1000155臨床藥理學(xué)_19章免疫及炎癥性疾病_1002

1、第十九章免疫及炎癥性疾病第十九章免疫及炎癥性疾病的臨床藥理的臨床藥理 腎臟移分類腎臟移分類自體移植自體移植 同種異體移植同種異體移植異種移植異種移植腎移植手術(shù)腎移植手術(shù)腎動脈腎動脈- -髂內(nèi)動脈髂內(nèi)動脈腎靜脈腎靜脈- -髂外靜脈髂外靜脈輸尿管輸尿管- -膀胱膀胱排斥反應(yīng)排斥反應(yīng)REJECTIONREJECTION當(dāng)病人移植了他人的腎臟，這種當(dāng)病人移植了他人的腎臟，這種“非己非己”的器的器官會被受者的免疫系統(tǒng)識別，受到體內(nèi)以淋巴官會被受者的免疫系統(tǒng)識別，受到體內(nèi)以淋巴細(xì)胞為主的免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞為主的免疫活性細(xì)胞和/ /或抗體的或抗體的“攻攻擊擊”，這就是移植免疫排斥反應(yīng)。，這就是移植免疫排斥反

2、應(yīng)。 超急性排斥反應(yīng)：發(fā)生在移植腎恢復(fù)血供后的超急性排斥反應(yīng)：發(fā)生在移植腎恢復(fù)血供后的2424小時之內(nèi)小時之內(nèi). .加速性排斥反應(yīng)：一般發(fā)生在腎移植術(shù)后加速性排斥反應(yīng)：一般發(fā)生在腎移植術(shù)后2 25 5天。天。 急性排斥反應(yīng)：是臨床上最常見的排斥反應(yīng)。急性排斥反應(yīng)：是臨床上最常見的排斥反應(yīng)。多發(fā)生在術(shù)后多發(fā)生在術(shù)后6 6個月內(nèi)。個月內(nèi)。慢性排斥反應(yīng)：多發(fā)生在腎移植術(shù)半年以上，慢性排斥反應(yīng)：多發(fā)生在腎移植術(shù)半年以上，是影響患者長期存活的主要因素之一。是影響患者長期存活的主要因素之一。 排斥反應(yīng)的類型排斥反應(yīng)的類型目前常用免疫抑制劑目前常用免疫抑制劑 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 CORTICOSTEROI

3、DS硫唑嘌啉硫唑嘌啉 AZATHIOPRINE環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素 CYCLOSPORINE驍悉驍悉 （霉酚酸酯）（霉酚酸酯） CELLCEPT（MMF）普樂可復(fù)普樂可復(fù)(他克莫司他克莫司) TACROLIMUS (FK506)用于移植排斥反應(yīng)的免疫抑制藥用于移植排斥反應(yīng)的免疫抑制藥小分子免疫抑制藥：小分子免疫抑制藥：a.a.合成藥：有糖皮質(zhì)激素類、合成藥：有糖皮質(zhì)激素類、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、來氟米特、咪硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、來氟米特、咪唑立賓等；唑立賓等；b.b.抗生素：有環(huán)孢素、他克莫司、西抗生素：有環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司等。羅莫司等。大分子免疫抑制藥：大分子免疫抑制藥：

4、a.a.耗竭抗體：包括多克隆抗耗竭抗體：包括多克隆抗體，鼠抗體，鼠抗CD3CD3單克隆抗體，人單克隆單克隆抗體，人單克隆CD52CD52抗體，抗體，B B細(xì)胞耗竭單克隆抗細(xì)胞耗竭單克隆抗CD20CD20抗體；抗體；b.b.非耗竭蛋白非耗竭蛋白藥和融合蛋白，包括人或嵌合體單克隆抗藥和融合蛋白，包括人或嵌合體單克隆抗CD25CD25抗體，自然結(jié)合特性的融合抗體等?？贵w，自然結(jié)合特性的融合抗體等。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 CORTICOSTEROIDS 常用藥物有強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、氫化可的松等。常用藥物有強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、氫化可的松等。通過阻斷幾種細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制通過阻斷幾種細(xì)胞因子的表達(dá)，

