR, hazard ratio; CI, confidence i