5、抑制T T細(xì)胞增殖。細(xì)胞增殖。廣泛的非特異性免疫抑制作用和抗炎作用廣泛的非特異性免疫抑制作用和抗炎作用, ,減少單核減少單核細(xì)胞向炎癥部位遷移。細(xì)胞向炎癥部位遷移。大劑量時也可抑制抗體的生成。大劑量時也可抑制抗體的生成。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素副作用副作用主要為皮質(zhì)醇增多癥的表現(xiàn)如滿月臉，易發(fā)痤瘡、主要為皮質(zhì)醇增多癥的表現(xiàn)如滿月臉，易發(fā)痤瘡、低血鉀、高血壓、骨質(zhì)疏松等，還可以出現(xiàn)自發(fā)性低血鉀、高血壓、骨質(zhì)疏松等，還可以出現(xiàn)自發(fā)性骨折、消化道出血、精神興奮等骨折、消化道出血、精神興奮等大劑量用藥后突然停藥可引起戒斷性綜合癥，病人大劑量用藥后突然停藥可引起戒斷性綜合癥，病人可出現(xiàn)興奮、失眠、煩躁、多語

6、等癥狀。可出現(xiàn)興奮、失眠、煩躁、多語等癥狀。還可誘發(fā)糖尿病。還可誘發(fā)糖尿病。環(huán)孢素環(huán)孢素A A CYCLOSPORINE A藥理作用：能連接親環(huán)孢素結(jié)合蛋白形成復(fù)合藥理作用：能連接親環(huán)孢素結(jié)合蛋白形成復(fù)合物，抑制鈣神經(jīng)蛋白，從而抑制物，抑制鈣神經(jīng)蛋白，從而抑制T T細(xì)胞和細(xì)胞和B B細(xì)胞細(xì)胞的活性，減少白介素的活性，減少白介素-12-12等細(xì)胞因子的成長和釋等細(xì)胞因子的成長和釋放；延長抑制器官的組織的存活，不影響造血放；延長抑制器官的組織的存活，不影響造血功能及中性粒細(xì)胞的吞噬功能。功能及中性粒細(xì)胞的吞噬功能。臨床應(yīng)用：預(yù)防器官移植、骨髓移植后的排斥臨床應(yīng)用：預(yù)防器官移植、骨髓移植后的排斥反應(yīng)

7、，初期預(yù)防和治療移植物抗宿主病。反應(yīng)，初期預(yù)防和治療移植物抗宿主病。不良反應(yīng)：常見腎功能損傷、高血壓、感染、不良反應(yīng)：常見腎功能損傷、高血壓、感染、多毛、震顫、肝功能障礙、牙齦增生等多毛、震顫、肝功能障礙、牙齦增生等他克莫司他克莫司 TACROLIMUS (FK506)藥理作用：能與親免素藥理作用：能與親免素FK506FK506結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白1212結(jié)合，結(jié)合，形成一支鈣神經(jīng)蛋白的復(fù)合物，從而抑制形成一支鈣神經(jīng)蛋白的復(fù)合物，從而抑制T T細(xì)胞細(xì)胞和和B B細(xì)胞的活性，減少細(xì)胞因子的生成和釋放。細(xì)胞的活性，減少細(xì)胞因子的生成和釋放。 臨床應(yīng)用：預(yù)防肝、腎移植后的排斥反應(yīng)，可臨床應(yīng)用：預(yù)防肝、腎

8、移植后的排斥反應(yīng)，可用于其他免疫抑制藥無法控制的排斥反應(yīng)。用于其他免疫抑制藥無法控制的排斥反應(yīng)。不良反應(yīng)：常見增加或加重感染、腎功能損傷不良反應(yīng)：常見增加或加重感染、腎功能損傷以及高血糖中樞神經(jīng)癥狀、高血壓、心臟毒性、以及高血糖中樞神經(jīng)癥狀、高血壓、心臟毒性、血液毒性、胃腸道反應(yīng)等，并有致畸作用。血液毒性、胃腸道反應(yīng)等，并有致畸作用。西羅莫司西羅莫司藥理作用：能與藥理作用：能與FK506FK506結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，抑制雷帕霉素靶點(diǎn)，阻斷抑制雷帕霉素靶點(diǎn)，阻斷IL-2,IL-15IL-2,IL-15和和CD28/B7CD28/B7共刺激途徑的激活作用，阻止細(xì)胞周期啟

9、動及多共刺激途徑的激活作用，阻止細(xì)胞周期啟動及多種細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄；減少細(xì)胞因子的生成和種細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄；減少細(xì)胞因子的生成和釋放。釋放。臨床應(yīng)用：預(yù)防和逆轉(zhuǎn)急、慢性移植器官排斥反臨床應(yīng)用：預(yù)防和逆轉(zhuǎn)急、慢性移植器官排斥反應(yīng)。應(yīng)。不良反應(yīng)：常見高脂血癥、肝功能異常、高血壓、不良反應(yīng)：常見高脂血癥、肝功能異常、高血壓、皮疹、貧血、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、低鉀血癥、血小板皮疹、貧血、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、低鉀血癥、血小板減少等減少等 霉酚酸酯霉酚酸酯藥理作用：在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為有活性的霉酚酸后，藥理作用：在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為有活性的霉酚酸后，選擇性抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，抑制鳥嘌選擇性抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶

10、，抑制鳥嘌呤核苷酸合成，從而高度選擇性抑制淋巴細(xì)胞。呤核苷酸合成，從而高度選擇性抑制淋巴細(xì)胞。臨床應(yīng)用：預(yù)防腎移植后的排斥反應(yīng)，治療移植臨床應(yīng)用：預(yù)防腎移植后的排斥反應(yīng)，治療移植后急性排斥和難治性排斥反應(yīng)。后急性排斥和難治性排斥反應(yīng)。不良反應(yīng)：常見胃腸道反應(yīng)（腹瀉）、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)：常見胃腸道反應(yīng)（腹瀉）、血液系統(tǒng)損傷（貧血，白細(xì)胞減少）、機(jī)會感染和可能誘損傷（貧血，白細(xì)胞減少）、機(jī)會感染和可能誘發(fā)腫瘤。發(fā)腫瘤。硫唑嘌呤硫唑嘌呤AZETHIPORINEAZETHIPORINE是一種非特異的免疫抑制劑，其主要作用是抑制是一種非特異的免疫抑制劑，其主要作用是抑制DNADNA、RNARNA蛋白的合

11、成，從而抑制基因的復(fù)制和蛋白的合成，從而抑制基因的復(fù)制和T T細(xì)胞的活化。細(xì)胞的活化。其毒副作用為：骨髓抑制、感染、肝功能損害、惡心嘔吐、其毒副作用為：骨髓抑制、感染、肝功能損害、惡心嘔吐、脫發(fā)、腫瘤、致畸和不育等脫發(fā)、腫瘤、致畸和不育等 抗排斥三聯(lián)用藥抗排斥三聯(lián)用藥激素激素硫唑嘌呤或驍悉硫唑嘌呤或驍悉環(huán)孢素或普樂可復(fù)環(huán)孢素或普樂可復(fù)其它抗排斥藥物其它抗排斥藥物抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白ALGALG單克隆抗體單克隆抗體OKT3OKT3噻尼哌噻尼哌ZENAPAXZENAPAX舒萊舒萊SIMULECTSIMULECT咪唑立賓咪唑立賓MIZORIBINEMIZORIBINE雷珀霉素雷珀

12、霉素RAPAMYCINRAPAMYCINRARA是一個累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫是一個累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病。主要表現(xiàn)為慢性、對稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎病。主要表現(xiàn)為慢性、對稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、骨和肌腱等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功骨、骨和肌腱等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功能喪失能喪失RARA多見于中年女性，患病率多見于中年女性，患病率: :我國我國0.32%0.32%0.36%0.36%，歐美歐美為為1%1% 60%60%70%70%的的RARA患者在活動期血清

13、中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子患者在活動期血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor, RFrheumatoid factor, RF）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Rheumatoid ArthritisArthritis，RARA) )概概 述述 尚不完全清楚尚不完全清楚（一）感染因子：（一）感染因子：改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá)改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá)活化活化B B細(xì)胞、細(xì)胞、T T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子分子模擬分子模擬( (molecular mimicry)molecular mimicry)（二）遺傳傾向（二）遺傳傾向 流

14、行病學(xué)調(diào)查顯示有一定的遺傳傾向流行病學(xué)調(diào)查顯示有一定的遺傳傾向易感基因：易感基因：HLA-DRHLA-DR、HLA-DQHLA-DQ以及以及HLAHLA以外的某些基因被證明以外的某些基因被證明與與RARA的發(fā)病、發(fā)展有關(guān)，即的發(fā)病、發(fā)展有關(guān)，即RARA是一個多基因的疾病是一個多基因的疾病病因病因機(jī)體免疫功能異常機(jī)體免疫功能異常 抗原（抗原（AgAg）進(jìn)入人體進(jìn)入人體 ThTh細(xì)胞活化細(xì)胞活化 分泌細(xì)胞因子等分泌細(xì)胞因子等 B B細(xì)細(xì)胞活化胞活化 漿細(xì)胞漿細(xì)胞 分泌分泌RFRF和其他抗體，形成免疫復(fù)合物和其他抗體，形成免疫復(fù)合物 關(guān)節(jié)炎等炎癥病變關(guān)節(jié)炎等炎癥病變抗原（抗原（AgAg） 滑膜的巨噬

15、細(xì)胞活化，滑膜的巨噬細(xì)胞活化，ThTh細(xì)胞浸潤細(xì)胞浸潤 IL-2IL-2、IFN-IFN-、TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8增多增多 滑膜炎滑膜炎滑膜細(xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過程滑膜細(xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過程發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 80%80%患者患者35355050歲發(fā)病，女歲發(fā)病，女: :男男=3:1=3:1 起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇 呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作 一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等 關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對稱關(guān)節(jié)炎特點(diǎn)：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對稱

16、性多關(guān)節(jié)炎性多關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)晨僵晨僵( (morning stiffness)morning stiffness) 持續(xù)時間較長，見于持續(xù)時間較長，見于95%95%以上的患者，是病情活動指以上的患者，是病情活動指標(biāo)之一標(biāo)之一 疼痛疼痛( (pain)pain)、壓痛壓痛( (tenderness)tenderness) 對稱性、持續(xù)性對稱性、持續(xù)性 關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)腫脹( (swelling)swelling) 因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚引起引起 關(guān)節(jié)畸形關(guān)節(jié)畸形( (joint deformity)joint

17、 deformity) 晚期，如關(guān)節(jié)強(qiáng)直、尺側(cè)偏斜、屈曲畸形等晚期，如關(guān)節(jié)強(qiáng)直、尺側(cè)偏斜、屈曲畸形等頸椎受累頸椎受累 頸痛、活動受限，脊髓受壓頸痛、活動受限，脊髓受壓肩、髖關(guān)節(jié)受累肩、髖關(guān)節(jié)受累 局部疼痛和活動受限，很局部疼痛和活動受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹難發(fā)現(xiàn)腫脹顳頜關(guān)節(jié)受累顳頜關(guān)節(jié)受累 講話或咀嚼時疼痛加重，甚講話或咀嚼時疼痛加重，甚至張口受限至張口受限特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn)特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級（美國風(fēng)濕病學(xué)會）關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級（美國風(fēng)濕病學(xué)會）級：能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作級：能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作級：可進(jìn)行一般的日常活動和某種職業(yè)工作，級：可進(jìn)行一般的日?；顒雍湍撤N職業(yè)工作， 但參與其

18、他項(xiàng)目活動受限但參與其他項(xiàng)目活動受限級：可進(jìn)行一般的日?；顒?，但參與某種職業(yè)級：可進(jìn)行一般的日?；顒?，但參與某種職業(yè) 工作或其他項(xiàng)目活動受限工作或其他項(xiàng)目活動受限級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限1. 1. 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)( (rheumatoid nodules)rheumatoid nodules) 多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RARA病情活動病情活動2. 2. 類風(fēng)濕血管炎類風(fēng)濕血管炎 可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)3. 3. 肺損害肺損害 肺間質(zhì)病變肺間質(zhì)病變 肺結(jié)節(jié)樣改變肺結(jié)節(jié)樣改變 胸

19、膜炎胸膜炎關(guān)節(jié)外表現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié)4.4.心臟損害心臟損害 心包炎是最常見的心臟受累表現(xiàn)心包炎是最常見的心臟受累表現(xiàn)5.5.胃腸道表現(xiàn)胃腸道表現(xiàn) 上腹痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷上腹痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷6.6.腎損害腎損害 抗風(fēng)濕藥物可能引起腎損害；長期抗風(fēng)濕藥物可能引起腎損害；長期RARA可并發(fā)淀粉樣變性可并發(fā)淀粉樣變性7.7.神經(jīng)病變神經(jīng)病變 脊髓受壓：由頸椎骨突關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕病變引起脊髓受壓：由頸椎骨突關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕病變引起 腕管綜合征：正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓引起腕管綜合征：正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓引起 多發(fā)性神經(jīng)炎：小血管炎的缺血性病變引

20、起多發(fā)性神經(jīng)炎：小血管炎的缺血性病變引起8.8.血液系統(tǒng)病變血液系統(tǒng)病變 貧血、白細(xì)胞減少、血小板增多或減少貧血、白細(xì)胞減少、血小板增多或減少FetlyFetly綜合征（綜合征（FetlyFetly syndrome syndrome） RA RA伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少等伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少等干燥綜合征（干燥綜合征（SjSj grengrens s syndrome, SS syndrome, SS） 約約30%30%40%40%RARA患者有繼發(fā)性患者有繼發(fā)性SSSS，表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎，表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征和口干燥征實(shí)驗(yàn)室和其他檢查實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 血常規(guī)血常規(guī)( (bl

21、ood routine)blood routine) 輕至中度貧血?；顒悠诳捎醒“逶龈咻p至中度貧血?；顒悠诳捎醒“逶龈?紅細(xì)胞沉降率紅細(xì)胞沉降率( (erythrocyte sedimentation rate,ESR) erythrocyte sedimentation rate,ESR) 觀察疾病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo)觀察疾病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo) C C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白( (C reactive protein,CRP)C reactive protein,CRP) 觀察疾病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo)觀察疾病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo)自身抗體檢查自身抗體檢查 類風(fēng)濕因子（類風(fēng)濕因子（rheumato

22、id rheumatoid facter,RFfacter,RF） 有有IgMIgM、1gG1gG和和IgAIgA型型 臨床臨床IgMIgM型型RFRF多見，見于約多見，見于約7070的患者，其滴度與的患者，其滴度與RARA的的活動性和嚴(yán)重性呈比例活動性和嚴(yán)重性呈比例 RFRF也見于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡也見于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等性腫瘤等 5 5的正常人出現(xiàn)低滴度的的正常人出現(xiàn)低滴度的RFRF RARA分類標(biāo)準(zhǔn)分類標(biāo)準(zhǔn) 晨僵持續(xù)晨僵持續(xù)1 1小時小時( (每天每天) )，病程至少，病程至少6 6周；周； 有有3 3個或個或3 3個以上的關(guān)節(jié)腫，至少個以

23、上的關(guān)節(jié)腫，至少6 6周；周； 腕、掌指、近端指關(guān)節(jié)腫，至少腕、掌指、近端指關(guān)節(jié)腫，至少6 6周；周； 對稱性關(guān)節(jié)腫，至少對稱性關(guān)節(jié)腫，至少6 6周；周； 有皮下結(jié)節(jié)；有皮下結(jié)節(jié)； 手手X X線片改變線片改變( (至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄) )； 血清血清RFRF含量升高含量升高 滿足滿足4 4條或條或4 4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷為條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷為RARA治療治療 目的目的 減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀 控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞，控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞， 保持受累關(guān)節(jié)的功能保持受累

24、關(guān)節(jié)的功能 促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù)促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù) 措施：一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療等，其中以藥措施：一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療等，其中以藥物治療最為重要物治療最為重要 早期診斷、早期治療是早期診斷、早期治療是RARA治療的關(guān)鍵治療的關(guān)鍵一般性治療一般性治療 休息休息 急性期關(guān)節(jié)制動急性期關(guān)節(jié)制動 恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉 心理康復(fù)治療心理康復(fù)治療藥物治療藥物治療 ( (一一) ) 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥( (nonsteroidalnonsteroidal anti-inflammatory anti-inflammatory drugs, drugs

25、, NSAIDsNSAIDs ) ) 作用機(jī)制：通過抑制環(huán)氧酶作用機(jī)制：通過抑制環(huán)氧酶( (COX)COX)的作用，減少前列腺素合的作用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COXCOX有兩種同功酶有兩種同功酶 ( (COX-1COX-1，COX-2)COX-2) 不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細(xì)胞減少、不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細(xì)胞減少、凝血障礙、肝腎損害等凝血障礙、肝腎損害等 注意事項(xiàng)：劑量個體化，注意事項(xiàng)：劑量個體化， 只有在一種只有在一種NSAIDsNSAIDs足量使用足量使用1212周

26、后無效才更改為另一種周后無效才更改為另一種，不宜同時服用兩種不宜同時服用兩種NSAIDsNSAIDs。老年。老年人宜選擇半衰期短的人宜選擇半衰期短的NSAIDsNSAIDs非甾體抗炎藥分類非甾體抗炎藥分類COX-1COX-1特異性：如小劑量阿司匹林；特異性：如小劑量阿司匹林； COXCOX非特異性，如吲哚美辛、布洛芬、萘普生非特異性，如吲哚美辛、布洛芬、萘普生及雙氯芬酸等；及雙氯芬酸等； COX-2 COX-2 優(yōu)勢性（選擇性）：如美洛昔康、依托優(yōu)勢性（選擇性）：如美洛昔康、依托度酸和萘丁美酮等；度酸和萘丁美酮等；COX-2COX-2特異性，對特異性，對COX-2COX-2的抑制作用占絕對優(yōu)的

27、抑制作用占絕對優(yōu)勢，如賽來考昔和羅非考昔。勢，如賽來考昔和羅非考昔。非甾體抗炎藥不良反應(yīng)非甾體抗炎藥不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：最常見，包括上腹不適、惡心、嘔消化系統(tǒng)：最常見，包括上腹不適、惡心、嘔吐等，甚至誘發(fā)或加重潰瘍或出血；吐等，甚至誘發(fā)或加重潰瘍或出血；心血管系統(tǒng)：特異性心血管系統(tǒng)：特異性COX-2COX-2抑制劑可引起心血抑制劑可引起心血管不良反應(yīng)，如心臟病發(fā)作、腦卒中、下肢血管不良反應(yīng)，如心臟病發(fā)作、腦卒中、下肢血管栓塞和肺血管栓塞；管栓塞和肺血管栓塞；腎功能損傷：由于抑制腎臟前列腺素水平，可腎功能損傷：由于抑制腎臟前列腺素水平，可導(dǎo)致髙鉀血癥、鈉潴留，進(jìn)而導(dǎo)致或加劇心血導(dǎo)致髙鉀血癥、鈉潴留

28、，進(jìn)而導(dǎo)致或加劇心血管的不良反應(yīng)；管的不良反應(yīng)；其他：如過敏、凝血障礙、水楊酸反應(yīng)及肝功其他：如過敏、凝血障礙、水楊酸反應(yīng)及肝功能障礙。能障礙。 DMARDsDMARDs具有具有改善和延緩病情進(jìn)展作用改善和延緩病情進(jìn)展作用，較較NSAIDsNSAIDs發(fā)揮作用發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-61-6個月，個月，故又稱慢作故又稱慢作用用藥藥 RARA一經(jīng)診斷即開始一經(jīng)診斷即開始DMARDsDMARDs治療。治療。首選首選甲氨蝶呤甲氨蝶呤（MTXMTX），），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對MTXMTX不能耐受，不能耐

29、受，可改來氟米特或其他可改來氟米特或其他DMARDsDMARDs（二）改變病情抗風(fēng)濕藥（二）改變病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)甲氨蝶呤甲氨蝶呤藥理作用：抑制二氫葉酸還原酶，阻止尿嘧啶藥理作用：抑制二氫葉酸還原酶，阻止尿嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏?，抑制免疫活性?xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏?，抑制免疫活性?xì)胞DNADNA合成，合成，具有免疫抑制作用。具有免疫抑制作用。不良反應(yīng)：惡心、口炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹，不良反應(yīng)：惡心、口炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹，服用葉酸或合并使用四氫葉酸可減輕不良反應(yīng)；服用葉酸或合并使用四氫葉酸可減輕不良反應(yīng)；還有肝酶升高，骨

30、髓抑制、聽力損害和肺間質(zhì)還有肝酶升高，骨髓抑制、聽力損害和肺間質(zhì)變等。變等。 藥物藥物起效時起效時間間( (個月個月) ) 常用劑常用劑量量( (mgmg ) ) 給藥給藥途徑途徑 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1 1- -2 2 7.57.5 1515 每周每周 口服口服 肌注肌注 靜注靜注 胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，可能危及生命）可能危及生命） 柳氮磺吡柳氮磺吡啶啶1 1- -2 2 10001000 2323 次次/ /日日 口服口服 皮疹，偶有骨髓抑制、

31、胃腸道皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道不耐受。不耐受。 對磺胺過敏者不宜服用對磺胺過敏者不宜服用 來氟米特來氟米特 1 1- -2 2 10201020 1 1 次次/ /日日 口服口服 腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹高，脫發(fā)、皮疹 氯喹氯喹2 2- -4 4 250250 1 1 次次/ /日日 口服口服 頭暈、頭痛、皮疹、頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒視網(wǎng)膜毒性、性、心肌心肌損害，禁用于竇房結(jié)損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者功能不全，傳導(dǎo)阻滯者 常用于常用于RARA的的DMARDsDMARDs啶啶 常用于常用于 RARA 的的 DMARDsDMARDs 藥物

32、藥物 起效起效時間時間( (個月個月) ) 常用劑量常用劑量( (mgmg) ) 給藥給藥 途徑途徑 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng) 羥氯喹羥氯喹 2 2- -4 4 200 200 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者不全，傳導(dǎo)阻滯者 金諾芬金諾芬 4 4- -6 6 3 3 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，制、血小板減少、蛋白尿，但發(fā)生率低，腹瀉常見。但發(fā)生率低，腹瀉常見。 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2 2- -3 3 5050150150 1 1 次次/ /日日 口服口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道癥狀、肝功能異常）腸道癥狀、肝功能異常） 青霉胺青霉胺 3 3- -6 6 250250750750